Эфиры азотной кислоты (нитраты) - одна из самых старых и наиболее широко применяемых при стенокардии групп лекарственных веществ. Основным механизмом их антиангинального действия является расширение вен, ведущее к снижению венозного возврата, уменьшению давления в желудочках и снижению потребности миокарда в кислороде.

Купирование ангинозного приступа

Обычно осуществляется с помощью быстродействующих форм нитратов, назначаемых под язык или в ингаляциях. Для сублингвального приема используются нитроглицерин (0,5-1 мг) или изосорбидадинитрат (5-10 мг). Если антиангинальный эффект с первой дозы недостаточный, прием препарата повторяют через 5 минут.
Хорошим купирующим эффектом обладают аэрозольные формы нитратов (нитроглицерина или изосорбида ди-нитрата). Например, изокет-аэрозоль - одно нажатие на распылитель высвобождает 1,25 мг изосорбида динитрата. Раствор разбрызгивается в полости рта. Антиангинальный эффект наступает быстрее, чем при приеме таблеток под язык. Для купирования приступа производят 1-3 ингаляции с интервалом в 30 сек. Если в течение 5 минут эффект не достигнут, ингаляции следует повторить. Препараты изосорбида динитрата, как принимаемые под язык, так и ингаляционные формы, в отличие от нитроглицерина, оказывают пролонгированное (до 1,5 часов) действие, поэтому они могут использоваться и для профилактики приступов стенокардии.

Профилактика приступов

стенокардии При стабильном течении ишемической болезни сердца терапию нитратами целесообразно проводить, ориентируясь на переносимость физических нагрузок. При 1-м функциональном классе стенокардии нитраты можно назначать прерывисто, перед значительными физическими нагрузками. С этой целью используют таблетки нитроглицерина для приема под язык (учитывая, что продолжительность их действия составляет в среднем 15 минут) либо, если предстоящая нагрузка достаточно продолжительна, используют более длительно действующие препараты: нитросорбид 5-10 мг для сублингвального приема или изокет-аэрозоль. Считается, что больные со стенокардией 2-го функционального класса, как правило, тоже не нуждаются в регулярном приеме нитратов. Обычно им достаточно принимать эти препараты лишь перед повышенной физической или эмоциональной активностью, вызывающей появление приступов стенокардии. Это справедливо для пациентов с относительно невысоким уровнем физической активности: администраторов, инженерно-технических работников и т.д. Лицам, работа которых связана со значительными физическими нагрузками (строители, слесари и т.д.), требуется регулярный прием перед началом работы нитропрепаратов с пролонгированным действием. Больных следует предупреждать, что если продолжительность нагрузки больше, чем продолжительность предполагаемого действия препарата, нужно заблаговременно принять препарат повторно. Для прерывистого назначения нитратов у таких больных целесообразно использовать лекарственные формы короткой и средней продолжительности действия (нитроглицерин, нитросорбид, буккальные пластинки нитроглицерина, изокет-аэрозоль, кардикет-20). Неоправданно поголовное назначение лекарственных форм длительного действия.
Больным стенокардией 3-го и 4-го функционального класса часто необходим многократный прием нитратов короткого действия в течение дня. Им целесообразно рекомендовать лекарственные формы длительного действия с целью ограничения кратности приема. Однако, при низком уровне физической активности, и вследствие этого редких приступах стенокардии, прием пролонгированных форм нитратов не является необходимым.
Таким образом, потребность в приеме пролонгированных форм нитратов определяется, скорее, частотой приступов стенокардии, чем функциональным классом.

Нитраты пролонгированного действия

В виде лекарственных форм, применяемых местно и внутрь, наибольшее распространение получили нитроглицерин и изосорбида динитрат. Нитраты, принятые внутрь, полностью адсорбируются в кишечнике и поступают в печень, где частично метаболизируются. Наибольшим препятствием печень является для нитроглицерина (НГ): он практически полностью метаболизируется на ди- и мононитраты, в системный кровоток попадает лишь около 1% тринитроглицерина. Низкая биодоступность НГ и небольшая продолжительность жизни метаболитов, обладающих сосудорасширяющим действием, ограничивает эффективность его лекарственных форм, принимаемых внутрь. Поэтому с целью профилактики ангинозных приступов НГ применяется в клинике, главным образом, в виде форм, наносимых на кожу и слизистые (мази, пленки и пластыри). 2% нитроглицериновая мазь. При нанесении мази на кожу туловища и конечностей обеспечивается пролонгированное (3-6 часов) антиангинальное действие. Дозирование осуществляется по длине выдавливаемого мазевого валика с помощью прилагаемой линейки. Недостатком данной лекарственной формы является то, что индивидуальная скорость абсорбции нитроглицерина с поверхности кожи имеет большую вариабельность. Эти недостатки удалось устранить при создании нитропластыря - трансдермальной системы, обеспечивающей продолжительное поступление НГ с определенной скоростью в кровоток, минуя печеночный барьер. Пластырь наклеивается на чистые участки кожи без выраженного волосяного покрова. Используется у пациентов, не нуждающихся в высоких дозах нитратов. В отличие от мазей пластырь обеспечивает равномерное дозированное, практически не зависящее от свойств кожи, поступление НГ в кровоток. Это было достигнуто замедлением скорости высвобождения лекарства из системы. Например, пластырь депонит высвобождает меньше НГ, чем плохо проницаемая кожа может абсорбировать. Таким образом, кожа всегда абсорбирует столько НГ, сколько пластырь его высвобождает. Дозирование вводимого НГ осуществляется за счет размера поверхно- сти наклеиваемого пластыря. Выпускается препарат в двух дозировках: депонит 5 и депонит 10, высвобождающие в течение суток соответственно 5 и 10 мг НГ. Максимальный эффект развивается через 2-3 часа. Продолжительность отчетливого антиангинального действия 7-8 часов с последующим постепенным на протяжении суток убыванием активности. Нитропластырь расчитан на 24-часовое ношение и наносится на кожу обычно 1 раз в сутки. Если в ночное время и рано утром приступы стенокардии отсутствуют, целесообразно вечером его удалять. Биодоступность изосорбида динитрата (ИСДН) при приеме внутрь в десятки раз выше, чем у нитроглицерина. Выраженное и пролонгированное антиангинальное действие препаратов ИСДН и его метаболита изосорбида-5-мононитрата обусловило наиболее широкое применение их для приема внутрь.

Препараты ИСДН (нитросорбид, кардикет и др.).
20 мг - минимальная эффективная доза при приеме внутрь (5 и 10 мг ИСДН позволяют достигнуть терапевтической концентрации в крови только при сублингвальном приеме). С этой дозы обычно начинают лечение. Антиангинальное действие ИСДН нарастает с увеличением дозы. Поэтому при недостаточном терапевтическом эффекте целесообразно увеличивать разовую дозу ИСДН до 30-40-60 мг (рис.3). Ориентировочная дозировка ИСДН при стенокардии разной выраженности представлена в таблице 1. Хорошо известно, что больные по-разному реагируют на равные дозы одного и того же препарата. Тем не менее, индивидуальная чувствительность игнорируется, и препараты обычно назначаются шаблонно, по 1 таблетке 3-4 раза в день. Следует учитывать, что выбор дозы ИСДН определяется не только тяжестью стенокардии, но и состоянием гемо-динамики. Больные с повышенным давлением наполнения левого желудочка (ДНЛЖ) хорошо переносят нитропрепараты: наращивание дозы нитратов сопровождается снижением периферического сопротивления в большом круге и возрастанием ударного выброса, АД не изменяется. У пациентов же с нормальным или сниженным ДНЛЖ в результате венозной дилатации под воздействием нитратов и ухудшения наполнения левого желудочка снижается ударный выброс, систолическое АД, периферическое сопротивление не меняется или несколько возрастает. Чтобы определить у конкретного больного максимальную эффективную дозу нитратов, рекомендуется, измерив исходное систолическое АД, дать препарат и повторить измерение через 1-2 часа, на пике проявления гемодинамического действия препарата. Если систолическое АД снижается на 10-15 мм.ртст., то эту дозу следует считать максимальной для данного пациента. Дальнейшее ее увеличение обычно не дает прироста антиангинального эффекта, а вероятность проявления побочных эффектов становится высокой. Если снижения не произошло и отсутствуют побочные эффекты, для усиления антиангинального действия разовую дозу следует увеличить.

Таблица 1 Ориентировочная дозировка ИСДН при лечении больных стенокардией

Стенокардия	Препарат	Кратность приема	Продолжительность действия за сутки при однократном приеме
I - Обычная физическая активность не вызывает стенокардии Приступы возникают редко только при нагрузках высокой интенсивности	Нитроглицерин 0,5мг под язык или разбрызгивание 1-2 доз изокета перед нагрузкой аэрозоля в полости рта	При приступе или для его профилактики перед нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию	Нитроглицерин-15 мин, изокетаэрозоль - до 15 часов
I I- Болезнь вызывает незначительные ограничения физическойактивности, ангинозные боли возникают при обычных нагрузках	Кардикет ретард 20 Кардикет ретард 40	1-3 раза 1-2 раза	5 часов до7 часов
III - заметное ограничение физической активности,стенокардия возникает при незначительнойфизической нагрузкеВ покое самочувствие хорошее	Кардикет ретард40 Кардикет ретард 60 Кардикет ретард 120	2-3 раза 1-2 раза однократно	6-7 часов 8 часов 14-15 часов
IV - любая физическая нагрузка затруднена из-за ангинозных болей,стенокардия может даже в покое	Кардикет ретард 40 Кардикет ретард 60 Кардикет ретард 120	3-4 раза 2-3 раза однократно	до 6 часов до 8 часов 14-15 часов

Если же выраженность достигнутого антиангинального эффекта удовлетворяет врача и больного, то не обязательно продолжать наращивание дозы, даже если снижения АД не произошло. Признаки левожелудочковой недостаточности (одышка при приступах, ЭКГ признаки перегрузки левого предсердия и желудочка) устраняются более быстро и надежно при приеме 40 и 60 мг ИСДН (см рис). Венозная система максимально расширяется уже после приема 20 мг ИСДН (рис. 4).

Расширение артерий начинается при относительно небольших дозах нитратов и нарастает по мере увеличения дозировки. Прогрессивное уменьшение постнагрузки облегчает выброс крови левым желудочком, ведет к уменьшению застоя и возрастанию скорости циркуляции крови в малом круге кровообращения, увеличению жизненной емкости легких. Лечение больных с небольшой частотой приступов стенокардии (менее 10 в сутки) начинают с разовой дозы ИСДН 20 мг. При недостаточной эффективности разовая доза наращивается: 30, 40, 60 мг.

При большей частоте приступов терапию обычно начинают с разовой дозы 40 мг. У пациентов со стенокардией и признаками ЛЖ недостаточности чаще применяется разовая доза 60 мг.
Кратность приема препарата определяется длительностью его действия и продолжительностью временного интервала, на протяжение которого необходимо обеспечить повышение толерантности к нагрузке. С увеличением дозы ИСДН отмечается нарастание не только выраженности, но и длительности антиангинального действия. Анти-ангинальное действие после однократного приема кардикета 20 отчетливо выражено на протяжении 5 часов. Продолжительность антиангинального действия кардикета 40 составляет в среднем 6,5, а кардикета 60 - 8 часов. Исходя из потребности кратность приема кардикета может составлять от 1 до 5 приемов в сутки. Суточная доза при необходимости может достигать 200-240 мг.
Кардикет-120 представляет собой отличную от кардикета 20,40 и 60 лекарственную форму. Принипиальное отличие препарата в том, что он содержит две фракции: быстро растворимую, обеспечивающую уже через 20 минут достижение терапевтической концентрации в крови, и поддерживающую, замедленное высвобождение которой пролонгирует его действие. Двухфазное высвобождение ИСДН из этой лекарственной формы обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови и антиангинальное действие на протяжение 14-15 часов, постепенно исчезающее к концу суток. По антиангинальному эффекту эквивалентен 3 приемам в течение дня кардикета 20. Препарат очень удобен и хорошо переносится. Кардикет-120 принимается 1 раз в сутки.

