играет центральную роль в развитии ренальной гипертензии. Любое повреждение паренхимы почек (склероз, кисты, рубцы, микроангиопатические повреждения, тубуло- интерстициальное или гломерулярное воспаление) вызывает нарушение перфузии гломерул и повышает секрецию ренина.
Гиперренинемия ведет к ангиотензин II-зависимой вазоконстрикции, а также альдостерон-зависимой задержке натрия. Таким образом, повышается и общее периферическое сопротивление, и объем циркулирующей крови. У 90% больных с тХПН АГ носит объем- зависимый характер и у 10% ведущим является повышение активности РАС. Кроме того, высокий уровень ангиотензина II запускает процессы воспаления, гипертрофии миокарда, эндотелиального повреждения, пролиферацию мезангиальных клеток и интерстициальный фиброз.
Существенное влияние на объем внеклеточной жидкости и АД оказывает не контролируемое потребление натрия с пищей. Задержка натрия при ХБП может быть обусловлена как снижением СКФ, так и повышением его реабсорбции в канальцах, не зависящим и не зависящим от активации РААС (при гломерулонефритах с нефротическим синдромом).
У детей с АГ на диализе диурез обычно меньше, чем у нормотензивных пациентов того же возраста, а междиализная прибавка веса умеренно коррелирует с междиализным повышением АД (r=0,41). Нефрэктомия у детей на диализе с ренинзависимой АГ снижает среднее АД, а гипертензия приобретает объем-зависимый характер.
Важным механизмом АГ является повышение активности симпатической нервной системы, отмечающееся у больных с ХБП и особенно при ХПН. Лежащие в основе этого феномена механизмы пока не ясны и могут включать афферентные сигналы от почек, допаминергические нарушения и аккумуляцию лептина. Не только блокада b-рецепторов, но и ингибиция ангиотензин- превращающего фермента (АПФ) может уменьшать симпатическую гиперактивацию при ХБП. Представляется, что ренальная ишемия любого происхождения (в том числе локальная) вызывает симпатическую гиперактивацию.
Препараты, используемые в терапии больных при ХБП, могут вызывать ятрогенную артериальную гипертензию. Например, применение эритропоэтина в течение нескольких недель приводит к подъему АД у 20% больных. Глюкокортикоиды вызывают задержку жидкости за счет их минералокортикоидной активности. Циклоспорин А вызывает повышение гломерулярных афферентных артериол и гиперплазии юкстагломерулярного аппарата с последующим повышенным высвобождением ренина и ангиотензина II.
Таким образом, все дети с ХБП находятся в группе риска по развитию АГ. К группе высокого риска относятся больные с тХПН, реципиенты почечного трансплантата, больные с быстропрогрессирующим гломерулонефритом.
Ранняя диагностика АГ представляется чрезвычайно важной задачей для предупреждения отдаленных последствий гипертензии. С этой целью необходимо применение активных скрининговых методов, так как клинические симптомы АГ часто отсутствуют.
Простейшим скрининговым методом выявления АГ является регулярное измерение артериального давления, по меньшей мере, при каждом осмотре пациента врачом. Диагноз АГ правомерен, если не менее чем при 3-х клинических измерениях АД выше 95 перцентиля для данного возраста и роста. (Приложение 1.). В настоящее время широкое распространение получил метод 24-часового (суточного) мониторирования артериального давления (СМАД).
Это исследование позволяет диагностировать «скрытую гипертензию», т.е. не выявляемую при разовых клинических измерениях АД, например, в ночное время, исключить гипертензию «белого халата», которая встречается даже у детей, длительно находящихся в стационаре. В последнем случае целесообразно проведение СМАД амбулаторно, когда ребенок на протяжении исследования находится в привычной ему домашней обстановке.
Проведение СМАД показано всем детям с ХБП ежегодно. В случае выявления АГ необходимо также проведение офтальмологического осмотра (для оценки состояния сосудов сетчатки) и эхокардиографии (для исключения систолической и диастолической дисфункции, оценки степени гипертрофии миокарда). В дальнейшем эти исследования должны выполняться не реже 1 раза в год.
Основной целью антигипертензивной терапии является предупреждение повреждения органов-мишеней (особенно гипертрофии левого желудочка) и замедление прогрессирования ХБП. Всем детям с ХБП, осложненной АГ, показана антигипертензивная терапия до достижения уровня АД ниже 90 перцентиля для данного возраста и роста.
Терапия АГ включает в себя коррекцию образа жизни и диеты и медикаментозное лечение.
В рационе детей с ХБП, осложненной АГ, прежде всего, необходимо ограничить потребление натрия до 1-2 г/сут. Пища готовится без добавления соли, которая выдается дозировано для досаливания еды в тарелке, должны быть исключены все продукты с высоким содержанием натрия (консервы, колбасные изделия, ржаной хлеб и т.п.). Такого рода ограничения часто тяжело переносятся пациентами, но, неконтролируемое потребление натрия значительно снижает эффективность медикаментозной антигипертензивной терапии.
Ожирение не характерно для детей с ХБП и обычно связано с лечением стероидами. Постепенное снижение массы тела на фоне низкокалорийной диеты и дозированных физических нагрузок способствует нормализации АД. На практике применение низкокалорийной диеты затруднено из-за уже имеющихся у детей с ХБП диетических ограничений, и она редко оказывается эффективной. Тем не менее, у тучных детей с задержкой натрия может быть полезна комбинированная низкокалорийная диета с пониженным содержанием натрия.
У больных с АГ, получающих ЗПТ, изменение диализного режима может улучшить контроль АД до начала фармакологического лечения. В большинстве случаев, у диализных больных можно добиться нормализации показателей АД адекватной продолжительностью диализа, тщательным контролем баланса внеклеточной жидкости, более агрессивным достижением сухого веса. Считается, что сокращение натрия в диете в сочетании с низким натрием в диализате сравнимо по эффективности с увеличением диализного времени и позволяет добиться умеренного снижения АД.
На всех стадиях ХБП основой антигипертензивной терапии является фармакологическое лечение. Контроль АД ниже 90 перцентиля может быть достигнут монотерапией не более чем у 75% детей с ХБП 2-ой стадии. У остальных больных необходимо применение 2-х и более лекарственных препаратов. У детей с тХПН трудно достичь адекватного контроля АД, у 50% детей на диализе наблюдается неконтролируемая гипертензия.
У детей с АГ рекомендуется начинать лечение с одного препарата в низкой или средней терапевтической дозе и постепенно повышать ее до достижения контроля АД. При отсутствии достаточного эффекта от монотерапии показано использование комбинации из 2-х и более препаратов. Исключение - неотложные состояния при АГ, такие как гипертонический криз, гипертоническая энцефалопатия, когда лечение следует начинать с внутривенного введения препаратов до достижения клинического эффекта.
В настоящее время в терапии артериальной гипертензии используется широкий спектр лекарственных средств (Табл.2.1).
В первую очередь применяются препараты следующих групп:
· Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ)
· Блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА)
· Блокаторы кальциевых каналов
· β - адреноблокаторы
· диуретики
К препаратам резерва относятся:
· α β – адреноблокаторы
· центральные α – антагонисты
· периферические α - антагонисты
· периферические вазодилататоры.
У детей с хронической патологией почек начинать терапию наиболее целесообразно с иАПФ или БРА. Эти препараты не только обладают гипотензивным действием, но и замедляют прогрессирование почечной недостаточности более эффективно, чем препараты других фармакологических групп. Ренопротективный эффект блокады РААС обусловлен снижением внутриклубочковой гипертензии путем избирательной дилатации эфферентной артериолы, снижением протеинурии, а также ослаблением провоспалительного и просклеротического действия ангиотензина II. Дополнительный эффект блокады РААС заключается в снижении симпатической гиперактивности.
Поскольку протеинурия является независимым фактором прогрессирования ХБП, пациенты с ХБП и протеинурией должны получать блокаторы РААС даже при отсутствии АГ. Не выявлено отчетливых преимуществ применения БРА перед иАПФ. Если протеинурия сохраняется на фоне монотерапии, то возможно применение комбинации иАПФ и БРА, так как это сочетание эффективно для уменьшения протеинурии и замедления прогрессирования ХБП.
Применение ингибиторов АПФ и БРА противопоказано пациентам со снижением СКФ ≤ 20 мл/мин, при гиперкалиемии, и при двустороннем стенозе почечных артерий. При назначении препаратов этих групп детям с ХБП 3-4 стадии необходимо контролировать уровень азотемии и калия после начала терапии и при каждом повышении дозы. Терапия комбинацией иАПФ и БРА повышает риск падения клубочковой фильтрации и гиперкалиемии. У детей с ХПН целесообразным может быть применение фозиноприла (моноприла), т.к. этот препарат (в отличие от других и АПФ) метаболизируется в основном в печени, а не выводится с мочой и более безопасен для больных с существенным нарушением почечных функций. Отмечено, что кашель, индуцированный иАПФ, у детей встречается реже, чем у взрослых; при возникновении этого побочного эффекта возможна замена иАПФ на БРА.
b-блокаторы – препараты второй линии для лечения детей с почечной гипертензией. b-блокаторы должны с осторожностью использоваться при сердечной недостаточности, а также у больных сахарным диабетом из-за негативных метаболических эффектов. Неселективные b-блокаторы противопоказаны при заболеваниях легких, сопровождающихся бронхообструкцией. У грудных детей хороший эффект оказывает назначение пропранолола. Ретардированная форма этого препарата позволяет назначать его 1 раз в день у старших детей. Предпочтительнее назначение селективных b1-блокаторов, например атенолола, который также обладает пролонгированным действием.
Применение b-блокаторов показано при наличии симптомов гиперактивации симпатической нервной системы: тахикардии, вазоконстрикции, высокого сердечного.
Блокаторы кальциевых каналов (БКК) используются как дополнительная терапия у детей с резистентной гипертензией. Дигидропиридиновые препараты (нифедипин, амлодипин и т.д.) действуют главным образом как вазодилататоры. Дозы амлодипина разработаны для педиатрии и не требуют коррекции в зависимости от почечной функции, однако дигидропиридиновые БКК (нифедипин) повышают внутриклубочковое давление и могут повышать протеинурию, не оказывая, следовательно, ренопротективного действия. Недигидропиридиновые БКК (производные фенилалкиламина - верапамил, бензодиазепина - дилтиазем) обладают дополнительным антипротеин- урическим эффектом.
В исследованиях у пожилых больных с сахарным диабетом 2 типа, недигдропиридиновые БКК показали себя как действенное средство в снижении протеинурии и АД и замедлении прогрессирование ХБП, их эффективность в этом отношении оказалась сравнима с иАПФ - лизиноприлом. Поскольку среди детей подобных исследований не проводилось, в детском возрасте недигдропиридиновые БКК должны применяться с осторожностью, учитывая их побочные эффекты (удлинение интервала PQ, брадиаритмии).
В исследованиях у больных с сахарным диабетом, АГ и протеинурией комбинация иАПФ с дигидропиридиновым БКК III поколения – манидипином - оказывала дополнительный антипротеинурический эффект по сравнению с монотерапией иАПФ. Показано благоприятное воздействие манидипина на почечную гемодинамику и протеинурию.
Внутривенное введение никардипина является методом выбора для лечения гипертонического криза, особенно в тех случаях, когда почечная функция не известна или быстро изменяется. Этот препарат может безопасно использоваться даже у очень маленьких детей с АГ.
Диуретики показаны, прежде всего, пациентам с задержкой натрия, гиперволемией и отеками и не являются препаратами первой линии в терапии АГ у детей с ХБП. Необходимо помнить, что тиазидные диуретики становятся малоэффективными при СКФ
проф. Круглов Сергей Владимирович (слева), Кутенко Владимир Сергеевич (справа)
Редактор страницы: Кутенко Владимир Сергеевич
Кудинов Владимир Иванович
Кудинов Владимир Иванович , Кандидат медицинских наук, Доцент Ростовского Государственного медицинского университета, Председатель ассоциации эндокринологов Ростовской области, Врач – эндокринолог высшей категории
Джериева Ирина Саркисовна
Джериева Ирина Саркисовна Доктор медицинских наук, доцент, врач-эндокринолог
ГЛАВА 6. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Т. А. КОЧЕН, М. У. РОИ
(Т . A. KOTCHEN, М . W. ROY)
В 1898 г. Tigerstedt и соавт. указали, что почки выделяют прессорное вещество, получившее впоследствии название «ренин». Было установлено, что это же вещество через образование ангиотензина стимулирует секрецию альдостерона надпочечниками. Появление методов биологического, позднее - радиоиммунологического определения активности ренина во многом способствовало выяснению роли ренина и альдостерона в регуляции артериального давления как в норме, так и при гипертензии. Кроме того, поскольку ренин продуцируется в афферентных артериолах почек, широко изучалось влияние- ренина и ангиотензина на скорость клубочковой фильтрации в норме и при ее снижении в условиях почечной патологии. В данной главе излагаются современные сведения о регуляции секреции ренина, взаимодействии ренина, с его субстратом, в результате чего образуется ангиотензин, и роли ренин-ангиотензиновой системы в регуляции артериального давления и СКФ.