Широкое распространение для лечения стабильной стенокардии получил изосорбида-5-мононитрат (ИС-5-МН) - основной метаболит ИСДН. Его преимуществами являются высокая (близкая к 100%) биодоступность и то, что сам мононитрат обладает продолжительным антиангинальным действием. Наиболее известными его представителями являются препараты: эфокс, моночинкве и оликард.
Таблетки, содержащие 20 мг изосорбид-5-мононитрата - монофазный препарат. Пролонгированность эффекта обеспечивается свойствами самого действующего вещества. Предназначен для профилактики приступов стенокардии. Терапевтическая концентрация достигается через 30 минут. Продолжительность антиангинального действия до 8 часов. Применяется согласно потребности обычно 1-2 , реже 3 раза в день. По антиангинальному действию эквивалентен 20 мг ИСДН.

Таблетки, содержащие 50 мг изосорбид-5-мононитрата (эфокс лонг, моночинкве ретард) - лекарственная форма с замедленным высвобождением препарата. Обеспечивает защитное действие в течение всей активной части дня (до 16 часов). Эта форма препарата предназначена для однократного ежедневного приема на протяжение длительного периода времени (годы). По выраженности антиангинального действия эквивалентны 20 мг ИСДН. При выборе между применением ИСДН или ИС-5-МН необходимо учитывать, что пролонгированные формы ИС-5-МН, несмотря на увеличение содержания в них действующего вещества, обеспечивают большую продолжительность антиангинального действия, но неего силу. Таблетки ИС-5-МН, не содержащие медленно растворяющейся фазы, по антиангинальному эффекту эквиваленты равной дозе ИСДН

text_fields

text_fields

arrow_upward

Нитроглицерин и его производные.

Изосорбид ди- и мононитрат и их производные.

Органические нитраты оказывают мощное дилатирующее влия­ние на коронарные сосуды при условии исходно нарушенного вазо­моторного тонуса сосудов. В дайной ситуации их эффект можно на­звать подобным эффекту недавно открытого эндогенного фактора релаксации эндотелиального происхождения. Наряду с этим, органические нитраты обладают антитромбоцитарной активностью (ак­тивация простациклина), что способствует улучшению коронарно­го кровообращения.

В антиангинальном и антиишемическом эффекте органических нит­ратов наиболее важное значение принадлежит их периферическому вазодилатирующему эффекту, особенно на венозный отдел кровооб­ращения, что ведет к снижению предиагрузки на миокард. Они влия­ют (в меньшей мере) и на артериальное русло, что сопровождается снижением посленагрузки на миокард, чтo обеспечивает как увеличе­ние снабжения, так и снижение потребности миокарда в кислороде.

Показания к применению нитратов:

• купирование (только отдельные лекарственные формы) и профилактика приступов стенокардии,
• лечение больных с острым инфарктом миокарда (без выражен­ной гипотонии);
• терапия острой и хронической сердечной недостаточности (без выраженной гипотонии).

Противопоказания к применению нитритов:

• плохая индивидуальная переносимость ИГ из-за повышен­ной чувствительности к нитратам (головная боль, гипотония, тахикардия);
• резко выраженная гипотония, коллапс, постуральная гипото­ния (систолическое АД ниже 100 мм рг. ст., диастолическое АД ниже 60 мм рт. ст.);
• аллергическая реакция на нитраты;
• ишемические инсульты, повышенное внутричерепное давление, церебральная ишемия (для в/в введения);
• тампонада сердца (для в/в введения);
• тяжелая анемия;
• токсический отек легких;
• выраженный аортальный стеноз (снижение наполнения лево­го желудочка — возможна редкая гипотония);
• закрытоугольная форма глаукомы;
• наличие парадоксального действия нитратов – приступ стенокардии, ишемия миокарда вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти.

Побочные эффекты:

• головная боль или ощущение «распирания» головы, шум в го­лове. покраснение лица, головокружение, сердцебиение, гипотония;
• тахикардия (рефлекторная), жжение слизистой полости рта (при сублингвальном приеме), тошнота, рвота;
• метгемоглобинемия (при частом и длительном приеме);
• парадоксальные эффекты — (см. выше).

Факторы риска развития побочных эффектов:

• одновременный прием лекарственных средств с резко выраженными гинотензивными свойствами, других препаратов синергического действия в отношении гипотензивного и вазодилатирующего эффектов;
• прием впервые нескольких таблеток одновременно либо последовательно за короткий промежуток времени;
• назначение нитратов больным с гипертрофической кардиомиопатией;
• применение нитратов на фоне приема алкоголя, диуретиков, высокая температуры окружающей среды (баня, сауна, горячий душ).

Толерантность (привыкание) к нитратам

Важной особенностью нитратов является возможность развития толерантности, синдрома раннего отрицательного последействия и синдрома отмены (рикошета).

Толерантность или привыкание проявляется уменьшением продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном применении либо потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта. Тахифилаксия — частный случай быстрого ее развития (даже после при­ема первой дозы).

Возможные механизмы развития толерантности к нитратам:

• истощение сульфгидрильных групп, необходи­мых для их взаимодействия с рецепторами гладкомышечных кле­ток сосудов;
• стимуляция эндогенных вазококстрикторных реак­ций организма (медиаторы — ренин, ангиотензин, катехоламины и др.);
• изменение плотности и снижение сродства рецепторов к нитратам на мембране гладкомышечных клеток сосудов;
• сбалан­сированный артериальный и венозный гемодинамический эф­фект, заключающийся в необходимости равной по интенсивнос­ти дилатации вен и артерий.

Увеличение дозы препарата, как правило, дает временный эффект вследствие высокой вероятности развития толерантности к увели­ченной дозе препарата.

Для предупреждения возникновения толеран­тности используется несколько способов:

• прерывистый прием нитратов в течение суток с таким расче­том, чтобы свободный период от поступления их в кровь составлял 10-12 ч, при этом, однако, невозможно обеспечить эффект при час­тых приступах стенокардии, есть вероятность “синдрома отрицатель­ного последействия” во время перерыва в приеме лекарства при выполнении больным физической нагрузки;
• чередование в течение суток приема нитрата и антагониста кальция (например, изосорбида динитрата и нифедипина);
• применение вместе с нитратами при появлении признаков толерантности “корректоров” — донаторов SH-групп (метиоиин, N-ацетилцистеин, флюимуцил), ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, периндоприл), диуретиков.

Синдром раннего отрицательного последействия проявляется в обострении манифестной и бессимптомиой ишемии после при­ема разовой дозы нитрата, а синдром отмены (рикошета) — по­вышением АД выше исходных уровней, появлением или учаще­нием приступов стенокардии вплоть до развития инфаркта мио­карда, эпизодами безболевой ишемии миокарда при физической нагрузке и в покое.

Важнейшими в группе являются три препарата: нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат.

Нитроглицерин (НГ)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Нитроглицерин (НГ)

Оказывает специфическое спазмолитическое (миотропное) дей­ствие на гладкие мышцы сосудистой стенки. Препарат является пре­имущественно венозным дилататором, вызывающим снижение венозиого возврата крови к сердцу (преднагрузки). В меньшей мере НГ действует на артериальное русло (на крупные артерии), снижая посленагрузку. Препарат понижает сопротивление коронарных артерий и увеличивает кровоток в них, оказывает относительно стойкое прямое действие на коллатерали, приводя к увеличению ретрог­радного кровотока вследствие расширения и увеличения количества функционирующих коллатералей. Важным свойством НГ является его способность перераспределять коронарный кровоток в сторону лучшего кровоснабжения ишемизированной области миокарда, в ча­стности субэндокардиальных отделов. НГ обладает антиагрегационными свойствами в отношении тромбоцитов.

НГ может абсорбироваться при нанесении его на кожу в виде мас­ляного раствора, в специальных трансдермальных лекарственных формах (мази, пластыри, диски).

Взаимодействие НГ с другими препаратами может быть синергическим и антагонистическим. Синергическое проявляется усилением гипотензивного и системного вазодилатирующего эффектов (гипотеизивные, антиадренергические препараты, диуретики, вазодилататоры, ан­тагонисты кальция, бета-адреномиметики, этиловый спирт, новокаинамид, хинидина сульфат), а также усилением антиангинального эф­фекта (донаторы SH-групп, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, салицилаты). Антагонистическое — ослаблением сосудорасширяющего эффекта (карбахолин, пилокарпин, альфа-адреномиметики, гистамин, яды пчел и змей, избыточная инсоляция, ангиотеизин, пи­туитрин, кортикостероиды, стимуляторы ЦНС и вегетативных ганглиев, блокаторы М-холинорецепторов), а также ослаблением антиангинального эффекта вследствие развития перекрестной толерантности к НГ, обусловленной регулярным и длительным приемом изосорбида динитрата и пролонгированных форм НГ в виде пластырей.

Сублннгвальпые формы НГ

Общее показание для их приема — купирование приступа стенокардии.

Таблетки НГ для сублингвального приема (нитроглицерин, ангибид, ангиолингвал, ангиозед, ангорин, тринитрат глицерина, миоглицерии, нитрангин, нитрокардиол, нитроглии, нитроминт, нигрол, нитростат, тринитрин, тринитроглицерин, тринитрол и др.) быстро растворяются в полости рта, обладают высокой биодоступностью, точностью дозирования. Выраженное действие начинается уже через 1 мин и достигает максимума через 4-6 мин. У 9% больных в первые минуты после приема НГ может наблюдаться резкое сни­жение систолического и диастолического АД с одновременным уве­личением ЧСС. Антиангинальный эффект может не совпадать с ис­чезновением ишемии миокарда, которая может сохраняться после ку­пирования болевого приступа (безболевая форма ишемии).

Кроме таблетированных форм, используются раствор НГ в спир­те (купирующий эффект 2-4 капель соответствует эффекту одной табл. НГ) и раствор НГ в масле в капсулах (капсулу раздавливают пере­дними зубами, чтобы ее содержимое попало под язык).

Ингаляционные формы НГ включают аэрозоль и сигареты.

Струю аэрозоля с НГ (аэрозоль нитроглицерина, нитролингвал спрей и др.) направляют в открытый рот под язык, нажимая на клапан баллончика (один-два раза), что соответствует 0,2-0,4 мг либо 0,4-0,8 мг НГ в зависимости от величины дозы при одном нажатии клапана. Особенностями применения являются: более быстрый гемодииамический эффект (в среднем через 30-60 с) по сравнению с сублиигвальным приемом таблеток; большая опасность передозировки (больной может несколько раз нажать клапан); возможность по­падания аэрозоля в атмосферу в закрытом помещении (опасно для окружающих лиц, плохо переносящих НГ).

Лекарственные формы НГ для приема внутрь

Общим показанием для этой группы препаратов является как пре­дупреждение, так и купирование приступов стенокардии.

Они представляют собой таблетки или капсулы пролонгирован­ного действия и выпускаются, как правило, в двух формах в зависи­мости от дозировки: малой (мите) и большей (форте).

К лекарственным формам с малой дозировкой относятся нитронг мите, нитропек-ретард, сустак мите, нитрогранулонг, нитретспофа, нитро-мак. Они лучше переносятся больными, чем сублингвальные формы НГ. Гемодинамический эффект продолжается в среднем в течение 0,5 ч.

К лекарственным формам с большей дозировкой относятся нитрогранулонг, сустак форте, нитронг форте, сустонит форте, нитрокор, нитро-мак ретард, гилустенон, нитромиит, Гемодинамический эффект после приема 6,4-13,0 мг начинается через 2-5 мин. Его продолжитель­ность — 5-6 ч. Антиангинальный эффект наступает через 20-45 мин, максимально выраженный эффект продолжается 45-120 мин, общая его продолжительность — 2-6 ч.

Препараты назначают и разовой дозе 1-2 таблетки несколько раз в сутки. Важно помнить, что для купирования приступа стенокардии нельзя разжевывать таблетки и капсулы, т.к. избыточное количество НГ из разрушенных таким образом микрокапсул, по­ступая в полость рта, может вызвать опасные побочные эффекты.

Трансдермальные формы нитроглицерина

Выпускаются в двух лекарственных формах: мази; пластыри (диски).

Мазь с 2%масляным р-ром НГ (нитро, нитробид, нитронг) применя­ется для профилактики приступов стенокардии у больных стенокарди­ей напряжения и покоя с частыми приступами, особенно ночью. Это трудно дозируемая лекарственная форма, оставляет масляные следы на одежде, нередко вызывает раздражение кожи на месте аппликации. Антиангинальный эффект наступает через 15-60 мин, пик действия — через 30-120 мин, а его продолжительность — 3-4 ч (редко 6-8 ч).

Обычно мазь наносят в количестве 7,5-30 мг на грудную клетку спере­ди. Из тюбика ее выдавливают на специальную пленку с делениями: дли­ной 12.5 мм (соответствует 7,5 мг), максимальной длиной 50 мм (30 мг). Лучше мазь накладывать утром или на ночь, предварительно очистив кожу. Чтобы избежать ее раздражения, нужно менять места аппликации.

Пластыри и диски представляют собой специальные трансдермальные системы для медленного высвобождения лекарства – демонит, нитродерм TTS, питродиск, питро-дур. трансдерм-нитро. Их максимальный антиишемический эффект достоверно ниже, чем таблеток НГ для сублннгвальпого приема. Применение пласты­рей и дисков может приводить, не только к развитию толерантно­сти к НГ, но даже вызвать тахифилаксию (развитие толерантнос­ти к первой же дозе — уже через 8-10 ч), в том числе развитие пере­крестной толерантности к НГ для сублингвального приема. Ок­ружающая температура и физическая нагрузка могут влиять на кинетику НГ — при местном согревании концентрация НГ в плаз­ме крови повышается в 2-3 раза, а при охлаждении снижается.

Буккальные формы нитроглицерина

Применяются в виде двух принципиально различных форм: плас­тинок (тринитролонн) и таблеток-букклет (сусадрип, сускард, сустабуккал, нитрокард и др.). помещаемых на слизистую полости рта. После их приклеивания НГ постепенно проникает в кровь, не метаболизируясь при первом прохождении через печень. Эффективность буккальпых форм может быть эквивалентной внутривенному введению НГ с учетом небольшой задержки начала действия (на 1 мин). Буккальпые формы НГ единственные из всех существующих, которые способны купировать приступ стенокардии так же быстро, как НГ при сублингвальном приеме.

Тринитролонг

text_fields

text_fields

arrow_upward

Способен купировать приступ стенокардии через 1,5 мин, продолжительность антиангинального и антиишемического эффектов составляет 3-5 ч. Прерывистый прием препарата в течение суток (1-2 раза) позволяет избежать развития толерантности к НГ. Од­ной из особенностей препарата является возможность его применения у больных с ИМ при недоступности в/в форм НГ.

Пластинку наклеивают на слизистую верхней десны над клыком, или малыми коренными зубами, или резцами справа или сле­ва лучше после приема горячей пищи. После аппликации пластин­ку не следует пытаться сдвигать в сторону, ее нельзя разжевывать или заглатывать. Дозу препарата подбирают индивидуально в за­висимости от времени рассасывания пластинки: пластинку с 1 мг — при рассасывании в течение 1-1.5 ч; с 2 мг — при рассасывании в 2-3 ч; с 3-4 мг — при рассасывании до 6 ч. Можно нанести две пластинки, при этом общая доза должна соответствовать требуемой. При не­обходимости повышения физической нагрузки (ускорить шаг) боль­ному достаточно подлизнуть кончиком языка пластинку 2-3 раза (не пытаясь сдвинуть ее с места). Этот прием используют, если при­ступ не купировался при аппликации одной пластинки. Для про­филактики приступов пластинку можно наклеивать на верхнюю десну за 1-2 мни до ожидаемой физической или эмоциональной на­грузки. Если нагрузка оказалось короткой и пластинка еще не рас­сосалась, ее можно снять.

Сусадрин

text_fields

text_fields

arrow_upward

Таблетки-букклеты. Начало гемодинамического и антиангинального эффекта наступает через 3 мни после аппликации, эффект со­храняется в течение 5 ч (в течение срока рассасывания букклеты).

Внутрнвенные формы

Патентованные названия : нирмин, нитро-бид в/в, нитростат в/в, нитронал, нитро, нитро-мак в/в, 1%, р-р НГ в спирте для в/в введе­ния, перлинганит и др. После в/в введения НГ начало эффекта насту­пает через 2-5 мин, период полувыведения из-за быстрого метабо­лизма препарата в крови — 1-2-3 мин.

Показания для в/в иифузии НГ : ликвидация ангинозного присту­па при остром инфаркте миокарда, нестабильная стенокардия, ку­пирование коронарного спазма при коронарографии, сердечная недостаточность при некоторых пороках сердца.

Инфузнонный р-р приготавливают путем разбавления 50-100 мг содержимого амп. или флаконов в 500 мл 5% р-ра глюкозы либо 0,9% р-ра хлорида натрия. Начальная скорость инфузии — 5-10 мкг/мин либо 20-30 мкг/мин в зависимости от состояния больного. Через каж­дые 3-5-10 мин скорость инфузии можно менять на 10 мкг/мин. Доза тит­руется до снижения систолического ЛД на 10-20% (не ниже 90 мм рт. ст.) или на 10 мм рт. ст. либо до снижения давления заклинивания ле­гочных капилляров на 20-30%. Максимальная скорость инфузии 150-200 мкг/мин, оптимальная — 40-60 мкг/мин. При продолжитель­ности постоянной в/в иифузни НГ свыше 48 ч возрастает риск развития толерантности к НГ.

Противопоказаниями для в/в форм НГ являются гипотония или некорригированная гиповолемия; перикардиальная констрикция, тампонада сердца, тяжелый аортальный или митральиый стеноз (ког­да необходимо поддерживать давление наполнения или объем лево­го желудочка); неадекватная церебральная перфузия.

Изосорбида динитрат (ИД)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Кроме свойств, характерных для НГ оказывает избирательный дилатирующий эффект на мезентериальные и другие емкостные вены, не меняет или несколько увеличивает ЧСС. Системное сосудистое периферическое сопротивление не меняется вследствие рефлектор­ной симпатической активации, сопротивление легочных сосудов снижается. Как и другие нитраты.

ИД не оказывает собственного инотропного и хропотронного эффектов. Улучшение систолической фун­кции сердца обусловливается снижением преденагрузки, рефлектор­ной стимуляцией симпатической нервной системы. У больных ИБС улучшение систолической функции происходит благодаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда.

Препарат выпускается практически во всех возможных лекарственных формах.

ИД для сублингвального приема оказывает выраженное гемодинамическое и антиангинальное действие, которое наступает не ра­нее чем через 3-4 мин, максимальный эффект отмечается с 15-й мину­ты и позже, общая продолжительность действия — 45-120 мин. Нача­ло действия ИД для жевания в пределах 10 мин, но не ранее 3-4 мин, пик действия — 25 мин. после приема.

Антиангинальный и антиишемический эффекты аэрозоля ИД (изо-мак спрей, изокет сирей, динамент спрей и др.) наступают после ингаляции двух доз (2,5 мг) через 2-6 мин, продолжительность эффекта — 60 мин. При первом приме­нении нужно несколько раз нажать на клапан до появления равно­мерного облачка брызг, в последующем можно сразу направлять струю в полость рта. Баллончик нужно держать вертикально, направ­ляя струю аэрозоля на внутреннюю поверхность щеки и задерживая дыхание (не глотая). Для купирования приступа стенокардии требу­ются одна, две, реже — три дозы подряд с интервалом около 30 с.

Обычные таблетки ИД (нитросорбид, изодинит, изо-мак, корнилат, изокет, кардикет, ломилан, армидам, карванил, карвазин, кородил, коронекс, изотрат, иитрозид, вазкардии, вазодилат и др.) име­ют среднюю продолжительность антиишемического эффекта 4 ч. Антиангинальный эффект регистрируется дольше, чем антиишемический. При длительном регулярном приеме повышается стационар­ный уровень концентрации ИД в плазме крови, что, по-видимому, связано с кумуляцией метаболитов. Препараты применяются по 10-20 мг от 2 до 6 раз в сутки. В тяжелых случаях разовую дозу увели­чивают до 30-40 мг. Для предупреждения развития толерантности к ИД следует стремиться назначать минимально эффективную дозу, при возможности только за 30 мин до ожидаемой физической на­грузки, желательно не чаще 2-3 раз в сутки.

У ИД пролонгированного действия (изокет ретард, кардикет ретард, изо-мак ретард, изосорб ретард, сорбитрат, изордил тембидс, дилартрат-SR) после приема 40 мг препарата аитиишемический эффект регистрируется через 1 ч, максимальный эффект — через 2 ч, об­щая продолжительность антиангинального и антиишемического эффекта — около 8 ч.

Трансдермальная форма ИД (изо-мак ТД сирей) используется после утреннего умывания либо при необходимости вечером по одной-две дозы (30-60 мг ИД) с последующим растиранием препарата на коже копчиками пальцев. Действие его продолжается около 16 ч.

Изокет крем , как правило, применяется перед сном (при частых при­ступах стенокардии по утрам и перед сном). Две разовые дозы крема (500 мг крема соответствуют 50 mi ИД) втирают в кожу груди, внутренней поверхности предплечья или живота. Минимальная поверхность для его нанесения соответствует; двум ладоням. Эффект coxpaняется около 12ч.

Буккальная форма ИД (динитросорбилонг) биорастворимые пластинки, аппликация которых в дозах по 20 и 40 мг позволяет обес­печить непрерывное, равномерное и продолжительное (около 10 ч) поступление препарата в кровь.

Изосорбидадинитрат для инфузий (динит, изодинит, нзокетидр), разведенный в 0,9% р-ре хлорида натрия или 5% р-ре глюкозы, вво­дят с начальной скоростью 3-4 капли в минуту (при концентрации ИД 100 мкг/мл) либо по 1 -2 капли (при концентрации ИД 200 мкг/мл). Скорость введения можно увеличивать через каждые 5-15 mиh на 2-3 капли в зависимости от переносимости препарата при мониторировании АД, ЧСС, ЭКГ и диуреза. Продолжительность введения — от несколь­ких часов до нескольких суток. Прекращение инфузии должно быть по­степенным, с переходом на сублингвальный или пероральный прием ИД.

Изосорбида-5-мононитрат (измо, изомочат, мопизш), монизол, моноцит, и ор.)

Антиангинальный эффект наступает через 30-45 мин после при­ема внутрь, максимальный антиишемический эффект развивается через 45-60 мни. Его продолжительность для изомопата — 2-6 ч, для монизида и моноцита — 4-7 ч. Применение можно начать с пробной дозы на переносимость — 10 мг 1 раз в сутки. Терапевтическая доза — по 20 мг. 2 раза в сутки с интервалом в 7 ч или по мере необходимости перед физи­ческой нагрузкой. Дозу можно увеличивать до 20 мг 3 раза в сутки, затем до 40 мг 2-3 и даже 4 раза в сутки.