СЕКРЕЦИЯ РЕНИНА
Ренин образуется в той части афферентных артериол почек, которая прилежит к начальному сегменту дистальных извитых канальцев - плотному пятну. Юкстагломерулярный аппарат включает ренинпродуцирующий сегмент афферентной артериолы и плотное пятно. Рениноподобные ферменты - изоренины - образуются и в ряде других тканей, например: в беременной матке, головном мозге, корковом слое надпочечников, стенках крупных артерий и вен и в подчелюстных железах. Однако доказательства идентичности этих ферментов почечному ренину часто отсутствуют и нет данных, которые свидетельствовали бы об участии изоренинов в регуляции артериального давления. После двусторонней нефрэктомии уровень ренина в плазме резко снижается или даже становится неопределимым.
ПОЧЕЧНЫЙ БАРОРЕЦЕПТОР
Секреция ренина почкой контролируется по меньшей мере двумя независимыми структурами: почечным барорецептором и плотным пятном. При увеличении давления в афферентной артериоле или напряжения ее стенок секреция ренина тормозится, тогда как при пониженном напряжении стенок артериолы она возрастает. Наиболее убедительные доказательства существования барорецепторного механизма были получены с помощью такой экспериментальной модели, в которой не происходит клубочковой фильтрации и, следовательно, отсутствует ток жидкости в канальцах. Лишенная фильтрационной функции почка сохраняет способность секретировать ренин в ответ на кровопускание и сужение аорты (выше отхождения почечных артерий). Инфузия в почечную артерию папаверина, который расширяет почечные артериолы, блокирует реакцию ренина в денервированной и нефильтрующей почке на кровопускание и сужение полых вен в грудной полости. Это свидетельствует о реакции сосудистых рецепторов именно на изменение напряжения стенок артериол.
ПЛОТНОЕ ПЯТНО
Секреция ренина зависит и от состава жидкости в канальцах на уровне плотного пятна; инфузия в почечную артерию хлорида натрия и хлорида калия угнетает секрецию ренина в условиях сохранения почкой фильтрационной функции. Увеличение объема фильтруемой жидкости с помощью хлористого натрия сильнее тормозит секрецию ренина, чем такое же увеличение объема с помощью декстрана, что объясняется, по-видимому, влиянием хлорида натрия на плотное пятно. Предполагается, что снижение активности ренина плазмы (АРП) при введении натрия зависит от одновременного присутствия хлорида. При введении с другими анионами натрий не снижает АРП. АРП снижается и при введении хлорида калия, холинхлорида, лизинхлорида и НСl, но не бикарбоната калия, глутамата лизина или H 2 SO 4 . Главным сигналом служит, по-видимому, именно транспорт хлорида натрия через стенку канальца, а не его поступление в фильтрат; секреция ренина находится в обратной зависимости от транспорта хлорида в толстой части восходящего колена петли Генле. Секреция ренина тормозится не только хлоридом натрия, но и его бромидом, транспорт которого в большей степени, чем других галогенов, напоминает транспорт хлорида. Транспорт бромида конкурентно угнетает перенос хлорида через стенку толстой части восходящего колена петли Генле, и бромид может активно реабсорбироваться в условиях низкого клиренса хлорида. В свете данных об активном транспорте хлорида в восходящем колене петли Генле эти результаты можно трактовать в поддержку гипотезы, согласно которой секреция ренина тормозится активным транспортом хлорида в области плотного пятна. Торможение секреции ренина бромидом натрия может отражать неспособность рецептора, локализующегося в области плотного пятна, отличать бромид от хлорида. С этой гипотезой согласуются и прямые данные опытов с микропункцией, в которых снижение АРП при инфузии NaCl сопровождалось повышением реабсорбции хлорида в петле Генле. Как снижение уровня калия, так и диуретики, действующие на уровне петли Генле, могут стимулировать секрецию ренина за счет торможения транспорта хлорида в толстой части восходящего колена этой петли.
Исходя из результатов ряда исследований с ретроградной микроперфузией и определением содержания ренина в юкстагломерулярном аппарате одиночного нефрона, Thurau также заключил, что транспорт хлорида через плотное пятно служит Основным сигналом для «активации» ренина. В очевидном противоречии с наблюдениями in vivo Thurau нашел, что ренин ЮГА одиночного нефрона «активируется» не снижением, а увеличением транспорта хлорида натрия. Однако активация ренина в ЮГА одиночного нефрона может и не отражать изменений секреции ренина целой почкой. Действительно, Thurau считает, что повышение активности ренина в ЮГА отражает активацию преформированного ренина, а не усиление его секреции. С другой стороны, можно предположить, что увеличение содержания ренина в ЮГА отражает острое торможение секреции.этого вещества.
НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Секреция ренина модулируется ЦНС главным образом через симпатическую нервную систему. В юкстагломерулярном аппарате присутствуют нервные терминали, и секреция ренина возрастает при электрической стимуляции почечных нервов, инфузии катехоламинов и повышении активности симпатической нервной системы с помощью ряда приемов (например, индукция гипогликемии, стимуляция сердечно-легочных механорецепторов, окклюзия сонных артерий, не вызывающее гипотензии кровопускание, шейная ваготомия или охлаждение блуждающего нерва). Исходя в основном из результатов опытов с применением адренергических антагонистов и агонистов, можно заключить, что нервные влияния на секрецию ренина опосредуются β-адренергическими рецепторами (конкретнее β 1 -рецепторами) и что β-адренергическая стимуляция секреции ренина может осуществляться через активацию аденилатциклазы и накопление циклического аденозинмонофосфата. Данные, полученные на почечных срезах in vitro и в исследованиях на изолированных перфузируемых почках, указывают на то, что активация α-адренорецепторов почек тормозит секрецию ренина. Однако результаты изучения роли α-адренорецепторов в регуляции секреции ренина in vivo противоречивы. Помимо почечных аденорецепторов, в регуляции секреции, ренина принимают участие предсередные и сердечно-легочные рецепторы растяжения; афферентные сигналы от этих рецепторов проходят через блуждающий нерв, а эфферентные - через симпатические нервы почек. У здорового человека погружение в воду или «подъем» в барокамере подавляет секрецию ренина, возможно, вследствие увеличения центрального объема крови. Подобно секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), существует суточная периодичность и секреции ренина, свидетельствующая о наличии влияний каких-то пока не идентифицированных факторов центральной нервной системы.
ПРОСТАГЛАНДИНЫ
Простагландины также модулируют секрецию ренина. Арахидоновая кислота, ПГЕ 2 , 13,14-дигидро-ПГЕ 2 (метаболит ПГЕ 2) и простациклин стимулируют продукцию ренина срезами коркового вещества почек in vitro, а также фильтрующей и нефильтрующей почками in vivo. Зависимость простагландиновой стимуляции секреции ренина от образования цАМФ остается неясной. Индометацин и другие ингибиторы синтетазы простагландинов ослабляют базальную секрецию ренина и ее реакции на низкое содержание натрия в диете, диуретики, гидралазин, ортостатическое положение, кровопускание и сужение аорты. Данные об угнетении индометацином реакции ренина на инфузию катехоламинов противоречивы. Торможение синтеза простагландинов сокращает прирост АРП, наблюдаемый у собак и при снижении уровня калия в организме, а также у больных с синдромом Бартера. Уменьшение секреции ренина под влиянием ингибиторов синтеза простагландинов не зависит от задержки натрия и наблюдается даже в почке, лишенной фильтрационной функции. Подавление реакций ренина в условиях торможения синтеза простагландинов на все эти разнообразные стимулы согласуется с предположением, согласно которому стимуляция секреции ренина через почечный барорецептор, плотное пятно и, возможно, симпатическую нервную систему опосредуется простагландинами. Что касается взаимодействия простагландинов с механизмом регуляции секреции ренина через плотное пятно, то, как недавно было показано, ПГЕ 2 угнетает активный транспорт хлорида через толстую часть восходящего колена петли Генле в мозговом веществе почки. Не исключено, что стимулирующее действие ПГЕ 2 на секрецию ренина связано с этим эффектом.
КАЛЬЦИЙ
Хотя имеется и ряд отрицательных данных, но в экспериментах большинства исследователей повышенная внеклеточная концентрация кальция угнетала секрецию ренина как in vitro, так и in vivo и ослабляла стимулирующее действие на нее катехоламинов. Это резко отличает клетки ЮГА от других секреторных клеток, в которых кальций стимулирует продукцию гормонов. Однако, хотя высокие внеклеточные концентрации кальция и тормозят высвобождение ренина, минимальные уровни этого иона могут быть необходимыми для его секреции. Длительный дефицит кальция предотвращает усиление секреции ренина под действием катехоламинов и сниженного перфузионного давления.
In vivo кальциевое торможение секреции ренина не зависит от тока жидкости в канальцах. Кальций способен непосредственно влиять на юкстагломерулярные клетки, и изменения его внутриклеточной концентрации могут опосредовать действие разнообразных стимулов секреции ренина. Предполагается, что деполяризация мембраны юкстагломерулярной клетки создает возможность проникновения в нее кальция с последующим торможением секреции ренина, тогда как гиперполяризация мембраны снижает внутриклеточный уровень кальция и стимулирует секрецию ренина. Калий, например, деполяризует юкстагломерулярные клетки и тормозит выделение ренина. Такое торможение проявляется только в содержащей кальций среде. Кальциевые ионофоры также ослабляют секрецию ренина, что обусловлено, вероятно, увеличением внутриклеточной концентрации иона. Под влиянием β-адренергической стимуляции происходит гиперполяризация юкстагломерулярных клеток, приводящая к оттоку кальция и повышению секреции ренина. Хотя гипотеза, связывающая изменения секреции ренина с транспортом кальция в юкстагломерулярные клетки, и привлекательна, ее трудно проверить ввиду методических сложностей определения уровня внутриклеточного кальция и оценки его транспорта в соответствующие клетки.
Верапамил и D-600 (метоксиверапамил) блокируют зависимые от электрического заряда кальциевые каналы (медленные каналы), и острое введение этих веществ препятствует тормозящему действию калиевой деполяризации на секрецию ренина. Эти вещества, однако, не препятствуют снижению секреции ренина, вызываемому антидиуретическим гормоном или ангиотензином II, хотя и тот и другой проявляют свое действие только в среде, содержащей кальций. Такие данные указывают на существование как зависимых, так и независимых от заряда путей проникновения кальция в юкстагломерулярные клетки, причем кальций, поступивший любым из этих путей, обусловливает торможение секреции ренина.
Хотя непосредственное действие кальция на юкстагломерулярные клетки заключается в ослаблении секреции ренина, ряд системных реакций, возникающих при введении кальция, теоретически мог бы сопровождаться стимуляцией этого процесса. К таким реакциям относятся: 1) сужение почечных сосудов; 2) торможение поглощения хлорида в петле Генле; 3) повышенное выделение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и окончаний почечных нервов. Следовательно, реакции ренина in vivo на кальций или фармакологические вещества, влияющие на его транспорт, могут зависеть от выраженности системны эффектов этого иона, которые должны были бы маскировать его непосредственное тормозящее действие на юкстагломерулярные клетки. Отмечалось, кроме того, что влияние кальция на секрецию ренина может зависеть от анионов, поступающих вместе с этим катионом. Хлорид кальция тормозит секрецию ренина в большей степени, чем глюконат кальция. Не исключено, что в дополнение к прямому ингибиторному влиянию на юкстагломерулярный аппарат экспериментальные воздействия, увеличивающие поступление хлорида к плотному пятну, еще больше подавляют секрецию ренина.
Секреция ренина зависит и от многих других веществ. Ангиотензин II угнетает этот процесс за счет непосредственного влияния на юкстагломерулярный аппарат. Аналогичное действие оказывает и внутривенная инфузия соматостатина, а также инфузия АДГ в почечную артерию.
РЕАКЦИЯ МЕЖДУ РЕНИНОМ И ЕГО СУБСТРАТОМ
Молекулярная масса содержащегося в крови активного ренина - 42000 дальтон. Метаболизм ренина происходит в основном в печени, и период полужизни активного ренина в крови у человека составляет примерно 10-20 мин, хотя некоторые авторы считают, что он достигает 165 мин. При ряде состояний (например, нефротический синдром или алкогольное поражение печени) повышение АРП может определяться изменением печеночного метаболизма ренина, но при реноваскулярной гипертензии это не играет существенной роли.
В плазме крови, почке, головном мозге и подчелюстных железах идентифицированы различные формы ренина. Его ферментативная активность возрастает как при подкислении плазмы, так и при длительном ее хранении при -4°С. Активируемый кислотой ренин присутствует и в плазме людей, лишенных почек. Кислотную активацию считают следствием превращения ренина, обладающего более высокой мол. массой, в меньший по размерам, но более активный фермент, хотя подкисление может повышать активность ренина и без уменьшения его мол. массы. Трипсин, пепсин, калликреин мочи, гландулярный калликреин, фактор Хагемана, плазмин, катепсин D, фактор роста нервов (аргининовая эфиропептидаза) и яд гремучей змеи (фермент, активирующий сериновые протеиназы) также увеличивают активность ренина плазмы. Некоторые фармакологически нейтральные ингибиторы протеаз блокируют стимулирующее действие замораживания и (частично) кислоты на активность ренина. В самой плазме также присутствуют ингибиторы протеиназ, ограничивающие влияние протеолитических ферментов на ренин. Отсюда следует, что крио- и кислотная активация могут сводиться к уменьшению концентрации ингибиторов нейтральной сериновой протеазы, обычно присутствующей в плазме, а после восстановления ее щелочного pH может высвободиться протеаза (например, фактор Хагемана, калликреин), превращающая неактивный ренин в активный. Фактор Хагемана в отсутствие ингибитора (после действия кислоты) способен активировать проренин опосредованно через стимуляцию превращения прекалликреина в калликреин, который в свою очередь превращает проренин в активный ренин. Подкисление может активировать и кислую протеазу, превращающую неактивный ренин в активный.
Ферментативная активность высокоочищенного ренина свиньи и человека не возрастает после добавления кислоты. Ингибиторы ренина обнаружены также в плазме и почечных экстрактах, и некоторые авторы считают, что активация ренина при подкислении или воздействии холода обусловливается (по крайней мере частично) денатурацией этих ингибиторов. Считается также, что высокомолекулярный неактивный ренин обратимо связан с другим белком, причем в кислой среде эта связь распадается.
Несмотря на тщательное изучение неактивного ренина in vitro, его физиологическое значение in vivo остается неизвестным. Имеется немного данных о возможной активации ренина in vivo и ее интенсивности. Концентрация проренина в плазме варьирует, у здоровых лиц на его долю может приходиться более 90-95% общего содержания ренина в плазме. Как правило, как у лиц с нормальным артериальным давлением, так и при гипертензии или изменении натриевого баланса между концентрациями проренина и активного ренина наблюдается корреляция. У больных диабетом эта связь может нарушаться. В плазме и почках у больных диабетом и у животных с экспериментальным диабетом отмечаются относительно высокие концентрации неактивного ренина (или проренина) и низкие концентрации активного ренина. В плазме больных с недостаточностью факторов свертывания крови (XII, VII, V и особенно X) также присутствуют небольшие количества активного ренина, что позволяет предполагать нарушения превращения неактивного ренина в активный.
Находясь в крови, активный ренин расщепляет лейцин-лейциновую связь в молекуле своего субстрата α 2 -глобулина, синтезируемого в печени, и превращает его в декапептид ангиотензин I. Км этой реакции составляет примерно 1200 нг/мл, и при концентрации субстрата около 800-1800 нг/мл (у здоровых людей) скорость продукции ангиотензина зависит как от уровня субстрата, так и от концентрации фермента. На основании определений ферментативной активности ренина некоторые исследователи считают, что в плазме присутствуют ингибиторы ренина, причем отдельные ингибирующие ренин соединения идентифицированы (например, фосфолипиды, нейтральные липиды и ненасыщенные жирные кислоты, синтетические полиненасыщенные аналоги липофосфатидилэтаноламина и синтетические аналоги природного субстрата ренина). В плазме больных с гипертензией или почечной недостаточностью обнаружена повышенная ферментативная активность ренина; предполагают, что это связано с дефицитом ингибиторов ренина, в норме присутствующих в крови. Сообщалось и о присутствии активирующего ренин фактора в плазме больных с гипертензией. Появление фармакологических средств, угнетающих активность ренин-ангиотензиновой системы, повысило интерес к синтезу ингибиторов ренина.
Молекулярная масса субстрата ренина у человека составляет 66 000-110 000 дальтон. Его концентрация в плазме возрастает при введении глюкокортикоидов, эстрогенов, ангиотензина II, при двусторонней нефрэктомии и гипоксии. У больных с заболеваниями печени и надпочечниковой недостаточностью концентрации субстрата в плазме снижены. В плазме могут присутствовать различные субстраты ренина, обладающие разным сродством к ферменту. Введение эстрогенов, например, может стимулировать продукцию высокомолекулярного субстрата с повышенным сродством к ренину. Однако относительно физиологического значения сдвигов в концентрации субстрата ренина известно мало. Хотя эстрогены и стимулируют синтез субстрата, все же нет убедительных доказательств роли этого процесса в генезе вызываемой эстрогенами гипертензии.
МЕТАБОЛИЗМ АНГИОТЕНЗИНА
Ангиотензйнпревращающий фермент отщепляет гистидиллейцин от СООН-концевого участка молекулы ангиотензина I, превращая его в октапептид ангиотензин II. Активность превращающего фермента зависит от присутствия хлорида и двухвалентных катионов. Примерно 20-40% этого фермента поступает из легких за один пассаж крови через них. Превращающий фермент найден также в плазме и эндотелии сосудов другой локализации, включая почки. Очищенный фермент из легких человека имеет мол. массу приблизительно 200 000 дальтон. При дефиците натрия, гипоксии, а также у больных с хроническими обструктивными поражениями легких активность превращающего фермента может падать. У больных с саркоидозом уровень этого фермента возрастает. Однако он широко распространен в крови и тканях и обладает очень высокой способностью превращать ангиотензин I в ангиотензин II. Кроме того, считается, что стадия превращения не ограничивает скорость продукции ангиотензина II. Поэтому изменение активности превращающего фермента не должно иметь физиологического значения. Ангиотензинпревращающий фермент одновременно инактивирует сосудорасширяющее вещество брадикинин. Таким образом, один и тот же фермент способствует образованию прессорного вещества ангиотензина II и инактивирует депрессорные кинины.
Ангиотензин II элиминируется из крови путем ферментативного гидролиза. Ангиотензиназы (пептидазы, или протеолитические ферменты) присутствуют как в плазме, так и в тканях. Первым продуктом действия аминопептидазы на ангиотензин II является ангиотензин III (дез-асп-ангиотензин II) - СООН-концевой гектапептид ангиотензина И, обладающий значительной биологической активностью. Аминопептидазы превращают также ангиотензин I в нонапептид дез-асп-ангиотензин I; однако прессорная и стероидогенная активности этого вещества зависят от его превращения в ангиотензин III. Подобно превращающему ферменту, ангиотензиназы столь широко распространены в организме, что изменение их активности не должно сказываться видимым образом на общей активности системы ренин - ангиотензин - альдостерон.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНГИОТЕНЗИНА
Физиологические эффекты самого ренина неизвестны. Все они связаны с образованием ангиотензина. Физиологические реакции на ангиотензин могут определяться как чувствительностью его органов-мишеней, так и его концентрацией в плазме, причем вариабельность реакций относят на счет изменений числа и (или) сродства ангиотензиновых рецепторов. Надпочечниковые и сосудистые рецепторы ангиотензина неодинаковы. Рецепторы ангиотензина найдены также в изолированных почечных клубочках, причем реактивность клубочковых рецепторов отличается от таковой рецепторов почечных сосудов.
Как ангиотензин II, так и ангиотензин III стимулируют биосинтез альдостерона в клубочковой зоне коркового слоя надпочечников, причем по своему стероидогенному эффекту ангиотензин III, по крайней мере, не уступает ангиотензину II. С другой стороны, прессорная активность ангиотензина III составляет лишь 30-50% таковой ангиотензина II. Последний является сильным вазоконстриктором, и его инфузия приводит к повышению артериального давления как за счет непосредственного влияния на гладкие мышцы сосудов, так и вследствие опосредованного влияния через ЦНС и периферическую симпатическую нервную систему. Ангиотензин II в тех дозах, которые при системной инфузии не изменяют артериального давления, при инфузии в позвоночную артерию приводит к его повышению. Чувствительными к ангиотензину являются area postrema и, вероятно, область, располагающаяся в стволе мозга несколько выше. Ангиотензин II стимулирует и высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и окончаний симпатических нервов. У экспериментальных животных хроническая системная внутриартериальная инфузия субпрессорных количеств ангиотензина II приводит к повышению артериального давления и задержке натрия независимо от изменений секреции альдостерона. Отсюда следует, что в механизме гипертензивного эффекта ангиотензина может играть роль и его прямое влияние на почки, сопровождающееся задержкой натрия. При инфузии в больших дозах ангиотензин оказывает натрийурическое действие.
Активность ренин-ангиотензиновой системы может быть нарушена во многих звеньях, и исследования с применением фармакологических ингибиторов позволили получить данные, указывающие на роль этой системы в регуляции кровообращения в норме и при ряде заболеваний, сопровождающихся гипертензией. Антагонисты β-адренорецепторов тормозят секрецию ренина. Из яда змеи Bothrops jararca и других змей экстрагированы пептиды, ингибирующие превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Некоторые пептиды, присутствующие в змеином яде, были синтезированы. К ним относится, в частности, SQ20881 (тепротид). Получено также активное при пероральном применении вещество SQ14225 (каптоприл), являющееся ингибитором превращающего фермента. Синтезированы и аналоги ангиотензина II, конкурирующие с ним за связывание периферическими рецепторами. Наиболее широко применяемым антагонистом ангиотензина II такого рода является capкозин-1,валин-5,аланин-8-ангиотензин (саралазин).
Трудность интерпретации результатов, получаемых при использовании этих фармакологических средств, связана с тем, что гемодинамические реакции, возникающие после их введения, могут и не быть специфическим следствием угнетения ренин-агиотензиновой системы. Гипотензивная реакция на β-адренергические антагонисты связана не только с торможением секреции ренина, но и с их влиянием на центральную нервную систему, а также с уменьшением минутного объема сердца, Кининаза II - фермент, который разрушает обладающий сосудорасширяющим действием брадикинин, идентична ангиотензин I-превращающему ферменту, поэтому антигипертензивный эффект ингибиторов последнего может обусловливаться и накоплением брадикинина с усилением его влияния. В условиях повышения концентрации ангиотензина II в крови сарализин действует как его антагонист, однако сам по себе саралазин является слабым агонистом ангиотензина. Вследствие этого реакция артериального давления на инфузию саралазина может и не давать полного представления о значении ренин-ангиотензиновой системы в поддержании гипертензии.
Тем не менее применение такого рода средств позволило выяснить роль ангиотензина в регуляции артериального давления и функции почек в норме. У людей без гипертензии или у экспериментальных животных, потребляющих с пищей нормальное количество натрия, эти вещества практически не влияют на артериальное давление (независимо от положения тела). На фоне же дефицита натрия они снижают давление в умеренной степени, причем вертикальная поза потенциирует гипотензивную реакцию. Это свидетельствует о роли ангиотензина в поддержании артериального давления в ортостазе при дефиците натрия.
Подобно давлению в отсутствие гипертензии, у человека и животных, получающих диету с высоким содержанием натрия, сосуды почек также относительно рефрактерны к фармакологической блокаде.отдельных звеньев ренин-ангиотензиновой системы. Больше того, в отсутствие гиперренинемии са- ралазин может даже повышать сосудистое сопротивление в почках, что обусловлено, по-видимому, его агонистическим эффектом или активацией симпатической нервной системы. Однако в условиях ограничения натрия как саралазин, так и ингибиторы превращающего фермента вызывают зависимое от дозы увеличение почечного кровотока. Прирост последнего в ответ на Угнетение превращающего фермента с помощью SQ20881 при гипертензии может быть более выраженным, чем при нормальном артериальном давлении.
В механизме обратной связи между клубочковыми и канальцевыми процессами в почке важная роль принадлежит транспорту хлорида на уровне плотного пятна. Это было установлено в исследованиях с перфузией одиночного нефрона, в которых повышенное поступление растворов (в частности, хлорида) в область плотного пятна вызывало снижение СКФ в нефроне, уменьшая объем фильтруемой фракции и ее поступление в соответствующую область канальца и тем самым замыкая петлю обратной связи. Относительно роли ренина в этом процессе существуют противоречия. Данные о торможении хлоридом секреции ренина, а также результаты опытов с микропункцией, показавшие, что хлорид играет основную роль в механизме клубочково-канальцевой обратной связи, свидетельствуют о возможной связи этих явлений.