Препараты пролонгированного действия (элантан ретард, эфокс донг 50; оликард ретард, измо ретард, имдур и др.) имеют среднюю продолжительность антиангинального эффекта разовой дозы 10-14 ч. Применяются по 1 табл. один раз в сутки, при необходимости — до 2 табл. Препарат нельзя жевать или пытаться рассасывать.

Нитровазодилататоры объединяют препараты, эффекты которых связаны с образованием окиси азота (NO): глицеринатринитрат, изосорбида ди- и мононитрат, сиднонимины. В 1879 г. нитроглицерин впервые применили при стенокардии. С тех пор нитраты остаются важным лекарственным средством в лечении ИБС. В 1998 г. R.F. Furchgott, L.J. Ignarro, F. Murad была присуждена Нобелевская премия за выяснение роли NO как физиологического эндотелий-зависимого фактора релаксации, определяющего сосудистый тонус. Дефицит NO играет значимую роль в патогенезе ИБС, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, сахарного диабета II типа, что позволяет рассматривать нитраты в качестве препаратов заместительной терапии.

Ключевые слова: глицерила тринитрат, изосорбида динитрат, изосорбида 5-мононитрат, сиднонимины, толерантность, фармакокинетика, побочные эффекты.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Механизм действия нитратов на уровне клетки идентичен эффекту эндотелиального фактора релаксации. При наличии эндотелиальной дисфункции возникает формирование дисбаланса между релаксирующими и сократительными факторами, вырабатываемыми эндотелием при дефиците (за исключением септического шока) образования эндогенной окиси азота. Нитропрепараты выступают в роли экзогенных донаторов окиси азота. NO стимулирует растворимую гуанилатциклазу при содействии свободных ионов кальция и кальмодулина. В присутствии гуанилатциклазы из гуанозинтрифосфата образуется циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), стимулируется транспортирующая кальций-АТФаза саркоплазматического ретикулума, увеличивается поступления кальция в саркоплазматический ретикулум и снижается его концентрации в цитозоле. Следствием снижения внутриклеточной концентрации кальция является релаксация мышечной клетки. Таким образом, экзогенные органические нитраты замещают дефицит собственного эндогенного NO.

Основными эффектами нитратов являются релаксация гладкой мускулатуры сосудистой стенки, желудочно-кишечного тракта и других органов. Вазодилататорный эффект органических нитратов приводит к существенному снижению пред- и постнагрузки желудочков и, как следствие, к значительному уменьшению работы сердца и потреблению миокардом кислорода.

Больша я тропность нитратов к венозной стенке, чем к артериальной, определяет наиболее выраженное воздействие нитратов на венозные емкостные сосуды, особенно в висцеральных областях и конечностях. У пациентов с хорошим антиишемическим эффектом нитратов отмечается уменьшение конечного диастолического объема левого желудочка в покое в среднем на 25% и при нагрузке - на 19%. Эти изменения объемов полостей сердца способствуют возрастанию фракции выброса (ФВ) левого желудочка в покое (с 50% до 60%) и при нагрузке (с 36% до 48%) после приема сублингвального НТГ и однократного приема 80 мг ИСДН в формы с замедленным высвобождением (с 52% до 64%).

В результате уменьшения преднагрузки и наполнения камер сердца снижается напряжение их стенок, улучшается кровообращение в субэндокардиальных и интрамуральных областях миокарда во

время диастолы, усиливается кровоснабжение ишемизированных зон миокарда. Дополнительный противоишемический эффект нитратов обеспечивается дозозависимой коронарной вазодилатацией. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания.

Нитраты расширяют просвет субэпикардиальных коронарных артерий в местах эксцентрических стенозов при частично сохраненной гладкой мускулатуре сосудов; не оказывают существенного вазодилатирующего влияния на стенозирующие участки, обусловленные концентрически расположенными атеросклеротическими бляшками. При сублингвальном приеме НТГ площадь поперечного сечения нормальных коронарных артерий увеличивается на 20%, а при его внутрикоронарном введении - примерно на 40%. В умеренно стенозированных сегментах (в среднем на 68%) внутрикоронарный нитроглицерин увеличивал площадь поперечного сечения сосуда на 40%, при выраженных стенозах (85%) - на 36%. Хороший вазодилатирующий эффект ИСДН в сравнении с НТГ дополняется его большей эффективностью в постстенотических участках коронарных артерий и большей продолжительностью действия.

Имеются данные о возможности восстановления функции эндотелия после введения небольших доз нитратов, не способных оказать самостоятельное гемодинамическое действие.

Для нитратов показан антитромбоцитарный эффект за счет влияния на внутриклеточную гуанилатциклазу.

Продуцируемая неповрежденным эндотелием окись азота (NO) создает над участком эндотелия антитромботический барьер. При повреждении эндотелия изменяется характер реакции сосудов на вазодилатирующие вещества. Гистамин, ацетилхолин и 5-дигид- рокситриптомин усиливают коронароспазм, вызывая парадоксальную вазоконстрикцию. Над участком с поврежденным эндотелием изменяется характер тока крови, способствуя адгезии и агрегации тромбоцитов.

Роль нитратов состоит в донации свободных NO-групп, увеличивающих синтез циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). ЦГМФ блокирует медленные кальциевые каналы, препятствуя входу ионов кальция в клетки (тромбоциты) из внеклеточной среды, оказывая антиагрегационное воздействие, обусловленное ингибированием рецепторозависимого повышения уровня внутриклеточного

кальция, что может проявляться редуцированием первичного тромбоза независимо от гипотензивного эффекта, оказывая системный эффект на агрегацию.

Более того, инфузия НТГ редуцировала ретромбозы после тромболизиса. Y.Y. Chirkov и соавт. отмечают, что антитромбоцитарный эффект НТГ in vitro проявляется при низких, клинически достигаемых концентрациях. Однако у больных стенокардией чувствительность тромбоцитов к источникам NO in vivo снижена в сотни раз по причине меньшей способности тромбоцитов отвечать даже на повышенные уровни цГМФ и их повышенной способности к агрегации. Антиагрегационный эффект обнаружен для всех групп нитратов:

НТГ, ИСДН, ИС5МН.

Одно из возможных объяснений антитромбоцитарного эффекта нитратов - это синергизм с простациклином в местах его локальной продукции. Известно, что простациклин, являясь активатором аденилатциклазы, повышает уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение концентрации цАМФ в тромбоцитах вызывает блокирование рецепторозависимого увеличения концентрации кальция, что также препятствует их адгезии и агрегации.

Химическая структура сиднониминов существенно отличается от структуры органических нитратов. Наличие в молекуле молсидомина нескольких атомов азота, схожесть механизма действия дали повод объединить его с нитратами в одну группу, называемую нитровазодилататорами («похожим на нитраты» - nitrate-like препаратом).

Меньший риск развития толерантности к молсидомину по сравнению с нитратами при регулярном применении свидетельствует о некоторых преимуществах перед органическими нитратами.

Молисидомин является представителем сиднониминов.

Лекарственные формы препарата - таблетки для приема сублингвально, внутрь, ампулы для внутривенного введения.

Сиднонимины относятся к группе нитровазодилататоров благодаря сходному химическому строению (присутствию нескольких атомов азота) и гемодинамическим (вазодилатирующим) эффектам

ПРЕВРАЩЕНИЕ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ В ОКИСЬ АЗОТА

Нитраты выступают в роли заместителя эндотелийзависимого расслабляющего фактора при эндотелиальной дисфункции. Эндотелийзависимый расслабляющий фактор (EDRF) был открыт в 1980 г. R.F. Furchgott, который заметил, что изолированные сегменты сосудов расслаблялись под воздействием ацетилхолина только при сохраненном эндотелии. Была выявлена роль тромбина, серотонина, брадикинина в вазодилатации. Оказалось, что она опосредована высвобождением EDRF. Ключ к структуре EDRF был найден через сходство между активностью EDRF и расширением сосудов нитратами.

EDRF, как и ГТН и нитропруссид натрия (НП), стимулируют растворимую гуанилатциклазу (ГЦ), что приводит к увеличению выделения клетками цГМФ. В этом состоит идентичность молекулярного механизма действия EDRF и органических нитратов.

Нитраты денитрируются в гладкомышечних клетках сосудистой стенки с образованием NO или близкородственной нитрозотиоловой разновидности.

В физиологических условиях в эндотелиальной клетке фермент NO-синтетаза в реакции N-гидроксилирования высвобождает окись азота из водорастворимой части молекулы L-аргенина, превращая NO, в случае его образования в достаточном количестве, в нитрозотиол, являющийся формой хранения NO и обладающий в 100 раз большей активностью, чем NO в отношении активации гуанилатциклазы.

Для того чтобы стать фармакологически активными, органические нитраты должны подвергнуться превращению в нитриты.

Существуют два пути образования NO из органических нитратов: энзиматический и неэнзиматический. При энзиматическом пути эта реакция катализируется глутатион-редуктазой органических нитратов. Эта же реакция может протекать без энзимов в присутствии тиолов, в частности, цистеина, а также тиосалициловой кислоты и глютатиона. Нитраты находятся в равновесии с азотистой кислотой, которая реагирует с другими тиолами и образует нитрозотиолы. Скорость этой реакции мала при рН 7,4 и увеличивается при низких значениях рН. Нитрозотиолы, а также NO стимулируют гуанилатциклазу, вызывая таким образом релаксацию гладкомышечной клетки.

Завершающим этапом участия цГМФ в уменьшении напряжения гладкомышечной стенки, по-видимому, является фосфорилирование белка и вмешательство в обмен кальция на мембране сарколеммы.

Нитраты - пролекарства, которые внутри гладкомышечной клетки сосуда денитрируются до активной формы - окиси азота. NO идентичено EDRF индуцирует в а з о д и л атацию, ингибирует агрегацию тромбоцитов, уменьшает адгезию тромбоцитов, оказывает антикоагулянтный и фибринолитический эффект.

Путь превращения сиднониминов схож с нитропрепатарами. В конечном этапе превращения сиднониминов образуется окись азота. Для превращения сиднониминов не требуется наличия сульфгидрильных групп, необходимых для такого же превращения органических нитратов, что исключает дефицит сульфгидрильных групп как один из путей развития толерантности к препарату при длительном регулярном применении.

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НИТРАТОВ

Органические нитраты представлены тремя фармакологически активными веществами: глицерила тринитратом, или нитроглицрином (НТГ), изосорбида динитратом (ИСДН) и активным метаболитом изосорбида динитрата - изосорбид-5-мононитратом (ИС5МН).

Существуют парентеральные, аэрозольные, трансдермальные, буккальные и пероральные формы НТГ и ИСДН. Два активных денитрированных метаболита ИСДН - изосорбид-2-мононитрат (ИС2МН) и изосорбид-5-мононитрат (ИС5МН) - сравнимы по эффективности с ИСДН и используются как в неотложной кардиологии (парентеральные растворы ИС2МН, ИС5МН), так и в профилактике приступов стенокардии (пероральные лекарственные формы обычного и замедленного высвобождения ИС5МН). Обоснованность применения нитратов при лечении пациентов с ИБС определяется их высокой эффективностью в купировании приступов стенокардии и предупреждении эпизодов безболевой ишемии миокарда. Выявлено достоверное снижение количества приступов стенокардии, уменьшение депрессии 5Г-сегмента на фоне болей и безболевых эпизодов

ишемии при применении сублингвальной, парентеральной и трансдермальной форм НТГ, парентеральном введении ИСДН, ИС5МН, формах обычного и замедленного высвобождения.

Лекарственные формы НТГ и ИСДН используются для профилактики и купирования ангинозных болей; лекарственные формы ИС-5-МН используются только для предупреждения приступов.

В настоящее время существуют три лекарственные формы НТГ, обеспечивающие пролонгирование его действия:

1) пероральная микрокапсулированная;

2) аппликационная (на слизистую оболочку или кожу);

3) инъекционная (раствор для внутривенного введения). ИСДН является нитратом средней продолжительности действия.

Гемодинамический и антиангинальный эффекты ИСДН связаны с действием его метаболитов (ИС2МН и ИС5МН). Лекарственные формы ИСДН представлены инфузионными растворами, пероральными формами обычного и замедленного высвобождения (таблетками и капсулами с замедленным высвобождением). Имеются трансдермальные терапевтические системы ИСДН (пластыри, диски), обеспечивающие контролируемое высвобождение и поступление лекарственного вещества через кожные покровы.

Изосорбид-5-мононитрат является активным метаболитом ИСДН, образующимся в результате пресистемного метаболизма ИСДН. Соотношение значений уровня ИСДН и его метаболитов - ИС2МН и ИС5МН - в плазме крови через короткое время составляет 1:4:18, соответственно. ИС2МН является «короткоживущим» метаболитом ИСДН. ИС5МН имеет удлиненную продолжительность действия, что и дает пролонгацию антиангинального и антиишемического эффектов. Препараты ИС5МН представлены пероральными лекарственными формами обычного высвобождения и замедленного высвобождения (матриксные таблетки, капсулы с микрогранулами вещества), обеспечивающими пролонгированное действие, а также растворами для внутривенного введения.

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Препараты нитратов: глицерила тринитрат (нитроглицерин) изосорбида динитрат и его основной длительнодействующий метаболит

Изосорбида-5-мононитрат - наиболее часто используются в клинической практике, отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам (табл. 12.1).

Таблица 12.1

Сравнительная фармакокинетическая характеристика нитратов

Нитраты при сублингвальном или буккальном (надесневом) применении хорошо абсорбируются через слизистые оболочки полости рта, практически не подвергаясь метаболизму при первом прохождении через печень, быстро проникают в большой круг кровообращения и коронарные сосуды.

При приеме внутрь нитраты хорошо абсорбируются через слизистую оболочку кишечника, проникают в воротную систему печени, однако затем подвергаются быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. В организме они денитрируются либо в мононитраты, либо в глицерилы и затем образуют коньюгаты с глюкуроновой кислотой, которые и экскретируются из организма.

Фармакокинетика НТГ. При приеме 0,5 мг под язык НТГ определяется в крови через 5 с, максимальная концентрация достигается через 5 мин и составляет 3 нг/мл, а через 7,5 мин равна 1,4 нг/мл.

Биодоступность сублингвальной формы НТГ составляет 50%. НТГ имеет большой объем распределения, подвержен пресистемному метаболизму, быстро метаболизируется в печени путем денитрации глютатионредуктазой, находящейся в печеночных клетках и эритроцитах. В результате образуется глицерилдинитрат, обладающий вазодилатирующей активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерила и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Общий клиренс НТГ составляет 25-30 л/мин, период полувыведения (Т1/2) составляет 2-5 мин.

Трансдермальные формы (ТТС НТГ), применяемые в дозе 0,5 кв. см/кг, поддерживают эффективную концентрацию лекарственного вещества в плазме крови, равную 0,5-1,0 нг/мл.

Продолжительность действия НТГ короткая (10-30 мин), наблюдается хорошая корреляция между концентрацией препарата в крови и ЧСС, систолическим АД, функцией левого желудочка.

Важное место в лечении неотложных состояний в кардиологии принадлежит лекарственной форме для внутривенных инфузий, позволяющей быстро добиться контролируемого клинического эффекта и при необходимости быстро уменьшить или прекратить действие препарата.

Внутривеннаяинфузиянитроглицеринаначинаетсяс 10мкг/мин и увеличивается на 5-10 мкг/мин каждые 5-10 мин до получения желаемого гемодинамического эффекта. Клинический эффект может быть отсрочен. Скорость инфузии 30-40 мкг/мин в основном вызывает венодилатацию, 150-500 мкг/мин - приводит к расширению артериол. Рекомендаций по максимально возможной дозе нитроглицерина нет, однако она обычно не превышает 200 мкг/мин.

Фармакокинетика ИСДН. Изосорбида динитрат быстро и полностью абсорбируется как при сублингвальном приеме, так и в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и при накожном применении. При пероральном приеме лекарственное вещество выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через час. Разовый прием 10 мг препарата создает концентрацию ИСДН в крови 6,7 нг/мл; при длительном приеме концентрация препарата в крови повышается. При приеме внутрь ИСДН подвергается быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. В биофазе действуют три вещества с различной кинетикой и, как следствие, различным сосудорасширяющим эффектом.

Биодоступность ИСДН при сублингвальномном приеме составляет 59%, при приеме внутрь - 22% (1-75%), при применении ТТС - 93%. При применении ТТС с ИСДН в дозе 0,5-1,0 см 2 /кг концентрация ИСДН в плазме крови составляет 3-5 нг/мл.

ИСДН характеризуется высокой вариабельностью значений концентраций в сыворотке крови, поэтому наблюдается плохая корреляция между введенной дозой, концентрацией в сыворотке крови и фармакологическим эффектом. Выявляется большая площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) при постоянном приеме препарата. Объем распределения составляет 600 л, около 30% ИСДН связано с белком.

Период полувыведения после однократного введения составляет 30-60 мин, после многократного введения - около 7 ч, поэтому наблюдается нелинейная кинетика вследствие ингибирования продукта образующимися метаболитами. Продолжительность действия при сублингвальном применении составляет 36-60 мин, при приеме внутрь - 180-360 мин.

Фармакокинетика ИС5МН. ИС5МН в таблетках обычного высвобождения быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте и выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через час (436 нг/мл). Эффективная терапевтическая концентрация в плазме (свыше 100 нг/мл) сохраняется 10-13 ч. Отсутствие эффекта «первого прохождения» обеспечивает 100% биодоступность после приема внутрь. В биофазе действует только одно активное вещество с определенной кинетикой. Для ИС5МН характерны относительно невысокие коэффициенты вариабельности концентрации в сыворотке крови, поэтому наблюдается хорошая корреляция между введенной дозой, достигнутой концентрацией в сыворотке крови и фармакологическим эффектом. Площадь под кривой «концентрация - время» при постоянном приеме ИС5МН в дозе 2 х 20 мг составляет 5843 нг/мл х час.

После денитрирования или коньюгации в печени ИС5МН выводится с мочой преимущественно в виде изосорбида (37%), Д-сорбида (7%), ИС5Н-глюкуранида (25%), около 2% выводится через почки в неизмененном виде и около 1% выводится с калом. Т1/2 после однократного и многократного введения не изменяется (составляет 4-5 ч), поэтому наблюдается строго линейная и соответствующая дозе кинетика (отсутствие ингибирования продукта).

Использование фармакокинетических преимуществ ИС5МН сделало возможным разработать препараты с замедленным высвобождением вещества (ретардные формы), что позволяет принимать их 1 раз в день и наиболее полно отвечает требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам для лечения ИБС.

Благодаря высокой биодоступности и характерной динамике концентраций в плазме крови, поддерживающей терапевтический уровень активного вещества в активный период суток при соблюдении подпорогового уровня в ночные часы (колеблющаяся динамика концентрации в плазме крови), ретардные формы ИС5МН отвечают следующим важнейшим требованиям терапии:

Быстрому наступлению действия лекарственного вещества, дозозависимый эффект;

Надежной длительной защите пациента в течение активной части суток;

Повышению комплаентности больного к лечению при ежедневном одноразовом приеме препарата (соблюдении больным режима и схемы лечения).

Фармакокинетические характеристики ретардных форм ИС5МН с большой степенью вероятности гарантируют отсутствие развития толерантности к препарату.

Трансдермальные терапевтические системы нитратов (ТТС). Наряду с пероральными пролонгированными формами антиангинальных препаратов были созданы ТТС - аппликационные лекарственные формы для длительного непрерывного введения лекарственного вещества в кровоток через неповрежденную кожу с контролируемым высвобождением действующего начала по заранее заданной кинетической программе. Обеспечение ТТС достижения и поддержания концентрации лекарственного вещества в крови на постоянном, близком к минимальному терапевтическому уровню в течение всего срока аппликации позволяет осуществить эффективную поддерживающую терапию и профилактику хронических заболеваний. Следует учитывать, что изменение регионарного кровотока в месте прикрепления пластыря влияет на скорость поступления активного вещества из резервуара ТТС в системную циркуляцию. Использование ТТС для подачи в кровоток быстрометаболизируемых лекарственных веществ, таких как нитроглицерин, позволяет заменить частый прием таблеток и повышает надежность предупреждения приступов стенокардии. ТТС представлены в виде мазей,

пластырей и дисков, имеющих различные технологические характеристики.

Недостатком накожного применения нитратов (мазевые формы, диски, пластыри) является то, что их использование сопровождается нестабильной биодоступностью препарата.

При длительном употреблении лекарственных форм нитратов пролонгированного действия велика вероятность развития толерантности.

Молсидомин способен всасываться из полости рта. После приема внутрь быстро и полностью всасывается в кишечнике. Биодоступность после приема внутрь составляет 60-70%. Около 30% препарата превращается в различные метаболиты (большинство фармакологически активные) при первом прохождении через печень. Начало действия препарата после приема внутрь - через 15-20 мин. Прием пищи замедляет начало действия, не влияя на суммарную биодоступность. Пик концентрации препарата достигается через 30-60 мин и составляет от 10 до 15 нг/мл. При заболеваниях печени максимальные концентрации препарата в крови могут значительно увеличиваться. Через 6 ч после приема внутрь таблетки обычного высвобождения в крови определяются лишь остаточными концентрациями вещества. Продолжительность антиангинального действия после приема 2-4 мг препарата внутрь составляет в среднем 3-4 ч, может значительно отличаться у различных больных (от 1 до 6 ч). Эффективные дозы составляют у 30-40% больных - 2 мг, у 40-50% больных - 4 мг, у 10-20% больных для достижения эффекта требуются разовые дозы в 6-8 мг, а иногда и более. Рекомендуется начинать лечение с 2 мг молсидомина, при хорошей переносимости возможно повышение разовой дозы до эффективной (до 6-8 мг). Критерием эффективной дозы для конкретного больного на практике может служить снижение уровня систолического АД на 15-20 (а иногда и на 25) мм рт.ст. через 1-1,5 ч после приема препарата. Для препарата возможна абсолютная толерантность, назначение его таким больным бесперспективно.

По выраженности антиангинального действия 2 мг молсидомина соответствует примерно 10 мг ИСДН.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Нитровазодилататоры эффективны при ишемии миокарда, купировании неотложных состояний, связанных с артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью (включая митральную или аортальную регургитацию).

Основными показаниями для применения инфузионных форм нитроглицерина являются:

Нестабильная стенокардия, рефрактерная к лечению β-адреноблокатарами;

Некупирующийся ангинозный приступ;

Инфаркт миокарда;

Острая левожелудочковая недостаточность;

Необходимость управляемой гипотонии во время хирургических вмешательств;

Контролирование АД при периоперационной гипертензии, возникшей во время интубации, анестезии, проведения операции, экстракорпорального кровообращения.

При длительном применении нитровазодилататоры являются средствами симптоматического лечения купировании и предупреждения ангинозных приступов и ишемии миокарда.