Thurau и соавт. придерживаются гипотезы, согласно которой ренин действует как внутрипочечный гормон-регулятор СКФ. Авторы считают, что повышенный уровень хлорида натрия в области плотного пятна «активирует» ренин, присутствующий в юкстагломерудярном аппарате, приводя к внутрипочечному образованию ангиотензина II с последующей констрикцией афферентных артериол. Однако, как показано другими исследователями, эффект хлорида натрия в области плотного пятна заключается в торможении, а не в стимуляции секреции ренина. Если это так и если ренин-ангиотензиновая система действительно участвует в регуляции СКФ, замыкая, петлю обратной связи, то основное влияние ангиотензина II должно быть направленным на эфферентные, а не афферентные артериолы. Недавние исследования подтверждают такую возможность. Таким образом, предполагаемая последовательность событий может иметь следующий вид: повышение; содержания хлорида натрия в области плотного пятна обусловливает снижение продукции ренина и соответственно уровня, внутрипочечного ангиотензина II, в результате чего расширяются эфферентные артериолы почек и уменьшается СКФ.
Ряд наблюдений свидетельствует о том, что ауторегуляция, вообще осуществляется независимо от тока жидкости в области плотного пятна и ренин-ангиотензиновой системы.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ РЕНИНА
Активность ренина плазмы определяют по скорости образования ангиотензина при инкубации in vitro. Оптимум pH для ренина человека 5,5. Инкубацию плазмы можно проводить в кислой среде для повышения чувствительности определений или при pH 7,4, что более физиологично. В большинстве лабораторий образуемый ангиотензин II в настоящее- время определяют радиоиммунологическим, а не биологическим методом. Для подавления активности ангиотензиназ и превращающего фермента в инкубационную среду in vitro добавляют соответствующие ингибиторы. Поскольку скорость. образования ангиотензина зависит не только от концентрации фермента, но и от уровня субстрата ренина, к плазме до инкубации можно добавить избыток экзогенного субстрата, чтобы создать условия кинетики нулевого порядка в отношении его концентрации. При таких определениях часто говорят о «концентрации» ренина. Раньше определения нередко начинали с подкисления для денатурации эндогенного субстрата, а затем добавляли экзогенный субстрат. Однако, как теперь известно, кислая среда активирует неактивный ренин,- и в настоящее время добавление кислоты используют для получения данных о содержании в плазме общего ренина (активный плюс неактивный), а не о «концентрации» ренина. Содержание неактивного ренина рассчитывают по разности общего и активного ренина. Чтобы избежать влияния различий в концентрации эндогенного субстрата, скорость образования ангиотензина в плазме можно определять также в отсутствие и присутствии ряда известных концентраций стандарта ренина. Недавно проведенное кооперативное исследование показало, что, несмотря на неодинаковость применяемых методов, получаемые в разных лабораториях показатели высокого, нормального и низкого уровней ренина согласуются между собой.
Хотя в некоторых лабораториях получены высокоочищенные препараты почечного ренина и антитела к нему, попытки непосредственного радиоиммунологического определения уровня ренина в крови остаются пока не слишком успешными. В норме концентрация ренина в крови крайне низка и не достигает пределов чувствительности таких методов. Кроме того, с помощью радиоиммунологических методов, возможно, не удастся отделить активный ренин от неактивного. Тем не менее создание метода непосредственного определения ренина в крови (а не косвенного его определения по скорости образования ангиотензина) могло бы во многом способствовать изучению секреции ренина и реакции между этим ферментом и его субстратом.
Разработаны методы непосредственных радиоиммунологических определений концентраций ангиотензина I и ангиотензина II в плазме. Хотя недавно был предложен аналогичный метод и для субстрата ренина, в большинстве лабораторий его продолжают определять в ангиотензиновых эквивалентах, т. е. концентрациях ангиотензина, образующегося после истощающей инкубации плазмы с экзогенным ренином. Активность превращающего фермента ранее определяли по фрагментам ангиотензина I. В настоящее же время большинство методов основано на регистрации способности превращающего фермента расщеплять меньшие по размеру синтетические субстраты; можно определять как количество дипептида, отделяющегося от трипептидного субстрата, так и защищенную N-концевую аминокислоту, образующуюся при гидролизе молекулы субстрата.
На ренин плазмы влияют потребление соли, положение тела, физическая нагрузка, менструальный цикл и практически все антигипертензивные средства. Следовательно, чтобы соответствующие определения дали полезную клиническую информацию, их нужно проводить в стандартных контролируемых условиях. Часто используемым подходом является сопоставление результатов определения АРП с суточной экскрецией натрия с мочой, особенно в условиях ограниченного потребления натрия. При таких обследованиях установлено, что примерно 20-25% больных с повышенным артериальным давлением имеют низкую АРП по отношению к экскреции натрия, а у 10-15% таких больных АРП повышена по сравнению с таковой у лиц с нормальным АД. У больных с гипертензией определяли и реакцию ренина на острые стимулы, такие как введение фуросемида; в целом отмечено хорошее совпадение результатов при различных способах классификации гипертензии по состоянию ренин-ангиотензиновой системы. Со временем больные могут переходить из одной группы в другую. Поскольку имеется тенденция к снижению АРП с возрастом и поскольку содержание ренина в плазме у представителей негроидной расы ниже, чем у белых, классификация больных с гипертензией по уровню ренина должна учитывать соответствующие показатели у здоровых лиц в зависимости от возраста, пола и расы.
РЕНИН И ГИПЕРТЕНЗИЯ
Классификация больных с гипертензией по уровню ренина представляет большой интерес. В принципе на основании этого показателя можно судить о механизмах гипертензии, уточнить диагноз и выбрать рациональные подходы к терапии. Первоначальное мнение о меньшей частоте сердечно-сосудистых осложнений при низкорениновой гипертонической болезни недостаточно подтверждено.
Механизмы высокорениновой и низкорениновой гипертензии
Больные с высокорениновой гипертонией более чувствительны к гипотензивным эффектам фармакологической блокады ренин-ангиотензиновой системы, чем больные с норморенино- вой гипертонией, что свидетельствует о роли этой системы в поддержании повышенного артериального давления у больных первой группы. И наоборот, больные с низкорениновой гипертонией относительно резистентны к фармакологической блокаде ренин-ангиотензиновой системы, но обладают повышенной чувствительностью к гипотензивным эффектам диуретиков, включая как антагонисты минералокортикоидов, так и препараты тиазидов. Иными словами, больные с низким уровнем ренина реагируют так, как если бы у них был увеличен объем жидкости в организме, хотя определения объемов плазмы и внеклеточной жидкости не всегда обнаруживают их повышение. Активными сторонниками объемно-вазоконстрикторной гипотезы повышения АД у больных с гипертонической болезнью являются Laragh и соавт. Согласно этой привлекательной гипотезе, как нормальное артериальное давление, так и большинство видов гипертензии поддерживаются преимущественно зависимым от ангиотензина II вазоконстрикторным механизмом, зависимым от натрия или объема механизмом и взаимодействием эффектов объема и ангиотензина. Та форма гипертензии, при которой терапевтическим действием обладают средства, блокирующие продукцию ренина или ангиотензина, обозначается как вазоконстрикторная, тогда как форму, чувствительную к диуретикам, называют объемной. Повышение артериального давления может обусловливаться промежуточными состояниями, т. е. той или иной степенью вазоконстрикции и увеличения объема.
Высокорениновая гипертензия может быть связана с поражением крупных или мелких почечных сосудов. Имеются убедительные доказательства роли усиления секреции ренина ишемической почкой в механизме реноваскулярной гипертензии. Хотя наиболее четкое повышение уровня ренина отмечается в острых стадиях гипертензии, однако, исходя из результатов исследования с фармакологической блокадой ренин- ангиотензиновой системы, можно считать, что ее активация играет не меньшую роль и в поддержании хронически повышенного артериального давления при клинической и экспериментальной реноваскулярной гипертензии. У крыс ремиссию гипертензии, вызываемую удалением ишемической почки, можно предотвратить инфузией ренина с такой скоростью, которая создает АРП, близкую к имевшейся до нефрэктомии. У крыс с гипертензией типа 1С2П возрастает и чувствительность к прессорным влияниям ренина и ангиотензина. При экспериментальной гипертензии типа 1С1П (удаление контралатеральной почки) повышение артериального давления на фоне низкой АРП связано, по-видимому, с потреблением натрия. В этом случае блокада ренин-ангиотензиновой системы в условиях высокого потребления натрия практически не влияет на артериальное давление, хотя при ограничении натрия она может снижать АД. У больных с высокорениновой гипертензией без явных признаков поражения почечных сосудов (судя по результатам артериографии) Hollenberg и соавт. с помощью ксеноновой методики обнаружили ишемию коркового слоя почек. Считается также, что у больных с высокорениновой гипертензией одновременно имеет место повышение активности симпатической нервной системы и что высокий уровень ренина служит маркером нейрогенного генеза возрастания артериального давления. С этой точкой зрения согласуется повышенная чувствительность больных с высокорениновой гипертензией к гипотензивному действию β-адренергической блокады.
Для объяснения сниженной АРП при низкорениновой гипертензии предложены различные схемы, и это заболевание, вероятно, не является отдельной нозологической формой. У небольшого процента больных с низким уровнем ренина подвышена секреция альдостерона и наблюдается первичный альдостеронизм. У большинства же больных этой группы скорость продукции альдостерона нормальна или снижена; за некоторыми исключениями, отсутствуют убедительные данные, которые свидетельствовали бы о том, что повышение артериального давления в этих случаях обусловлено альдостероном или каким-то другим надпочечниковым минералокортикоидом. Однако описано Несколько случаев гипертензии у детей с гипокалиемией и низким уровнем ренина, при которых секреция какого-то пока не идентифицированного минералокортикоида действительно увеличена. Помимо возрастания объема жидкости, предполагаются и другие механизмы снижения АРП у больных с низкорениновой гипертензией. К ним относятся автономная нейропатия, увеличение концентрации ингибитора ренина в крови и нарушение продукции ренина вследствие нефросклероза. В нескольких популяционных исследованиях была выявлена обратная корреляция между артериальным давлением и АРП; как недавно показано, у молодых лиц с относительно повышенным артериальным давлением, сохраняющимся более 6 лет, физическая нагрузка слабее повышает АРП, чем у лиц контрольной группы с меньшим АД. Такие данные позволяют предполагать, что снижение уровня ренина является адекватной физиологической реакцией на повышение артериального давления и что у больных с «норморениновой» гипертонией эта реакция оказывается недостаточной, т. е. уровень ренина остается несоответственно высоким.
У многих больных с гипертонической болезнью изменены реакции ренина и альдостерона, хотя корреляция таких изменений с повышением артериального давления не установлена. Больные с низкомолекулярной гипертонической болезнью реагируют на ангиотензин II большим приростом давления и секреции альдостерона, чем лица контрольной группы. Повышенные надпочечниковая и прессорная реакции наблюдались также у больных с норморениновой гипертонической болезнью, получавших диету с нормальным содержанием натрия, что указывает на увеличение сродства сосудистых и надпочечниковых (в клубочковой зоне) рецепторов к ангиотензину II. Подавление секреции ренйна и альдостерона под влиянием нагрузки хлоридом натрия у больных с гипертонической болезнью выражено слабее. У них ослаблено также действие ингибиторов превращающего фермента на секрецию ренина.
У больных с первичным альдостеронизмом секреция альдостерона не зависит от ренин-ангиотензиновой системы, а натрийзадерживающий эффект минералокортикоидов обусловливает уменьшение секреции ренина. У таких больных низкий уровень ренина оказывается относительно нечувствительным к стимуляции, а высокий уровень альдостерона не снижается под влиянием солевой нагрузки. При вторичном альдостеронизме усиленная секреция альдостерона обусловлена увеличенной продукцией ренина и, следовательно, ангиотензина. Таким образом, в отличие от больных с первичным альдостеронизмом при вторичном альдостеронизме АРП повышена. Вторичный альдостеронизм не всегда сопровождается повышением артериального давления, например при застойной сердечной недостаточности, асците или синдроме Бартера.
Для диагностики гипертензии обычно не требуется определять АРП. Поскольку у 20-25% больных с гипертонической болезнью АРП снижена, такие определения дают слишком неспецифические результаты, чтобы служить полезным диагностическим тестом при рутинном скрининге на первичный альдостеронизм. Более надежным показателем при минералокортикоидной гипертензии может быть уровень калия в сыворотке; обнаружение у лиц с повышенным артериальным давлением неспровоцированной гипокалиемии (не связанной с приемом диуретиков) позволяет с большой вероятностью заподозрить первичный альдостеронизм. У больных с реноваскулярной гипертензией часто наблюдается также повышение АРП, но можно воспользоваться и другими, более чувствительными и специфическими диагностическими тестами (например, быстрой серией внутривенных пиелограмм, почечной артериографией), если их проведение оправдывается клинической ситуацией.
У больных с гипертензией при рентгенологически установленном стенозе почечной артерии определение АРП в крови почечной вены может оказаться полезным для решения вопроса о функциональной значимости окклюзивных изменений в сосуде. Чувствительность этого показателя возрастает, если определения АРП в крови почечной вены производить в ортостазе, на фоне вазодилатации или ограничения натрия. Если АРП в венозном оттоке от ишемической почки более чем в 1,5 раза превышает таковую в венозной крови контралатеральной почки, то это служит достаточно надежной гарантией того, что хирургическое восстановление васкуляризации органа у лиц с нормальной почечной функцией приведет к снижению артериального давления. Вероятность успешного хирургического лечения гипертензии возрастает, если отношение АРП в венозном оттоке от неишемической (контрлатеральной) почки и в крови нижней полой вены под устьем почечных вен составляет 1,0. Это свидетельствует о том, что продукция ренина контралатеральндй почкой тормозится ангиотензином, образующимся под влиянием повышенной секреции ренина ишемической почкой. У больных с односторонним поражением почечной паренхимы в отсутствие реноваскулярных нарушений отношение между содержанием ренина в крови обеих почечных вен также может служить прогностическим признаком гипотензивного эффекта односторонней нефрэктомии. Однако опыт в этом отношении не столь велик, как в отношении больных с реноваскулярной гипертензией, а доказательства прогностического значения результатов определения ренина в почечных венах в таких случаях менее убедительны.
Еще одним примером высокорениновой гипертензии является злокачественная гипертония. Этот синдром встречается обычно при выраженном вторичном альдостеронизме, причем ряд исследователей считают повышенную секрецию ренина причиной злокачественной гипертонии. У крыс с гипертензией типа 1С2П начало злокачественной гипертонии совпадает с увеличением натрийуреза и секреции ренина; в ответ на прием соленой воды или инфузию антисыворотки к ангиотензину II артериальное давление снижается и признаки злокачественной гипертонии ослабляются. На основании таких наблюдений Mohring; пришел к заключению, что при критическом возрастании артериального давления потеря натрия активирует ренин-ангиотензиновую систему и это в свою очередь способствует переходу гипертонии в злокачественную фазу. Однако на другой экспериментальной модели злокачественной гипертонии, вызываемой у крыс перевязкой аорты над местом отхождения левой почечной артерии, Rojo-Ortega и соавт. недавно показали, что введение хлорида натрия с частичным подавлением секреции ренина не только не оказывает благоприятного действия, но, напротив, ухудшает течение гипертензии и состояние артерий. С другой стороны, возможно, что выраженная гипертензия в сочетании с некротизирующим васкулитом приводит к ишемии почки и вторично стимулирует секрецию ренина. Каким бы ни был начальный процесс при злокачественной гипертонии, в конце концов создается порочный круг: резкая гипертензия - ишемия почек - стимуляция секреции ренина - образование ангиотензина II - резкая гипертензия. Согласно этой схеме, короткая петля обратной связи, за счет которой ангиотензин II непосредственно тормозит секрецию ренина, в данном случае не функционирует или ее эффект не проявляется вследствие большей силы стимула секреции ренина. Для разрыва этого порочного круга возможен двоякий терапевтический подход: 1) подавление активности ренин-ангиотензиновой системы или 2) применение мощных антигипертензивных средств, первично действующих вне этой системы.
Повышение уровня ренина может служить причиной гипертензии у относительно небольшого процента больных, находящихся в терминальной стадии почечной недостаточности. У подавляющего большинства таких больных величина артериального давления определяется главным образом состоянием натриевого баланса, однако примерно у 10% из них не удается добиться достаточного снижения АД с помощью диализа и изменения содержания натрия в диете. Гипертензия обйчно достигает тяжелой степени, а АРП заметно повышена. Интенсивный диализ может привести к дальнейшему повышению давления или к транзиторной гипотензии, но вскоре тяжелая гипертензия восстанавливается. Повышенное артериальное давление у этих больных снижается в условиях блокады действия ангиотензина саралазином, причем возросший уровень ренина в плазме и гипотензивная реакция на саралазин являются, по-видимому, признаками, указывающими на необходимость двусторонней нефрэктомии. В других случаях снижения артериального давления удается добиться с помощью каптоприла или высоких доз пропранолола. Поэтому вопрос о необходимости двусторонней нефрэктомии для лечения высокорениновой гипертензии следует ставить только в отношении больных с терминальной стадией необратимого почечного заболевания. У больных с менее выраженной почечной недостаточностью гипертензия поддается лечению ингибиторами превращающего фермента даже в отсутствие повышения АРП; это свидетельствует о том, что и нормальный уровень ренина может оказаться несоответствующим степени задержки натрия. С таким предположением согласуются данные о чрезмерно высоких концентрациях ренина и ангиотензина II по отношению к уровню обменивающегося натрия в организме больных с уремией.
В 1967 г. Robertson описал больного, у которого гипертензия исчезла после удаления доброкачественной геман- гиоперицитрмы коркового вещества почки, содержащей большое количество ренина. Впоследствии сообщалось еще о нескольких больных с ренинпродуцирующими опухолями; у всех них наблюдались выраженный вторичный альдостеронизм, гипокалиемия и повышенное содержание ренина в крови, оттекающей от пораженной почки, по сравнению с контралатеральной на фоне отсутствия изменений почечных сосудов. Почечная опухоль Вильмса также может продуцировать ренин; после удаления опухоли артериальное давление обычно нормализуется.
На основании данных о снижении артериального давления при фармакологическом подавлении активности ренин-ангиотензиновой системы роль ренина в возникновении гипертензии усматривают и в случаях обструктивной уропатии, коарктации аорты и болезни Кушинга. При болезни Кушинга повыщение АРП связывают с возрастанием уровня субстрата ренина под влиянием глюкокортикоидов. Реактивная гиперренинемия в ответ на ограничение натрия и (или) прием диуретиков может ослаблять антигипертензивное действие этих терапевтических мероприятий у больных с гипертензией.
РЕНИН И ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Уровни ренина и ангиотензина в плазме при острой почечной недостаточности у человека часто повышаются, а вскоре после ликвидации такой недостаточности нормализуются. Целый ряд данных свидетельствует о возможном участии ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе острой почечной недостаточности, вызываемой в эксперименте глицерином и хлоридом ртути. Мероприятия, приводящие к снижению как АРП, так и содержания ренина в самих почках (хронические нагрузки хлоридом натрия или калия), предотвращают развитие почечной недостаточности под действием этих веществ. Было показано, что снижение (иммунизация ренином) или острое подавление (острая нагрузка хлоридом натрия) только АРП без одновременного уменьшения содержания ренина в самих почках не оказывает защитного действия. Таким образом, если функциональные изменения, характерные для почечной недостаточности, вызываемой глицерином или хлористой ртутью, и связаны с ренин-ангиотензиновой системой, то, по-видимому, только с внутрипочечным (а не содержащимся в крови) ренином.
При вызываемой глицерином острой почечной недостаточности, сопровождающейся миоглобинурией, саралазин и SQ20881 повышают почечный кровоток, но не скорость клубочковой фильтрации. Подобно этому, несмотря на увеличение почечного кровотока при инфузии солевого раствора через 48 ч после введения хлористой ртути, скорость клубочковой фильтрации не восстанавливается. Следовательно, начальное нарушение процесса фильтрации оказывается необратимым.
Хроническая нагрузка бикарбонатом натрия не снижает ни АРП, ни внутрипочечного содержания ренина; в отличие от хлорида натрия бикарбонат натрия обладает сравнительно слабым защитным действием при острой почечной недостаточности, вызываемой хлористой ртутью, несмотря на то что нагрузка обеими натриевыми солями обусловливает у животных сходные реакции: положительный баланс натрия, увеличение объема плазмы и экскрецию растворенных веществ. Нагрузка хлоридом (но не бикарбонатом) натрия снижает внутрипочечное содержание ренина и изменяет течение указанных нефротоксических форм экспериментальной почечной недостаточности, что подчеркивает значение подавления продукции ренина, а не натриевой нагрузки как таковой в защитном эффекте. В очевидном противоречии с этими результатами Thiel и соавт. нашли, что у крыс, у которых после введения хлористой ртути сохраняется высокая скорость тока мочи, также не развивается почечная недостаточность независимо от изменений уровня ренина в корковом веществе почек или плазме.
Считается, что роль внутрипочечного ренина в патогенезе острой почечной недостаточности заключается в изменении канальцево-клубочкового баланса. При различных видах экспериментальной острой почечной недостаточности уровень ренина в одиночном нефроне возрастает, вероятно, вследствие нарушения транспорта хлорида натрия на уровне плотного пятна. С этим предположением согласуется снижение СКФ под влиянием активации ренина в одиночном нефроне.
В отличие от своего эффекта при нефротоксических формах острой почечной недостаточности хроническая нагрузка солью не защищает животных от острой почечной недостаточности, вызываемой норадреналином. Если пусковым моментом в патогенезе нарушения фильтрации является сужение афферентной артериолы, то можно понять сходство эффектов норадреналина и ангиотензина, а также тот факт, что каждое из этих вазоактивных веществ способно инициировать каскад реакций, приводящих к почечной недостаточности.
СИНДРОМ БАРТЕРА
Люди с синдромом Бартера
Синдром Бартера является еще одним примером вторичного альдостеронизма без гипертензии. Этот синдром характеризуется гипокалиемическим алкалозом, потерей калия через почки, гиперплазией юкстагломерулярного аппарата, нечувствительностью сосудов к вводимому ангиотензину, а также повышением АРП и секреции альдостерона в отсутствие гипертензий, отеков или асцита. Вначале считали, что выраженный вторичный альдостеронизм связан либо с потерей натрия через почки, либо с нечувствительностью сосудов к ангиотензину II. Однако некоторые больные с этим синдромом сохраняют способность к адекватной задержке натрия в организме, а нечувствительность к ангиотензину у них может быть вторичной по отношению к повышенной его концентрации в крови. У больных с синдромом Бартера увеличена экскреция ПГЕ с мочой, а фармакологическая блокада биосинтеза простагландинов уменьшает потерю калия через почки и тяжесть вторичного альдостеронизма. У собак с пониженным содержанием калия в организме Galves и соавт. выявили многие необходимые биохимические нарушения, характерные для синдрома Бартера, в том числе повышение АРП, увеличение экскреции ПГЕ и нечувствительность сосудов к ангиотензину. Индометацин снижал как АРП, так и экскрецию ПГЕ с мочой и восстанавливал чувствительность к ангиотензину. У больных с синдромом Бартера наблюдается нарушение клиренса свободной воды, что указывает на измененный транспорт хлорида в восходящем колене петли Генле. Восстановление уровня калия в организме не приводит к ликвидации этого дефекта. В мышцах и эритроцитах больных с синдромом Бартера также отмечалось нарушение процессов транспорта, катализируемых Na, К-АТФазой. Это позволяет предполагать наличие у таких больных более генерализованного дефекта транспортной системы. Недавно полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что транспорт хлорида в восходящем колене петли Генле тормозится простагландинами мозгового вещества почек; повышенная почечная продукция простагландинов могла бы принимать участие в механизме нарушения транспорта хлорида и у больных с синдромом Бартера. Однако после введения индометацина или ибупрофена, несмотря на торможение синтеза простагландинов в почках, сниженный клиренс свободной воды сохраняется.
Специфический дефект транспорта хлорида в восходящем колене петли Генле обусловливает стимуляцию секреции ренина и, следовательно, продукции альдостерона. Этот единственный дефект мог бы «запускать» целый каскад реакций, приводящих к развитию синдрома Бартера. Нарушение активного транспорта в восходящем колене могло не только стимулировать секрецию ренина, но и увеличивать поступление натрия и калия в дистальный каналец. Повышенное поступление натрия в дистальные отделы нефрона может, помимо альдостеронизма, служить непосредственной причиной потери калия с мочой. Дефицит калия через стимуляцию продукции ПГЕ мог бы усугублять нарушение транспорта хлорида в петле Генле. Поэтому угнетение синтеза ПГЕ должно приводить лишь к частичному ослаблению признаков синдрома. Если предполагаемый дефект реабсорбции натрия в проксимальном канальце действительно существует, то он мог бы также опосредовать ускорение обмена натрия на калий в более дистальных отделах нефрона.
ГИПОРЕНИНЕМИЧЕСКИЙ ГИПОАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
Как известно, у больных с интерстициальным нефритом и у больных диабетом при наличии нефропатии наблюдается избирательный гипоальдостеронизм. У них на фоне гиперкалиемии, гиперхлоремии и метаболического ацидоза отмечаются ослабленные реакции ренина и альдостерона на провокационные стимулы и нормальная реакция кортизола на АКТГ. Гиперкалиемия резко отличает таких больных от больных с низкорениновой гипертензией, у которых содержание калия в крови остается нормальным. Гиперкалиемия поддается минералокортикоидной терапии.