Показаниями к применению нитратов являются:

Нитроглицерин под язык или спрей для немедленного купирования или облегчения приступа стенокардии;

Нитраты длительного действия в качестве средств первого выбора для уменьшения симптомов стенокардии в случае, когда противопоказаны блокаторы бета-адренорецепторов или антагонисты калия;

Нитраты длительного действия в сочетании с бета-адреноблокаторами или антагонистами кальция, если монотерапия бетаадреноблокаторами или антагонистами кальция недостаточно эффективна;

Нитраты длительного действия в качестве замены бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция, если применение бетаадреноблокаторов или антагонистов кальция сопровождается неприемлемыми побочными эффектами;

Нитраты длительного действия предпочтительнее при дисфункции синусового узла и выраженных нарушениях атриовентрикулярной проводимости.

Таблица 12.2

Нитраты и нитратоподобные препараты

Примечание. Оригинальный препарат выделен жирным шрифтом, * - разовая доза

Предложенные Российскими рекомендациями (Комитетом экспертов ВНОК, 2004 г.) антиангинальные дозы и кратность приема нитратов и нитратоподобных препаратов у больных стабильной стенокардией и эквивалентные суточные дозы представлены в табл. 12.2.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Противопоказаниями к применению нитровазодилататоров являются:

Систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.;

ЧСС менее 50 уд/мин;

Выраженная тахикардия;

Выраженная сократительная дисфункция правого желудочка, когда его выброс зависит от преднагрузки;

Применение силденафила в интервале менее 24 ч применения нитрата.

При тяжелом аортальном стенозе высок риск выраженного снижения АД и потери сознания на фоне применения нитратов. Возможно усугубление обструкции и митральной регургитации при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ К НИТРОПРЕПАРАТАМ

Снижение эффективности нитровазодилататоров по выраженности и/или продолжительности антиангинального, антиишемического, антиагрегантного, гипотензивного действия при повторном применении стандартной дозы называется толерантностью. Быстрота возникновения толерантности зависит от дозы и длительности лечения, становится значимой после 24-часовой непрерывной внутривенной инфузии препарата.

Механизм развития толерантности к нитропрепаратам является мультифакторным, включая молекулярные биохимические изменения, физиологическую компенсацию и, возможно, рецепторную регуляцию.

Существует понятие внесосудистой толерантности, включающей нарушения нейрогормональной регуляции и перегрузку сосудов объемом (так называемая ложная толерантность), и толерантности, основанной на уменьшении способности сосудистых гладкомышечных клеток превращать нитраты в окись азота (истинная сосудистая толерантность).

Снижение АД на фоне приема нитропрепаратов сопровождается стимуляцией барорефлекса, приводя к активации нейрогуморальных эффектов, включающих повышение уровня катехоламинов и скорости их высвобождения, уровня вазопрессина, повышение активности ренина плазмы и концентрации альдостерона, при этом степень нейрогормональной стимуляции определяется дозой нитрата. Следствием таких механизмов является значительное возрастание внутрисосудистого объема, вызванного транскапиллярным движением жидкости за счет изменения сил Старлинга и снижения натрийуреза и диуреза в условиях повышения уровня альдостерона (табл. 12.3).

Таблица 12.3

Компоненты механизмов развития внесосудистой толерантности к нитратам

К механизмам внутрисосудистой толерантности относятся нарушения биотрансформации органических нитратов в результате возможного внутриклеточного истощения сульфгидрильных групп, дисентизации гуанилатциклазы, повышения активности фосфодиэстеразы, приводящее к усиленному распаду цГМФ. Гипотеза «истощения SH-групп» заключается в снижении степени сродства конфиругационно измененных длительным приемом нитропрепаратов нитратных рецепторов в результате взаимодействия с SH-группами и образования дисульфидных мостиков, уменьшающих степень взаимодействия рецепторов с нитратами.

Снижение чувствительности гуанилатциклазы, выполняющей роль мишени для действия образующегося в результате метаболизма

нитратов NO при длительном применении нитропрепаратов, было подвергнуто Boesgaard и соавт. экспериментальной проверке, и оказалось, что более высокие концентрации нитратов скорее активируют, чем снижают активность ГЦ, и маловероятно, что растворимая ГЦ гладкомышечных клеток ответственна за снижение вазодилатирующих эффектов нитратов.

К новым концепциям механизмов истинной толерантности к нитратам относится роль окислительного стресса в развитии толерантности к нитратам на основании повышенных уровней перекисей в толерантных сосудах в сравнении с контролем. Развитие толерантности можно полностью избежать при ограничении окислительного стресса применением препаратов липосомальной супероксиддисмутазы. НАД(Ф)-регилируемые оксидазы являются кофакторами для выработки супероксида сосудистыми тканями через митохондриальные ферменты, нитроксид синтетазу и ксантин оксидазу. Отмечается трехкратное повышение активности НАД-оксидаз в толерантных к нитратам тканях, при этом инфузия ангиотензина II также повышает выработку супероксида посредством активации НАД-связанной оксидазы, что подтверждает толерантогенную роль нейрогуморальной стимуляции.

Определенную роль повышенной вазоконстрикции при развитии толерантности играет активация протеин киназы С. Выявлена повышенная вазоконстрикторная чувствительность толерантных сосудов к адреналину, серотонину, ангиотензину II, хлориду калия, что подтверждает неспецифичность повышенной агонистической чувствительности, может объясняться активацией протеин киназы С и включать общий внутриклеточный сигнальный процесс. Применение антогонистов протеин киназы С предотвращало развитие гиперчувствительности к вазоконстрикторам (фенилэфрин, тромбоксан) и развитие толерантности, при этом сокращения, вызванные эндотелином 1, классическим активатором протеин киназы С, парадоксально снижены при толерантности к нитратам.

Повышение уровня циркулирующего ангиотензина II в гладкомышечных клетках сосудов активирует мембран-связанные регулируемые НАД(Ф) оксидазы, являющиеся основными источниками супероксидов, и вызывает образование м-РНК пре-эндотелина через стимуляцию АТ1 -рецепторов и участие протеинкиназы С, что играет основную роль в инициации процессов на клеточном уровне и в дальнейшем может привести к снижению вазодилатирующих эффектов нитратов при их длительном применении.

Роль ингибиторов АПФ и блокаторов АТ 1 -рецепторов в предотвращении развития толерантности определяется блокированием индуцируемого ангиотензином II супероксида. Толерантность может быть предотвращена выработкой эндотелина антиоксидантами, блокаторами рецепторов к эндотелину-1 или антагонистами протеинкиназы С.

Существенным фактором, от которого может зависеть развитие толерантности (ТН), следует считать дозировку, кратность и регулярность приема препарата, что в итоге определяет связь между постоянством уровня концентрации активного вещества в крови и вероятностью развития ТН. Показано, что развитие ТН обусловлено наличием стабильно высоких концентраций нитрата в крови, в то время как при перепадах концентраций активного вещества в течение суток и уменьшении концентрации до подпороговых значений эффект препарата сохраняется.

Для уменьшения риска развития толерантности к нитратам является соблюдение 8-12-часового «безнитратного» интервала в течение суток при регулярном применении нитровазодилататора. Поэтому рекомендуется прием нитропрепаратов осуществлять не чаще 2 раз в день, обеспечивая тем самым колебания уровней концентраций в сыворотке крови в течение суток со снижением на минимуме ниже терапевтически эффективного.

ВОЗМОЖНЫЕ СПОСОБЫ ПРЕОДОЛЕНИЯ

ТОЛЕРАНТНОСТИ К НИТРОПРЕПАРАТАМ

Известные на сегодняшний день способы преодоления толерантности включают:

1) обеспечение прерывистого приема препарата в течение суток так, чтобы свободный период от поступления нитрата в кровь составил 10-12 ч. Было показано, что асимметричный прием невысоких доз ИС5МН с 17-часовым перерывом в течение суток не позволяет развиться толерантности и не вызывает синдрома «нулевого часа». Однако С.Ю. Марцевич указывает, что подобный режим приема нитратов может приводить к синдрому «рикошета» с появлением не только ангинозных приступов, но и эпизодов безболевой ишемии миокарда;

2) чередование в течение суток приема нитропрепаратов и антагонистов кальция. Это обосновано не только потребностью обеспечения перерыва в приеме нитропрепаратов, но и данными исследований, в которых действие нитратов объясняют опосредованным влиянием через цГМФ на вход и выход ионов кальция из цитоплазмы миоцитов;

3) введение донаторов SH-групп. Одним из наиболее эффективных донаторов SH-групп по способности превращать НТГ в NO является N-ацетилцистеин, благоприятный эффект которого зависит от его влияния на венозное русло кровообращения. В роли донаторов SH-групп может выступать ингибитор АПФ, содержащий SH-группу, - каптоприл, не обладающий самостоятельным антиангинальным эффектом по причине недостаточного освобождения эндотелийзависимого расслабляющего фактора атеросклерозированными сегментами коронарных сосудов;

4) комбинирование нитратов с ингибиторами АПФ без SH-груп- пы. Предполагают, что потенцирующее действие ингибиторов АПФ, не содержащих SH-группу при комбинированной терапии с нитратами, обусловлено в основном воздействием на продукцию контррегулирующих нейрогуморальных факторов, а также способностью стимулировать в эндотелии сосудов эндогенный синтез окиси азота и простациклина, благодаря вызываемому ингибиторами АПФ местному накоплению «эндогенного брадикинина, происходящего из эндотелия»;

5) сочетанную терапию нитратами и антагонистами кальция и/или блокаторами бета-адренергических рецепторов, используя дополнительное опосредованное воздействие добавляемых к лечению препаратов на цГМФ или нейрогуморальную регуляцию.

Альтернативные подходы:

1) применение молсидомина, активный метаболит которого SIN-1 опосредует антиангинальный эффект через активацию гуанилатциклазы. Выявлена значимая гемодинамическая активность молсидомина при уже развившейся толерантности к нитратам;

2) применение никорандила, оказывающего мощную вазодилатацию коронарных артерий без воздействия на предили постнагрузку, препарат дилатирует артериальные сегменты различного диаметра как малого, так и большого, увеличивает длительность нагрузки, время до возникновения ишемии, провоцируемой нагрузкой, умень-

шает число ангинозных болей и потребность в дополнительном приеме сублингвального НТГ. Никорандил обладает антитромбоцитарным эффектом, который обусловлен внутритромбоцитарным повышением уровни цГМФ, препарат ингибирует связывание фибриногена на поверхности тромбоцитов;

3) использование нового вазодилататора, сочетающего эффекты регулятора Na-каналов - KRN2391.

Синтезирован новый класс толерантно-резистентных нитратов - фуроксаны - вазодилататоры с большей тропностью к изолированным сегментам артерий и меньшей - для вен. Эффект препаратов коррелирован со способностью к освобождению окиси азота, которая оценивалась по степени активности цГМФ методом электроннорезонансной спектроскопии, что позволило выдвинуть гипотезу о стимулирующем влиянии фуроксана на растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечной стенке сосуда к спонтанному освобождению NO. Добавление N-ацетилцистеина не увеличивало релаксации сегментов сосуда, что говорит о тиолнезависимости расслабления. Присутствие ингибитора К-Са-каналов (тетрабутиламмония) достоверно увеличивало дилатирующий эффект. Предварительная обработка сосудистых сегментов ингибитором цитохрома Р450 (SKF525a) также уменьшала индуцированную фуроксаном релаксацию. Эти данные позволили предположить механизм вазодилатирующего эффекта фуроксана - как спонтанное высвобождение NO за счет ускоренной его биотрансформации в стенке сосуда и регулируемое взаимодействием с К-Са-каналами гладкомышечных клеток. Более того, предварительная экспозиция венозных сегментов в растворе глицерил-3-нитрата не изменяла вазодилатирующего эффекта фуроксана, что позволило предполагать отсутствие развития толерантности к препарату.