Низкий уровень ренина у больных диабетом относят на счет автономной нейропатии, нефросклероза и нарушенного превращения неактивного ренина в активный. При диабете с гипоренинемическим гипоальдостеронизмом находят и признаки ферментативного дефекта в надпочечниках, приводящего к нарушению биосинтеза альдостерона. Недавно был описан также больной диабетом с высоким уровнем ренина, но слабой секрецией альдостерона вследствие нечувствительности надпочечников к ангиотензину II.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Секреция ренина регулируется, по-видимому, рядом различных механизмов, и их взаимодействие остается неясным. Последовательность реакций, приводящих к продукции агиотензина II и альдостерона, оказалась более сложной, чем предполагалось ранее. В плазме присутствует неактивный ренин, или проренин, и, возможно, ингибиторы реакции между ренином и его субстратом. Потенциально все эти соединения могут сильно влиять на общую активность ренина. Предложенные фармакологические пробы с подавлением активности ренин-ангиотензиновой системы позволили получить убедительные доказательства значения ангиотензина II в патогенезе гипертензии, сопровождающей различные заболевания. Участие ренин-альдостероновой системы в механизмах повышения и снижения артериального давления остается областью интенсивных исследований, направленных на выяснение патогенеза гипертензии. Данные о роли ренина в регуляции СКФ противоречивы. Существование синдромов, характеризующихся избытком и недостаточностью ренина в отсутствие гипертензии, свидетельствует о важной роли ренин-альдостероновой системы в регуляции электролитного обмена.
Запись на прием к эндокринологу
Уважаемые пациенты, Мы предоставляем возможность записаться напрямую на прием к доктору, к которому вы хотите попасть на консультацию. Позвоните по номеру,указанному вверху сайта, вы получите ответы на все вопросы. Предварительно, рекомендуем Вам изучить раздел .
Как записаться на консультацию врача?
1) Позвонить по номеру 8-863-322-03-16 .
1.1) Или воспользуйтесь звонком с сайта:
Заказать звонок
Позвонить врачу
1.2) Или воспользуйтесь контактной формой.
Альдостерон у человека является основным представителем минералокортикоидных гормонов, производных холестерола.
Синтез
Осуществляется в клубочковой зоне коры надпочечников. Образованный из холестерола прогестерон на пути к альдостерону подвергается последовательному окислению 21-гидроксилазой, 11-гидроксилазой и 18-гидроксилазой . В конечном итоге образуется альдостерон.
Схема синтеза стероидных гормонов (полная схема)
Регуляция синтеза и секреции
Активируют :
- ангиотензин II , выделяемый при активации ренин-ангиотензиновой системы,
- повышение концентрации ионов калия в крови (связано с деполяризацией мембран, открытием кальциевых каналов и активацией аденилатциклазы).
Активация ренин-ангиотензиновой системы
- Для активации этой системы существует два пусковых момента:
- снижение давления в приносящих артериолах почек, которое определяется барорецепторами клеток юкстагломерулярного аппарата. Причиной этого может быть любое нарушение почечного кровотока – атеросклероз почечных артерий, повышенная вязкость крови, обезвоживание, кровопотери и т.п.
- снижение концентрации ионов Na + в первичной моче в дистальных канальцах почек, которое определяется осморецепторами клеток юкстагломерулярного аппарата. Возникает в результате бессолевой диеты, при длительном использовании диуретиков.
Постоянная и независимая от почечного кровотока секреция ренина (базовая) поддерживается симпатической нервной системой.
- При выполнении одного или обоих пунктов клетки юкстагломерулярного аппарата активируются и из них в плазму крови секретируется фермент ренин .
- Для ренина в плазме имеется субстрат – белок α2-глобулиновой фракции ангиотензиноген . В результате протеолиза от белка отщепляется декапептид под названием ангиотензин I . Далее ангиотензин I при участии ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II .
- Главными мишенями ангиотензина II служат гладкие миоциты кровеносных сосудов и клубочковая зона коры надпочечников:
- стимуляция кровеносных сосудов вызывает их спазм и восстановление артериального давления .
- из надпочечников после стимуляции секретируется альдостерон , действующий на дистальные канальцы почек.
При воздействии альдостерона на канальцы почек увеличивается реабсорбция ионов Na + , вслед за натрием движется вода . В результате давление в кровеносной системе восстанавливается и концентрация ионов натрия увеличивается в плазме крови и, значит, в первичной моче, что снижает активность РААС.
Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Механизм действия
Цитозольный.
Мишени и эффекты
Воздействует на слюнные железы, на дистальные канальцы и собирательные трубочки почек. В почках усиливает реабсорбцию ионов натрия и потерю ионов калия посредством следующих эффектов:
- увеличивает количество Na + ,K + -АТФазы на базальной мембране эпителиальных клеток,
- стимулирует синтез митохондриальных белков и увеличение количества нарабатываемой в клетке энергии для работы Na + ,K + -АТФазы,
- стимулирует образование Na-каналов на апикальной мембране клеток почечного эпителия.
Патология
Гиперфункция
Синдром Конна (первичный альдостеронизм) – возникает при аденомах клубочковой зоны. Характеризуется триадой признаков: гипертензия, гипернатриемия, алкалоз.
Вторичный гиперальдостеронизм – гиперплазия и гиперфункция юкстагломерулярных клеток и избыточная секреция ренина и ангиотензина II. Отмечается повышение артериального давления и появление отеков.
Ещё в конце ХІХ века стало известно, что почки принимают активное участие в регуляции артериального давления. Они вырабатывают фермент – ренин, который с ангиотензином и альдостероном составляет РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновую систему). Они влияют на водно-солевой обмен, артериальное давление (именно поэтому различные патологии почек сопровождаются ) и выполняют другие функции.
Что такое ренин-ангиотензин-альдостероновая система
Принцип действия РААСКазалось бы, ренин – фермент, вырабатываемый почками, ангиотензиноген – гликопротеид, синтезируемый печенью, а альдостерон вообще гормон надпочечников – что между ними общего. Тем не менее, они составляют единую систему, которая запускается выработкой ренина в юкстагломерулярных клетках почек.
Существует несколько механизмов стимуляции синтеза фермента:
- Макулярный. Он срабатывает, если снижается поступление ионов натрия в дистальном извитом канальце.
- Внутрипочечный барорецепторный. Юкстагломерулярные клетки являются барорецепторами, они воспринимают растяжение стенок артериол, соответственно реагируют на снижение давления выработкой ренина.
- Симпатический. Юкстагломерулярные клетки иннервируются симпатической нервной системой, и как только к ним поступает сигнал, они тут же начинают синтезировать фермент, способствующий повышению давления. Именно поэтому при стрессах, психо-эмоциональных нагрузках возникает артериальная гипертензия.
Затем ренин поступает в кровь. Там он воздействует на гликопротеин ангиотензиноген, вырабатываемый печенью. Таким образом, ангиотензиноген превращается в ангиотензин І. Под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) отщепляется дипептид у ангиотензина І, и он становится самым мощным сосудосуживающим средством – ангиотензином ІІ. Кроме того, что он вызывает спазм гладкой мускулатуры, тормозит выработку брадикинина, он стимулирует синтез альдостерона. Этот гормон, вырабатываемый надпочечниками:
- удерживает ионы натрия и воду;
- выводит калий;
- усиливает синтез АТФ-азы воздействуя на ДНК.
Как только нормализуется концентрация натрия в крови, прекращается выработка ренина. Все продукты реакций распадаются, давление нормализуется, и начинают синтезироваться вазодилататоры:
- брадикинин;
- каллидин.
Стимулироваться работа ренин-ангиотензин-альдостероновой системы может из-за различных патологий. Например, при стенозе почечной артерии запускается РААС. Из-за того, что вырабатывается эффективнейший вазоконстриктор ангиотензин ІІ, возникает спазм сосудов. А это приводит к неоправданной гипертонии. Давление значительно повышается, соответственно нарушается микроциркуляция крови. К органам приносится меньшее количество питательных веществ, жизненно необходимых микроэлементов и кислорода (без него клетки мозга начинают отмирать через 5 минут).
Функции РААС
Как только в дистальных канальцах почек понижается концентрация ионов натрия, на юкстагломерулярные клетки подаётся сигнал от симпатической нервной системы, барорецепторы реагируют на расширение стенки артериол, тут же включается ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Все реакции происходят практически мгновенно, но даже за столь незначительное время РААС справляется со своими функциями:
- поддерживает кислотно-щелочной баланс;
- регулирует водно-солевой обмен;
- влияет на восстановление объёма крови;
- усиливает скорость клубочковой фильтрации.
На протекание химических реакций влияет кислотно-щелочной баланс. В организме он поддерживается благодаря работе почек, буферных систем и лёгких. Если в крови понижается концентрация натрия, запускается РААС. Под влиянием альдостерона ионы возвращаются в кровь и соединяются с анионами, тем самым создают щелочную среду. Из организма выводятся кислоты в виде аммонийных солей (мочевины). Этот процесс способствует сохранению в организме необходимых минералов (натрия, калия, магния) и выведению токсинов.
Как только под влиянием РААС в крови из-за увеличения солей повышается осмотическое давление, стимулируется выработка вазопрессина, оказывается влияние на синтез альдостерона.
- При понижении концентрации хлорида натрия под воздействием гормонов удерживается в организме натрий и выводится вода. Так в организме сохраняется необходимое количество солей.
- Как только концентрация хлорида натрия повысилась, перестаёт работать РААС. В почечных клубочках происходит выведение избытка солей из организма.
Таким образом регулируется водно-солевой обмен и тем самым поддерживается:
- необходимый объём крови;
- нормальная концентрация натрия.
Кроме вазопрессина и альдостерона регуляцию водно-солевого баланса осуществляет и ангиотензин. Когда количество воды в крови снижается, он сужает стенки сосудов, чтобы временно поддержать нормальное артериальное давление (если объём крови недостаточный, возникает гипотензия) и обеспечить все органы необходимыми веществами. Также он влияет на центр жажды, расположенный в 3 желудочке головного мозга, из-за чего начинает хотеться пить. Как только в организм поступает необходимая жидкость и соли, перестаёт вырабатываться ренин. На этом работа РААС временно прекращается.
Если в организме произошёл сбой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например, из-за:
- стеноза почечной артерии;
- и др. патологий.
Это приведёт к тому, что будет постоянно повышенное давление.
Кроме того, ангиотензин ІІ оказывает прямое воздействие на центральную нервную систему, возникает импульс, который буквально даёт команду гладкой мускулатуре сократиться. Сжимаются стенки сосудов, учащается сердцебиение, поднимается артериальное давление.
Изучение механизма действия РААС привело к тому, что были изобретены эффективные :
- блокаторы рецепторов к ангиотензину;
- ингибиторы АПФ.
Все эти медикаменты влияют на отдельные элементы цепочки выработки ренина, превращения ангиотензина, синтеза альдостерона. Естественно, они негативно влияют на работу системы и способствуют понижению артериального давления.
Вывод
Механизм действия РААС
РААС принимает активное участие в водно-солевом обмене, поддержании нормального давления и кислотно-щелочного баланса в крови. За считанные доли секунд вырабатывается ренин, ангиотензин и альдостерон, которые регулируют постоянный объём крови и необходимую концентрацию воды и солей. Однако и эта система может давать сбои, возникающие из-за болезней почек, надпочечников, а это приводит к патологическому повышению давления. Вот поэтому при гипертензии обязательно необходима консультация уролога, нефролога.
Общий видеообзор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы:
Фармакодинамическое действие ингибиторов АПФ связано с блокированием АПФ, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II в крови и тканях, что приводит к устранению прессорных и других нейрогуморальных влияний АТII, а также предупреждает инактивации брадикинина, что усиливает вазодилатирующий эффект.
Большинство ингибиторов АПФ являются пролекарствами (кроме каптоприла, лизиноприла), действие которых осуществляется активными метаболитами. Различаются ингибиторы АПФ аффинностью к АПФ, влиянием на тканевые РААС, липофильностью, путями элиминации.
Основной фармакодинамический эффект - гемодинамический, связанный с периферической артериальной и венозной вазодилатацией, которая в отличие от других вазодилататоров не сопровождается увеличением ЧСС ввиду понижения активности САС. Почечные эффекты ингибиторов АПФ связаны с дилатацией артериол клубочков повышением натрийуреза и задержкой калия в результате уменьшения секреции альдостерона.
Гемодинамические эффекты ингибиторов АПФ лежат в основе их гипотензивного действия; у больных с застойной сердечной недостаточностью - в уменьшении дилатации сердца и повышении сердечного выброса.
Ингибиторы АПФ оказывают органопротективное (кардио-, вазо- и нефропротективное) действие; благоприятно влияют на углеводный обмен (уменьшают инсулинорезистентность) и липидный обмен (повышают уровень ЛПВП).
Ингибиторы АПФ применяются для лечения артериальной гипертонии, дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности, используются при остром инфаркте миокарда, сахарном диабете, нефропатиях и протеинурии.
Класс-специфические побочные проявления - кашель, гипотонии первой дозы и ангионевротический отек, азотемия.
Ключевые слова: ангиотензин II, ингибиторы АПФ, гипотензивное действие, органопротективное действие, кардиопротективное действие, нефропротективное действие, фармакодинамика, фармакокинетика, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия.
СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНАЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) выполняет важное гуморальное влияние на сердечно-сосудистую систему и участвует в регуляции АД. Центральным звеном РААС является ангиотензин II (АТ11) (схема 1), который обладает мощным прямым вазоконстрикторным действием преимущественно на артерии и опосредованным действием на ЦНС, высвобождением катехоламинов из надпочечников и вызывает увеличение ОПСС, стимулирует секрецию альдостерона и приводит к задержке жидкости и повышению (ОЦК), стимулирует выброс катехоламинов (норадренолина) и других нейрогормонов из симпатических окончаний. Влияние АТ11 на уровень АД осуществляется за счет действия на тонус сосудов, а также посредством структурной перестройки и ремоделирования сердца и сосудов (табл. 6.1). В частности, ATII является также фактором роста (или модулятором роста) для кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов.
Схема 1. Строение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Функции других форм ангиотензина. Ангиотензин I малозначим в системе РААС, так как быстро превращается в АТП, кроме того, его активность в 100 раз меньше активности АТП. Ангиотензин III действует подобно АТП, но его прессорная активность в 4 раза слабее АТП. Ангиотензин 1-7 образуется вследствие превращения ангиотензина I. По функциям он значительно отличается от АТП: он не вызывает прессорного действия, а наоборот, приводит к снижению АД благодаря секреции АДГ, стимуляции синтеза простагландинов, натрийуреза.
РААС оказывает регулирующее влияние на почечную функцию. АТП вызывает мощный спазм приносящей артериолы и снижение давления в капиллярах клубочка, уменьшение фильтрации в нефроне. В результате снижения фильтрации уменьшается реабсорбция натрия в проксимальном отделе нефрона, что приводит к увеличению концентрации натрия в дистальных канальцах и активации Na-чувствительных рецепторов плотного пятна в нефроне. По меха-
Органы и ткани | Эффекты |
Вазоконстрикция (выброс НА, вазопрессина, эндоте- лина-I), инактивация NO, подавление ТАП |
|
Инотропное и хронотропное действие Спазм коронарных артерий |
|
Спазм почечных сосудов (больше эфферентных артериол) Сокращение и пролиферация мезангиальных клеток Реабсорбция натрия, экскреция калия Снижение секреции ренина |
|
Надпочечники | Секреция альдостерона и адреналина |
Головной мозг | Секреция вазопрессина, антидиуретического гормона Активация СНС, стимуляция центра жажды |
Тромбоциты | Стимуляция адгезии и агрегации |
Воспаление | Активация и миграция макрофагов Экспрессия факторов адгезии, хемотаксиса и цитоки- |
Трофические факторы | Гипертрофия кардиомиоцитов, ГМК сосудов Стимуляция проонкогенов, факторов роста Увеличение синтеза компонентов внеклеточного матрикса и металлопротеиназ |
низму обратной связи это сопровождается торможением выделения ренина и увеличением скорости клубочковой фильтрации.
Функционирование РААС связано с альдостероном и посредством механизма обратной связи. Альдостерон - важнейший регулятор объема внеклеточной жидкости и гомеостаза калия. Прямого действия на секрецию ренина и АТП альдостерон не оказывает, но возможно косвенное влияние через задержку натрия в организме. В регуляции секреции альдостерона участвуют АТП и электролиты, причем АТП - стимулирует, а натрий и калий - уменьшают его образование.
Гомеостаз электролитов тесно связан с активностью РААС. Натрий и калий не только влияют на активность ренина, но и изменяют чувствительность тканей к АТП. При этом в регуляции активности
ренина большая роль принадлежит натрию, а в регуляции секреции альдостерона - калий и натрий имеют одинаковые влияния.
Физиологическая активация РААС наблюдается при потере натрия и жидкости, значительном снижении АД, сопровождающемся падением фильтрационного давления в почках, повышении активности симпатической нервной системы, а также под воздействием многих гуморальных агентов (вазопрессина, предсердного натрийуретического гормона, антидиуретического гормона).
Целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний может способствовать патологической стимуляции РААС, в частности, при АГ, застойной сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда.
В настоящее время известно, что РАС функционирует не только в плазме (эндокринная функция), но и во многих тканях (головном мозге, сосудистой стенке, сердце, почках, надпочечниках, легких). Эти тканевые системы могут работать независимо от плазменной, на клеточном уровне (паракринная регуляция). Поэтому различают краткосрочные эффекты ATII, обусловленные свободно циркулирующей его фракцией в системном кровотоке, и отсроченные эффекты, регулируемые через тканевые РАС и влияющие на структурно-адаптационные механизмы поражения органов (табл. 6.2).
Таблица 6.2
Разные фракции РААС и их эффекты
Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает превращение ΑTI в ATII. Основное количество АПФ присутствует в системном кровотоке, обеспечивая образование циркулирующего АТII и краткосрочные геодинамические эффекты. Превращение АТ в ATII в тканях может осуществляться не только с помощью АПФ, но и другими фермен-
тами (химазы, эндопероксиды, катепсин G и др.); считают, что им принадлежит ведущая роль в функционировании тканевых РАС и развитии длительных эффектов моделирования функции и структуры органов-мишеней.
АПФ идентичен ферменту кининазе II, участвующему в деградации брадикинина (схема 1). Брадикинин - мощный вазодилататор, участвующий в регуляции микроциркуляции и ионном транспорте. Брадикинин имеет очень короткий период жизни и присутствует в кровотоке (тканях) в низких концентрациях; поэтому он проявлят свои эффекты как местный гормон (паракринно). Брадикинин способствует увеличению внутриклеточного Са 2 +, являющегося кофактором для NO-синтетазы, участвующей в образовании эндотелийрелаксирующего фактора (оксида азота или NO). Эндотелийрелаксирующий фактор, блокирующий сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов, является также ингибитором митоза и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, что обеспечивает антиатерогенное действие. Брадикинин также стимулирует синтез в эндотелии сосудов ПГЕ2 и ПГI2 (простациклина) - мощных вазодилататоров и тромбоцитарных антиагрегантов.
Таким образом, брадикинин и вся кининовая система являются противодействующей для РААС. Блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в тканях сердца и сосудистой стенки, что обеспечивает антипролиферативный, антиишемический, антиатерогенный и антиагрегантный эффекты. Кинины способствуют увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без существенного изменения скорости клубочковой фильтрации. ПГ Е2 и ПГI2 также обладают диуретическим и натрийуретическим действием и увеличивают почечный кровоток.
Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает превращение ATI в ATII, а также участвует в деградации брадикинина.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ
Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТШ в крови и тканях,
устранением прессорных и других нейрогуморальных его эффектов. При этом, по механизму обратной связи, может увеличиваться уровень ренина плазмы и АTI, а также транзиторно снижаться уровень альдостерона. Ингибиторы АПФ предупреждают разрушение брадикинина, что дополняет и усиливает их сосудорасширяющий эффект.
Существует множество различных ингибиторов АПФ и несколько важных характеристик, различающих препараты этой группы (табл. 6.3):
1) химическое строение (наличие Sff-группы, карбоксильной группы, фофсорсодержащие);
2) лекарственная активность (drug или prodrug);
3) влияние на тканевые РААС;
4) фармакокинетические свойства (липофильность).
Таблица 6.3
Характеристика ингибиторов АПФ
Препараты | Химическая группа | Лекарственная активность | Влияние на тканевые РААС |
Каптоприл | лекарство | ||
Эналаприл | Карбокси- | пролекарство | |
Беназеприл | Карбокси- | пролекарство | |
Квинаприл | Карбокси- | пролекарство | |
Лизиноприл | Карбокси- | лекарство | |
Моэксиприл | Карбокси- | пролекарство | |
Периндоприл | Карбокси- | пролекарство | |
Рамиприл | Карбокси- | пролекарство | |
Трандолаприл | Карбокси- | пролекарство | |
Фозиноприл | пролекарство | ||
Цилазаприл | Карбокси- | пролекарство |
Характер распределения в тканях (тканевая специфичность) ингибиторов АПФ зависит от степени липофильности, обусловливающей пенетрацию в разные ткани, и от силы связывания с тканевыми АПФ. Относительная сила действия (аффинность) ингибиторов АПФ исследована in vitro. Данные о сравнительной силе действия разных ингибиторов АПФ представлены ниже:
Квинаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Рамиприлат = Периндоприлат > Лизиноприл > Эналаприлат > Фозиноприлат > Каптоприл.
Силой связывания с АПФ определяется не только сила действия ингибиторов АПФ, но и их продолжительность действия.
Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ являются класс-специфическими и связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТП в крови и тканях при устранении прессорных и других нейрогуморальных его эффектов, а также с предупреждением разрушения брадикинина, что способствует образованию вазодилатирующих факторов (ПГ, NO), дополняет вазодилатирующий эффект.
ФАРМАКОДИНАМИКА ИНГИБИТОРОВ АПФ
Основной фармакодинамический эффект ингибиторов АПФ - гемодинамический, связанный с периферической артериальной и венозной вазодилатацией и развиваюшийся в результате сложных изменений нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы (подавление активности РААС и САС). По механизму действия они принципиально отличаются как от прямых вазодилататоров и антагонистов кальция, действующих непосредственно на сосудистую стенку, так и от вазодилататоров рецепторного действия (α- и β-адреноблокаторов). Они уменьшают ОПСС, увеличивают сердечный выброс и не влияют на частоту сердечных сокращений вследствие устранения стимулирующего действия АТП на САС. Гемодинамический эффект ингибиторов АПФ наблюдается независимо от активности ренина в крови. Вазодилатирующее действие ингибиторов АПФ проявляется улучшением регионального кровотока в органах и тканях мозга, сердца, почек. В ткани почек ингибиторы АПФ оказывают расширяющее действие на эфферентные (выносящие) артериолы клубочков и снижают внутриклубочковую гипертонию. Они вызывают также натрийурез и задержку калия в результате уменьшения секреции альдостерона.
ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ ЛЕЖАТ В ОСНОВЕ ИХ ГИПОТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ
Гипотензивный эффект обусловлен не только снижением образования АТП, но и предупреждением деградации брадикинина, который потенцирует эндотелийзависимую релаксацию гладкой мускулатуры сосудов, через образование вазодилатирующих простакландинов и эндотелиального релаксирующего фактора (NO).
Для большинства ингибиторов АПФ гипотензивное действие начинается через 1-2 ч, максимальный эффект развивается в среднем через 2-6 ч, продолжительность действия достигает 24 ч (кроме наиболее короткодействующих - каптоприла и эналаприла, действие которых продолжается 6-12 ч) (табл. 6.4). Скорость наступления гемодинамического эффекта ингибиторов прямо влияет на переносимость и выраженность гипотонии «первой дозы».
Таблица 6.4
Продолжительность гипотензивного действия ингибиторов АПФ
Распределение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ во времени не всегда точно зависит от фармакокинетики, при этом не все препараты, даже продолжительного действия, характеризуются высоким индексом Т/p (табл. 6.5).
Таблица 6.5
Отношение T/p ингибиторов АПФ
Ингибиторы АПФ уменьшают высвобождение норадреналина и реактивность сосудистой стенки на вазоконстрикторную симпатическую активацию, что используется у больных ишемической болезнью сердца при остром инфаркте миокарда и угрозе реперфузионных аритмий. У больных с застойной сердечной недостаточностью снижение периферической системной резистентности (постнагрузки), легочной сосудистой резистентности и капиллярного давления (преднагрузки) ведет к снижению дилатации полостей сердца, улучшению диастолического наполнения, повышению сердечного выброса и увеличению толерантности к физической нагрузке. Кроме того, нейрогуморальные эффекты ингибиторов АПФ замедляют ремоделирование сердца и сосудов.
Благодаря блокированию нейрогуморальных эффектов ATII ингибиторы АПФ оказывают выраженное органопротективное действие: кардиопротективное, вазопротективное и нефропротективное; они вызывают целый ряд благоприятных метаболических эффектов, улучшая углеводный и липидный обмен. Потенциальные эффекты ингибиторов АПФ представлены в табл. 6.6.
Ингибиторы АПФ проявляют кардиопротективное действие, вызывая регресс ГЛЖ, препятствуя ремоделированию, ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда. Кардиопротективный эффект является класс-специфическим для всех ингибиторов АПФ и обусловлен, с одной стороны, устранением трофического действия АТ11 на миокард, а с другой, модуляцией симпатической активности, так как АТ11 является важным регулятором высвобождения
Таблица 6.6
Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ
катехоламинов, а ингибирование АТП приводит к снижению симпатического влияния на сердце и сосуды. В осуществлении кардиопротективных эффектов ингибиторов АПФ определенное место принадлежит кининам. Брадикинин и простагландины благодаря антиишемическому действию, дилатации капилляров и увеличению
доставки кислорода миокарду способствуют усилению микроциркуляции, восстановлению метаболизма и насосной функции миокарда на фоне регресса ГЛЖ и в постинфарктном периоде.