Очевидна толерантогенность самих нитратов. Контроль уровня концентрации активного вещества нитропрепарата в сыворотке пациента в течение суток с сохранением периода подпороговых концентраций привели к созданию ретардированных форм препаратов, обеспечивающих наименьшую вероятность развития толерантности.

Таким образом, нитраты могут быть более чем вазодилататорами, уменьшая ишемию и влияя на течение атеросклероза, они выступают в роли заместителя физиологической окиси азота эндотелия сосудов. Эти эффекты ослабляются при длительной терапии нитратами. Хотя

основа феномена толерантности к нитратам полностью не ясна, истощение SH-групп, нейрогуморальная активность, повышение объема плазмы в результате венодилатации могут играть при этом определенную роль.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Таблица 12.4

Лекарственные взаимодействия

10689 0

Основные показания к применению нитратов: устранение и профилактика ишемии миокарда (стабильная и нестабильная стенокардия, острый ИМ), острая недостаточность, АГ, ХСН.

Принципы подбора дозы

Нитроглицерин и изосорбида динитрат применяют как для неотложного устранения симптомов (таблетки для приёма под язык, аэрозоль, внутривенное введение), так и длительного лечения (таблетки для приема внутрь и слизистых оболочек полости рта, накожные пластыри и мази). Изосорбида мононитрат существует только в виде таблеток для приема внутрь и не подходит для быстрого устранения симптомов (табл. 1).

Таблица 1

Препараты нитратов, дозы и особенности применения

Препарат	Лекарственная форма	Обычная доза	Особенности применения
Нитроглицерин Изосорбида динитрат Изосорбида мононитрат	Таблетки для приёма под язык (спрей) Накожные пластыри Таблетки для слизистых оболочек полости рта Таблетки для приёма внутрь с замедленным высвобождением Таблетки для приёма под язык Дозированный подъязычный аэрозоль (спрей) Таблетки для жевания Таблетки для приёма внутрь Таблетки для приёма внутрь с замедленным высвобождением Раствор для внутривенного введения Таблетки для приёма внутрь Таблетки для приёма внутрь с замедленным высвобождением	0,3-0,6 мг до общей дозы 1,5 мг 0,4 мг, при необходимости повторно 7,5-40 мг; обычно накладывают 2 раза в сутки с интервалом 6 ч 0,2-0,8 мг/ч; используют не более чем 12 ч в сутки 1-3 мг 3 раза в сутки 2,5-13 мг. По 1-2 таблетки 3 раза в сутки 5-200 мкг/мин (у получавших нитраты начальная доза 20 мкг/ мин) В ряде случаев возможно назначение более высоких доз (до 1000 мкг/мин) 2,5-15 мг 10-80 мг 2-3 раза в сутки 40 мг 1-2 раза в сутки 1-10 мг/ч 20 мг 2 раза в сутки с интервалом 7 ч 120-240 мг 1 раз в сутки	Максимальная концентрация в крови достигается в пределах 2 мин; Т1/2 составляет около 7 мин, эффект сохраняется до 30-60 мин Препарат следует хранить в хорошо закупоренных тёмных ёмкостях без доступа воздуха Открытые флаконы следует менять на новые не позднее чем через 3 мес Аналогичен таблеткам для приёма под язык в той же дозе Предпочтителен при сухости во рту продолжается 4-8 ч Действие начинается в пределах 30 мин и продолжается 3-5 ч Действие начинается через несколько минут и продолжается 3-5 ч Действие продолжается 4-8 ч после приёма первой дозы Действие начинается немедленно и прекращается через несколько минут (зависит от дозы); толерантность развивается через 7-8 ч, гемодинамтеское действие полностью утрачивается в ближайшие 48 ч. Следует использовать стеклянные флаконы и инфузионные системы из полиэтилена, а от систем из поливинилхлорида отказаться (абсорбируют нитраты) Действие начинается через 2-5 мин и про- должается около 1 ч По скорости наступления эффекта аналогичен таблеткам нитроглицерина для приёма под язык, эффект длится 2-3 мин Действие начинается через 2-5 мин и про-должается до 2,5 ч Действие продолжается около 6 ч Действие начинается в пределах 30 мин и продолжается до 8 ч после приёма первой дозы Через 7-8 ч развивается толерантность Следует использовать стеклянные флаконы и инфузионные системы из полиэтилена, а от систем из поливинилхлорида отказаться (абсорбируют нитраты) Действие начинается в пределах 30 мин и продолжается до 12-14 ч Действие продолжается до 12-24 ч

Выраженность воздействия нитратов зависит от дозы, индивидуальная реакция на нитраты заметно различается. В связи с этим на практике дозу подбирают, ориентируясь на достигнутый клинический эффект и показатели, характеризующие гемодинамическое действие нитратов. При этом невысокую начальную дозу препаратов постепенно увеличивают до исчезновения или уменьшения симптомов заболевания (ишемия миокарда, одышка), улучшения показателей гемодинамики (уровень АД, давление заполнения камер сердца) или появления неприемлемых побочных эффектов (в основном головная боль и артериальная гипотензия).

Обострения ишемической болезни сердца. Нитраты применяют для устранения ишемии миокарда, острых проявлений левожелудочковой сердечной недостаточности, снижения АД. В случаях когда трёхкратное применение таблеток нитроглицерина под язык (или спрея) в дозе 0,4 мг с интервалом 5 мин не приводит к устранению симптомов, при отсутствии противопоказаний рекомендуют начать внутривенную инфузию нитроглицерина.

При остром ИМ с подъёмом сегмента ST на ЭКГ начальная доза нитроглицерина составляет 5-10 мкг/мин. В последующем каждые 5-10 мин дозу повышают на 5-20 мкг/мин до исчезновения клинических симптомов или достаточно выраженного снижеиия АД. При ИМ максимальной считают дозу 200 мкг/мин. Полагают, что значения среднего АД должны уменьшиться на 10% у больных без АГ и вплоть до 30% у больных гипертонической болезнью. При этом среднее АД не должно быть ниже 90 мм рт.ст. или уменьшаться более чем на 30 мм рт.ст. от исходного. В последующем при стабильном состоянии инфузию можно постепенно прекратить или перейти на использование нитратов для местного применения или приёма внутрь.

При остром коронарном синдроме без подъёма сегмента ST на ЭКГ начальная доза нитроглицерина составляет 5-10 мкг/мин. В последующем каждые 3-5 мин дозу увеличивают на 10 мкг/мин до устранения симптомов или достаточно выраженного снижения АД. При отсутствии реакции на дозу 20 мкг/мин скорость можно увеличивать быстрее (на 20 мкг/мин). Если боль и признаки ишемии миокарда уменьшаются или исчезают, то дозу не увеличивают; если не уменьшаются, то дозу увеличивают до появления реакции артериального давления. Если АД начинает снижаться, то ступени увеличения дозы следует уменьшить, а интервалы между ними увеличить. У больных с бессимптомным течением советуют стремиться к снижению среднего АД на 10% от исходного. Особую осторожность следует соблюдать при снижении САД ниже 110 ммрт.ст. или среднего АД на 25% от исходного у лиц с АГ. В последующем при отсутствии ишемии миокарда на протяжении 12-24 ч инфузию можно постепенно прекратить или перейти на использование нитратов для местного применения или приёма внутрь.

Сильные проявления ишемической болезни сердца. Нитраты применяют для устранения приступов стенокардии (быстродействующие препараты), а также для профилактики возникновения ишемии миокарда. В последнем случае возможно применение нитратов до начала физической нагрузки или относительно регулярное лечение с соблюдением перерывов между приёмами препаратов, достаточных для профилактики толерантности.

Острая сердечная недостаточность. Нитраты применяют для устранения остро возникшего застоя в лёгких, включая отёк лёгких, а также ряда провоцирующих факторов (ишемии миокарда и АГ). Для быстрого наступления эффекта возможно назначение таблеток для приёма под язык или аэрозоля (спрея) по 0,4 мг каждые 5-10 мин. Как только появится возможность, начинают внутривенную инфузию нитроглицерина или изосорбида динитрата. Нитроглицерин рекомендуют вводить в начальной дозе 10-20 мкг/мин, которую при необходимости и хорошей переносимости постепенно увеличивают вплоть до 200 мкг/мин. Начальная доза изосорбида динитрата составляет 1 мг/ч с возможным увеличением до 10 мг/ч. Рекомендуют добиваться снижения среднего АД на 10 мм рт.ст., но не ниже 90-100 мм рт.ст. Длительность внутривенного введения нитратов после купирования острых проявлений заболевания не определена - в отдельных случаях целесообразно продолжать назначение препаратов этой группы для местного применения или приема внутрь.

Есть положительный опыт применения внутривенных болюсов изосорбида динитрата по 3 мг каждые 5 мин для купирования кардиогенного отека легких.

Артериальная гипертензия. Нитраты применяют для неотложного снижения АД и не назначают для длительного лечения АГ. Хотя определённую помощь может оказать применение быстродействующих лекарственных форм, обычно назначают внутривенные инфузии нитроглицерина или изосорбида динитрата.

Хроническая сердечная недостаточность. Нитраты не относятся к средствам первого ряда для лечения ХСН. В отдельных случаях возможно применение высокой долы изосорбида динитрата (внутрь по 60 мг 4 раза в сутки) в сочетании с гидралазином.

Толерантность развивается на все лекарственные формы нитратов. В частности, при регулярном применении длительно действующих нитратов уменьшается антиангинальный эффект короткодействующих препаратов. Однако существует надёжный способ предупреждения толерантности — эксцентрическое дозирование, при котором как минимум 10-12 ч каждые сутки концентрация нитратов в крови остаётся достаточно низкой. Такого эффекта достигают назначением лекарственных средств только в то время суток, когда ожидается возникновение симптомов (приступы стенокардии, усугубление левожелудочковой сердечной недостаточности), а также увеличением интервалов между применением пролонгированных форм. Так, пролонгированные таблетки изосорбида динитрата и непролонгированные лекарственные формы изосорбида мононитрата рекомендуют принимать не чаще 2 раз в сутки с интервалом 7-8 ч, а пролонгированные лекарственные формы изосорбида мононитрата - не чаще 1 раза в сутки. Накожные пластыри и мази рекомендуют использовать не дольше 12 ч в сутки. Предотвратить возникновение приступов стенокардии в период прекращения действия нитратов помогают другие антиангинальные препараты (β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов). Если снижение дозы нитратов неприемлемо (при сохраняющейся тяжёлой ишемии миокарда, острых проявлениях сердечной недостаточности), толерантность можно ненадолго преодолеть благодаря увеличению дозы. Существуют другие способы профилактики или преодоления толерантности (одновременное применение ингибиторов АПФ, ацетилцистеина, фолиевой кислоты, гидралазина), однако их клиническая эффективность недостаточно хорошо установлена.

Чтобы не допустить возникновения феномена отмены, прекращать длительное применение нитратов рекомендуют, постепенно уменьшая дозу.

Уже более 100 лет успешно применяются при ишемической болезни сердца. Их назначают для того, чтобы уменьшить боли при инфаркте и стенокардии, которые возникают в результате кислородного голодания сердца. Подробнее о классификации и механизме действия нитратов, показаниях и противопоказаниях к их применению вы сможете прочесть в этой статье.