Доказана преобладающая роль ингибиторов АПФ в уменьшении ГЛЖ перед другими классами гипотензивных препаратов, причем отсутствует связь между выраженностью гипотензивного эффекта и регрессией ГЛЖ (они могут предотвращать развитие ГЛЖ и миокардиального фиброза даже в отсутствие снижения АД).
Ингибиторы АПФ проявляют вазопротективное действие, отменяя эффекты АТII на АТ 1 -рецепторы сосудов, с одной стороны, и с другой, активируя брадикининовую систему улучшая эндотелиальную функцию и оказывая антипролиферативное действие на гладкую мускулатуру сосудов.
Ингибиторы АПФ обладают антиатерогенным действием, в механизме которого лежат антипролиферативные и антимиграционные эффекты на гладкомышечные клетки сосудов и моноциты, уменьшение образования коллагенового матрикса, антиоксидантное и противовоспалительное действие. Дополняет антиатерогенный эффект потенцирование ингибиторами АПФ эндогенного фибринолиза и антиагрегантное действие (торможение агрегации тромбоцитов); снижение атерогенности плазмы (уменьшение ЛПНП и триглицеридов и повышение ЛПВП); они предупреждают разрыв атеросклеротической бляшки и атеротромбоз. Антиатерогенные свойства в клинических исследованиях показаны для рамиприла, квинаприла.
Ингибиторы АПФ обладают важным нефропротективным эффектом, предотвращая прогрессирование почечной недостаточности и уменьшая протеинурию. Нефропротективный эффект является класс-специфическим и характерен для всех препаратов. Дилатация преимущественно эфферентных артериол почечного клубочка сопровождается снижением интрагломеруллярного фильтрационного давления, фильтрационной фракции и гиперфильтрации, в результате уменьшается протеинурия (преимущественно низкомолекулярных белков) у больных с диабетической и гипертонической нефропатией. Ренальные эффекты, ввиду высокой чувствительности почечных сосудов к вазодилатирующему действию ингибиторов АПФ, проявляются раньше, чем снижение ОПСС и лишь частично опосредованы гипотензивным действием. В механизме антипротеинурического эффекта ингибиторов АПФ лежит противовоспалительное действие на базальную мембрану клубочка и антипролиферативное действие
на мезангиальные клетки клубочка, что уменьшает ее проницаемость для среднемолекулярных и высокомолекулярных белков. Кроме того, ингибиторы АПФ устраняют трофические эффекты ATII, который за счет стимуляции роста мезангиальных клеток, продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев ускоряет развитие нефросклероза.
Установлено, что липофильность ингибиторов АПФ обусловливает влияние на тканевые РАС, и, возможно, органопротективные эффекты (табл. 6.8).
Сравнительная фармакокинетика ингибиторов АПФ представлена в табл. 6.9.
Отличительной фармакокинетической особенностью большинства ингибиторов АПФ (кроме каптоприла и лизиноприла) является
Таблица 6.8
Индекс липофильности активных форм основных ингибиторов АПФ
Примечание. Отрицательное значение указывает на гидрофильность.
выраженный метаболизм в печени, в том числе пресистемный, приводящий к образованию активных метаболитов и сопровождающийся значительной индивидуальной вариабельностью. Такая фармакокинетика делает ингибиторы АПФ похожими на «пролекарства», фармакологическое действие которых после приема внутрь осуществляется благодаря образованию в печени активных метаболитов. В России зарегистрирована парентеральная форма эналаприла - синтетический аналог эналаприлата, который используется для купирования гипертонических кризов.
Максимальная концентрация ингибиторов АПФ достигается в плазме крови через 1-2 ч и влияет на скорость развития гипотонии. Ингибиторы АПФ отличаются высокой степенью связи с белками плазмы (70-90%). Период полувыведения вариабельный: от 3 ч до 24 ч и более, хотя фармакокинетика менее влияет на продоложительность гемодинамического эффекта. Выделяют три фазы ран-
нее быстрое снижение, отражающее стадию распределения (Т 1/2 a); начальная фаза элиминации, отражающая элиминацию несвязанной с тканевыми АПФ фракции (Т 1/2 b); длительная терминальная фаза элиминации, отражающая элиминацию диссоциированной фракции активных метаболитов из комплекса с АПФ, которая может достигать 50 ч (у рамиприла) и определяет интервал дозирования.
Препараты в дальнейшем метаболизируются с образованием глюкуронидов (кроме лизиноприла и цилазаприла). Наибольшее клиническое значение имеют пути элиминации ингибиторов АПФ:
преимущественно почечный (более 60%) - лизиноприл, цилазаприл, эналаприл, квинаприл, периндоприл; билиарный (спираприл, трандолаприл) или смешанный. Билиарная экскреция - важная альтернатива почечной элиминации, особенно при наличии ХПН.
ПОКАЗАНИЯ
Артериальная гипертония (табл. 6.9). Ингибиторы АПФ оказывают гипотензивный эффект практически при всех формах АГ, вне зависимости от активности ренина плазмы. Барорефлекс и другие кардиоваскулярные рефлексы не изменяются, отсутствует ортостатическая гипотония. Этот класс препаратов относят к препаратам 1 ряда в лечении АГ. Монотерапия эффективна у 50% больных с АГ. Помимо гипотензивного действия, ингибиторы АПФ у больных с АГ снижают риск сердечно-сосудистых осложнений (возможно, больше, чем другие гипотензивные препараты). Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора при сочетании АГ и сахарного диабета ввиду значимого снижения сердечно-сосудистого риска.
Систолическая дисфункция левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность. Ингибиторы АПФ следует назначать всем больным с дисфункцией левого желудочка независимо от присутствия симптомов сердечной недостаточности. Ингибиторы АПФ предупреждают и замедляют развитие ХСН, снижают риск ОИМ и внезапной смерти, уменьшают потребность в госпитализации. Ингибиторы АПФ уменьшают дилатацию левого желудочка и препятствуют ремоделированию миокарда, уменьшают кардиосклероз. Эффективность ингибиторов АПФ усиливается с тяжестью дисфункции левого желудочка.
Острый инфаркт миокарда. Применение ингибиторов АПФ в ранние сроки при остром инфаркте миокарда снижают смертность больных. Особенно эффективны ингибиторы АПФ на фоне АГ, сахарного диабета и пациентов высокого риска.
Сахарный диабет и диабетическая нефропатия. Все ингибиторы АПФ замедляют прогрессированние поражения почек при сахарном диабете I и II типа вне зависимости от уровня АД. Ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование ХПН и при других нефропатиях. Длительное применение ингибиторов АПФ сопровождается снижением частоты осложнений сахарного диабета и сердечно-сосудистых
Таблица 6.9
Показания к назначению ингибиторов АПФ
осложнений. Применение ингибиторов АПФ сопровождается меньшей частотой возникновения новых случаев сахарного диабета, чем другие гипотензивные препараты (диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Ингибиторы АПФ противопоказаны у больных с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом в единственной почке, а также после трансплантации почки (риск развития почечной недостаточности); у больных с наличием выраженной почечной недостаточности; гиперкалиемии; при выраженном аортальном стенозе (с нарушением гемодинамики); при ангионевротическом отеке, в том числе и после применения любого из ингибиторов АПФ.
Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности. Применение ингибиторов АПФ во время беременности приводит к эмбриотоксическим эффектам: в I триместре описаны мальформации сердца, сосудов, почек, мозга; во II и III триместрах - приводит к гипотензии плода, гипоплазии костей черепа, почечной недостаточности, анурии и даже смерти плода, поэтому ингибиторы АПФ должны быть отменены сразу же после установления беременности.
Осторожность требуется при аутоиммунных заболеваниях, коллагенозах, особенно системной красной волчанке или склеродермии
(увеличивается риск развития нейтропении или агранулоцитоза); депрессии костного мозга.
Принципы дозирования. Дозирование ингибиторов АПФ имеет свои особенности, связанные с риском выраженного гемодинамического (гипотензивного) эффекта и предполагает применение метода титрования дозы - использование начальной низкой дозы препарата с последующим ее наращиванием с интервалами 2 недели до достижения средней терапевтической (целевой) дозы. Важным является достижение целевой дозы как для лечения АГ, ХСН, так и нефропатий, так как именно в этих дозах наблюдается максимальный органопротективный эффект ингибиторов АПФ.
Таблица 6.10
Дозирование ингибиторов АПФ
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ
Ингибиторы АПФ, ввиду общего механизма действия, связанного с неселективным блокированием фермента АПФ, имеют одинаковые класс-специфические побочные эффекты (ПЭ). К класс-специфичес-
ким ПЭ ингибиторов АПФ относятся: 1) наиболее частые - гипотензия, кашель, сыпь, гиперкалиемия; 2) менее частые - ангионевротический отек, расстройства кроветворения, вкуса и нарушение функции почек (в частности, у больных с билатеральным стенозом почечных артерий и с застойной сердечной недостаточностью, получающих диуретики).
Гипотония «первой дозы» и связанные с ней головокружения свойственны всем ингибиторам АПФ; они являются проявлением гемодинамического эффекта (частота до 2%, при сердечной недостаточности - до 10%). Особенно часты после приема первой дозы, у пожилых больных, у больных с высокой активностью ренина плазмы, с хронической сердечной недостаточностью, при гипонатриемии и сочетанном приеме диуретиков. Для уменьшения выраженности гипотонии «первой дозы» рекомендуется медленное титрование доз препаратов.
Кашель - класс-специфичный ПЭ ингибиторов АПФ; частота его возникновения широко колеблется от 5 до 20%, чаще не зависит от дозы препаратов, в основном встречается у женщин. Механизм развития кашля связан с активацией кинин-калликреиновой системы вследствие блокирования АПФ. При этом местно в стенке бронхов может накапливаться брадикинин и активировать другие провоспалительные пептиды (например, субстанция Р, нейропептид Y), а также гистамин, влияющие на бронхомоторику и провоцирующие кашель. Отмена ингибиторов АПФ полностью прекращает кашель.
Гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л) является результатом уменьшения секреции альдостерона, возникающего при блокировании образования АТП, может наблюдаться у больных с ХПН, на фоне совместного приема калийсберегающих диуретиков, препаратов калия.
Кожная сыпь и ангионевротический отек (отек Квинке) связаны с увеличением уровня брадикинина.
Нарушение функции почек (повышение креатинина и остаточного азота в плазме крови) может наблюдаться в начале лечения ингибиторами АПФ, носит транзиторный характер. Значительное повышение креатинина в плазме крови может наблюдаться у больных с ЗСН и стенозом почечных артерий, сопровождающихся высокой активностью ренина плазмы и спазмом эфферентных артериол; в этих случаях необходима отмена препаратов.
Нейкопения, тромбоцитопения и агранулоцитоз возникают крайне редко (менее 0,5%).
Таблица 6.11
Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ
Взаимодействующие препараты | Механизм взаимодействия | Результат взаимодействия |
Диуретики Тиазидные, петлевые | Дефицит натрия и жидкости | Резкая гипотония, риск почечной недостаточности |
Калийсберегающие | Снижение образования альдостерона | Гиперкалиемия |
Антигипертензивные средства | Совышения активности ренина или симпатической активности | Усиление гипотензивного действия |
НПВС (особенно индометацин) | Подавление синтеза ПГ в почках и задержка жидкости | |
Препараты калия, пищевые добавки, содержащие калий | Фармакодинамическое | Гиперкалиемия |
Средства угнетающие кроветворение | Фармакодинамическое | Риск нейтропении и агранулоцитоза |
Эстрогены | Задержка жидкости | Снижение гипотензивного действия |
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Ингибиторы АПФ не имеют фармакокинетических взаимодействий; все лекарственные взаимодействия с ними относятся к фармакодинамическим.
Ингибиторы АПФ взаимодействуют с нестероидными противовоспалительными средствами, диуретиками, препаратами калия, гипотензивными средствами (табл. 6.11). Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками и другими гипотензивными средствами может приводить к усилению гипотензивного эффекта, при этом диуретики используются для потенцирования гипотензивного действия ингибиторов АПФ. При совместном применении с нестероидными противовоспалительными средствами (кроме аспирина в антиагрегантных дозах менее 150мг/сут) это может приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза ПГ в сосудистой стенке. Калийсберегающие диуретики и другие К+-содержащие средства (например, KCl, пищевые добавки с калием) могут увеличивать риск развития гиперкалиемии. Эстрогенсодержащие препараты могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ. Осторожность требуется при совместном применении препаратов, обладающих миелодепрессивным действием.
Таблица 6.12
Фармакокинетика ингибиторов АПФ