История

Нитраты появились в 1879 году. Врач и ученый Мюррелл опубликовал результаты исследования, которые показывали, что более чем у 90% испытуемых ангинозные боли в сердце уменьшились после приема 1% Это открытие вскоре стало использоваться многими врачами во всем мире. Сам нитроглицерин был открыт в 1846 году, но только спустя несколько десятков лет стал использоваться в медицине. Действие вещества основано на высвобождении из клеток оксида азота, который расслабляет кровеносные сосуды и способствует лучшему снабжению внутренних органов кислородом.

Поначалу нитраты использовались только в жидкой форме, что было весьма неудобно. Затем Мюррелл обратился к химику Мартиндейлу, который изготовил нитроглицерин в виде маленьких гранул в шоколадной оболочке. Такая форма лекарства пользовалась спросом у пациентов, и врачи назначали препарат пить до того момента, пока не исчезнут боли в сердце. Естественно, это вызывало некоторые трудности: не было понятно, какая доза требуется больному и что будет, если ее увеличить или уменьшить. Но в 1925 году кардиологами стали применяться капсулы с фиксированной дозировкой, а несколько позднее появился спиртовой раствор и подъязычные таблетки. К сожалению, эффект от нитроглицерина не сохранялся на нужное количество времени, поэтому таблетки приходилось принимать слишком часто. Ввиду этого ученые приступили к разработке новой формулы нитратов, что привело к появлению лекарств на базе изосорбида мононитрата. Препараты на его основе обладали тем же эффектом: расширяли сосуды и снимали боли в сердце. Но помимо этого, они действовали в течение длительного промежутка времени.

Классификация

Существует несколько типов нитратов на современном рынке. Препараты короткого действия назначают для краткосрочного воздействия на организм, например, когда нужно облегчить боль при инфаркте миокарда. Нитраты же длительного действия назначают для профилактических целей. Различаются препараты и по лекарственным формам:

• Таблетки под язык.
• В виде пластырей для накожного применения.
• В виде аэрозоля.
• В форме инъекций.

Воздействие препарата на организм и длительность лечебного эффекта, прежде всего, зависит от типа нитрата. В настоящий момент в медицине существует несколько разных соединений:

Действие органических нитратов

Многих пациентов интересует, какое же влияние на организм оказывают нитраты. Среди лечебных эффектов этих веществ можно выделить следующие:

1. Снижение нагрузки на сердце. При суженных сосудах сердечная мышца вынуждена работать с двойной нагрузкой, так как она пытается компенсировать недостаточное кровоснабжение организма. Расширяя сосуды, вазодилататоры убирают чрезмерное диастолическое давление и снижают сердечный ритм. Действие нитратов на сердце сложно переоценить.
2. Уменьшение склеивания тромбоцитов. Механизм сосудорасширяющего действия нитратов и их дезагрегантный эффект достигается за счет того, что эти вещества выделяют простациклин, который воздействует на кровяную формулу человека. Именно поэтому органические нитраты могут использоваться для предотвращения тромбозов и закупорки сосудов.
3. Антиангинальный эффект связан с расширением сосудов. В результате этого улучшается снабжение сердца и сосудов кислородом и снижается нагрузка на них. Механизм антиангинального действия нитратов основан на увеличении содержания оксида азота в крови.
4. Фибринолитический эффект органических нитратов базируется на снижении вязкости тромбоцитов и высвобождении активатора плазминогена. В долгосрочной перспективе эти препараты снижают риск закупорки сосудов.
5. Расширение просвета артериол положительно сказывается на самочувствии человека. За счет этого эффекта происходит увеличение сердечного выброса и улучшение снабжения кислородом миокарда, что косвенно снижает вероятность инфаркта.
6. Предотвращается ишемия сердечной мышцы. Данный механизм действия органических нитратов на организм основан на расширении кровеносных сосудов и увеличении притока кислорода к сердцу.

Лечебный эффект от применения органических нитратов сложно переоценить. Поэтому эти лекарства используются тысячами людей во всем мире.

Механизм действия нитратов на организм

Особо любознательным людям хочется знать, на чем же основаны лечебные эффекты органических нитратов. Дело заключается в самой молекуле вещества, которая оказывает потрясающее воздействие на организм. Механизм действия органических нитратов основан на высвобождении молекул оксида азота в организме. После того как больной принимает лекарство на основе этих органических веществ, в его организме разворачивается целая цепочка действий. Нитрат воздействует на гладкомышечные клетки сосудов, в результате чего молекулы NO высвобождаются. Действие нитратов на сосуды заключается в расслаблении их стенок, а также стенок некоторых внутренних органов (сердца, пищевода).

Помимо этого, нитраты улучшают кровоснабжение организма за счет блокировки коронаросуживающих рефлексов в мозге. В результате ослабляется контроль над сосудами и сердцем и снижается вероятность спонтанного суживания. За счет этих двух эффектов повышается общее самочувствие человека: нагрузка на сердце снижается, миокард получает больше кислорода и в результате сердечной мышце приходится совершать меньше ударов для того, чтобы обеспечить организм необходимым количеством кислорода. Дилатация венозных сосудов позволяет крови беспрепятственно проникать в сердце, насыщая его и улучшая его работу.

Но и это не все механизмы действия нитратов. Помимо этого, они положительно влияют на электролитный баланс и активность дыхательных ферментов. Эти вещества снижают давление в малом круге кровообращения и предотвращают развитие аритмий.

Показания к применению

Показания и механизм действия нитратов тесно взаимосвязаны. При каких патологических состояниях назначают подобные препараты?

• Ишемическая болезнь сердца. Обычно в стадии обострения. Нитраты помогают устранить недостаточность левого желудочка и повысить кровоснабжение сердца. В результате применения этих органических веществ наблюдается снижение ишемии и понижение артериального давления.
• Острая и хроническая сердечная недостаточность. Обычно наблюдается вместе с повышенным артериальным давлением и недостаточным снабжением миокарда сердца. Нитраты позволяют нейтрализовать эти состояния.
• Отек легких и застой в них. Так как нитраты расслабляют не только стенки кровеносных сосудов, но и в целом оказывают на органы релаксирующее воздействие, их применение при некоторых заболеваниях легких может улучшить состояние больного.
• Профилактика ишемии сердца и инфаркта миокарда. В случае, когда у больного имеются предпосылки к заболеваниям сердца, применение нитратов может сделать прогноз лечения более оптимистичным.

Целый ряд показаний для применения нитратов делает их незаменимыми в лечении болезней сердечно-сосудистой системы. Не зря «Нитроглицерин» внесет в Список обязательных лекарств ВОЗ. Тем не менее, назначением препаратов и расчетом дозировки должен заниматься только врач, так как у этих лекарств есть ряд противопоказаний и побочных эффектов.

Побочные действия

Прием нитратов может не пройти для организма бесследно. Тот же лечебный эффект расширения сосудов, который положительно влияет на сердечную мышцу и кровоснабжение мозга, может привести к головокружениям или даже к потере сознания. Поэтому при приеме органических нитратов важно понимать, каких побочных эффектов от них можно ожидать. Это:

• Головная боль.
• Головокружение и слабость.
• Тахикардия и брадикардия.
• Привыкание к препаратам.
• Обострение глаукомы.
• Дерматит.

Нитраты нужно осторожно принимать пациентам с пониженным артериальным давлением. Тем, у кого оно и так низкое, «Нитроглицерин» может его еще больше понизить. Из-за увеличения наполнения кровью мозга может возникнуть кислородный «переизбыток», в результате чего люди ощущают тошноту, головные боли и рвоту. Нередко у пациентов, принимающих органические нитраты, обнаруживается и повышение частоты пульса из-за активации симпатического отдела нервной системы. Именно поэтому после приема лекарств на основе нитратов пациенту рекомендуется какое-то время полежать, так как резкий подъем может ухудшить ситуацию.

Еще одним существенным побочным эффектом подобных препаратов является привыкание к ним после определенного промежутка времени. Пока не установлен механизм этого явления, но организм человека со временем вырабатывает резистентность и ему требуются все большие и большие дозы нитратов. После отмены лекарства может быть синдром отвыкания: нередко у пациентов наблюдается стенокардия и гипоксия. Эти состояния могут угрожать здоровью, поэтому дозу нитратов снижают постепенно под контролем врача. Но привыкания к ним можно избежать. Для этого стоит соблюдать несколько простых правил:

• Время от времени делать перерыв (1-2 недели будет достаточно).
• Промежуток между приемом лекарств должен составлять не менее 8-12 часов.

Противопоказания

Механизм действия органических нитратов и показания к применению их доказывают, что пить подобные лекарства стоит только после назначения врача. Перед тем, как прописать больному нитраты, специалист узнает его анамнез и сопутствующие заболевания. Дело в том, что существует ряд противопоказаний, при которых применение «Нитроглицерина» и подобных ему лекарств невозможно:

• Низкое артериальное давление (менее 90 мм ртутного столба).
• Инфаркт миокарда, который сопровождается шоком.
• Травмы головы.
• Повышенное ВЧД.
• Отек легких токсической формы.
• Анемия третьей степени.
• Чувствительность к компонентам препарата.
• Глаукома.
• Острая гипоксия мозга.
• Беременность в первом триместре.
• Грудное вскармливание.

Применение нитратов во втором и третьем триместре беременности возможно лишь при наличии серьезных показаний. Осуществляться прием препарата должен только под строгим контролем врача, следящего за состоянием матери и ребенка. Назначение кормящим мамам так же невозможно: нитраты проникают в организм малыша через молоко и могут оказать на него губительное влияние. Поэтому важно либо прекратить кормление грудью, либо подыскать более безопасную альтернативу.

Взаимодействие с другими лекарствами

Действие нитратов на сердце основано на антиангинальном механизме. Но существует ряд лекарств, которые вместе с нитроглицерином и его производными понижают артериальное давление, создавая угрозу здоровью пациента. Какие это препараты?

• Муколитические лекарства («Лазолван», «Амбробене»).
• Некоторые противосудорожные препараты («Фенобарбитал»).
• Антидепрессанты трициклические.
• Лекарства, понижающие артериальное давление.
• Наркотические анальгетики.

Также отрицательно влияет на эффективность нитратов и алкоголь. Соединение этих двух веществ не только не дает нужный эффект, но и губительно воздействует на печень. Есть еще одна категория лекарств, снижающих эффективность нитратов. К ним можно отнести следующие соединения:

• "Гистамин".
• "Ацетилхолин".
• "Норадреналин".

При комплексной терапии ишемической болезни сердца для предотвращения тахикардии врачи обычно используют нитраты в сочетании с бета-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов.

Для того чтобы получить назначение курса нитратов, нужно обратиться к грамотному специалисту. Как правило, это обычный терапевт или врач-кардиолог. После назначения препарата требуется дальнейший контроль состояния пациента. Он позволяет вовремя выявить побочные эффекты и скорректировать дозу или поменять препарат. Об эффективности лечения могут свидетельствовать некоторые факторы:

• Пациент лучше переносит физические нагрузки.
• Снижается количество приступов стенокардии.
• Систолическое артериальное давление снижается до 15-25 мм рт. ст. в состоянии покоя.

В некоторых случаях для контроля эффективности лечения пациента подвергают небольшой физической нагрузке и наблюдают за тем, как справляется с ней организм. Этот метод наглядно отображает, насколько действенно лечение.

Перед приемом лекарства специалисты рекомендуют внимательно ознакомиться с инструкцией по применению и понять, каков механизм действия нитратов при стенокардии, прежде чем начинать их применение. Превышение дозы может губительно сказаться на здоровье, как и резкая отмена препарата. Снижать дозы лекарства нужно постепенно, чтобы дать телу время привыкнуть к изменениям. Все рекомендации вы можете получить у своего лечащего врача, ведь крайне важно, чтобы дозировка лекарства и продолжительность приема препарата были подобраны правильно, с учетом степени тяжести болезни и состояния пациента.