Синдром Леша-Нихана встречается редко (1: 800000 новорожденных), наследование идет по сцепленному с полом рецессивному типу.

Болезнь начинает развиваться в грудном возрасте, проявляясь мышечным гипертонусом, повышенной рефлекторной возбудимостью, олигофренией, склонностью ребенка к самоповреждениям. Высокое содержание мочевой кислоты и ее солей (диагностический признак), несмотря на усиленное выделение их с мочой, приводит к формированию камней в мочевыводящих путях, отложению солей мочевой кислоты в суставах.

Нарушение метаболизма металлов

Примером нарушения минерального обмена может служить расстройство обмена меди.

Болезнь Вильсона-Коновалова . Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Популяционная частота не установлена.

Соединения меди играют большую роль в обменных процессах. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симптомами могут быть увеличение печени и селезенки, нарушение функции печени, ЦНС, иногда почек, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Поражение печени сопровождается желтухой, рвотой, постепенно развивается цирроз. Поражения ЦНС сопровождаются снижением интеллекта, изменением поведения, дрожанием рук, нарушением глотания, повышением тонуса мышц.

Наследственные заболевания,

Вызванные нарушением развития органов и тканей.

Муковисцидоз . Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Популяционная частота заболевания 1:2500 новорожденных. Это одно из самых распространенных наследственных за­болеваний. Муковисцидоз представляет собой множествен­ные поражения желез внешней секреции, проявляющиеся выделением секретов повышенной вязкости, что ведет к застою слизи в органах (легких, поджелудочной железе и кишечни­ке) и развитию воспалительных процессов.

Ахондроплазия . Тип наследования аутосомно-доминантный. Популяционная частота 1:100000. Ахондроплазия-одна из наследственных болезней костной системы. Она обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани чаще всего в эпифизах трубчатых костей и основании черепа, результатом чего является резкое недоразвитие костей в длину. Характерными признаками заболевания являются низкий рост (120-130 см у взрослых) при сохранении нормальной длины туловища, большой череп с выступающим затылком, за­павшая переносица.

Миодистрофия Дюшенна (МД) - тяжелое наслед­ственное заболевание с повышенной активностью в плазме крови ряда мышечных ферментов. Встречается с частотой 1:3500 новорожденных мальчиков. Наследование сцепленное с полом, рецессивное.

Заболевание начинается в возрасте 3-5 лет, нача­ло заболевания: нарастающая слабость в мышцах бедер и таза с постепенным переходом процесса в икроножные мышцы, мышцы верхнего плечевого пояса, спины, живота и др. Появляется утиная походка. Заболевание неуклонно прогрессирует, дети оказываются прикованными к постели с 10-11-летнего возраста. Имеется тенденция к некоторому снижению умственных способностей. Продол­жительность жизни больных 20-35 лет. Смерть обычно наступает от легочной инфекции или сердечной недоста­точности из-за миокардиодистрофии.

На­рушения свертывающей системы крови.

Гемофилия А - тяжелое наследственное забо­левание, обусловленное дефектом VIII фактором свертывания крови. Встречается с частотой 1: 6500 мальчиков. Тип наследования - сцепленный с полом, рецессивный

Заболевание распознается обычно на 2-3-м году жизни, а в тяжелых случаях - при рождении (кровотече­ния из пупочного канатика, под- и внутрикожные крово­излияния). Для заболевания характерен гематомный тип кровоточивости. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей (коленные, локтевые, голеностопные), подкожные, внутри- и межмышечные гематомы, кро­вотечения при травмах и хирургических вмешательствах, наличие крови в моче. Поступление крови в полость сус­тавов приводит к развитию стойкой тугоподвижности из-за остеоартрозов (развитие соединительной ткани в сус­тавах).

Гемофилия В - тяжелое наследственное забо­левание, обусловленное снижением активности IX факто­ра свертывания крови. Популяционная частота не уста­новлена. Тип наследования -. сцепленный с полом, ре­цессивный. Ген картирован Xq27. Клинические проявле­ния заболевания сходны с таковыми при гемофилии А.

Гемоглобинопатии

Наиболее известной формой аномальных гемоглобинов является серповидно-клеточная анемия. У гомозигот эрит­роциты приобретают серповидную форму. Гетерозиготы в обычных условиях клинически здоровы.

Хромосомные болезни человека

Хромосомные болезни - это группа заболеваний, вызываемых изменениями числа (геномные мутации) или структуры (хромосомные аберрации) хромосом, видимы­ми в световой микроскоп.

Хромосомные аномалии могут возникать и в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы.

В основе хромосомных болезней лежат синдромы, свя­занные с нарушением плоидности, изменениями числа хро­мосом или нарушением их структуры.

Хромосомные болезни встречаются довольно часто. Частота хромосом­ных болезней у живорожденных детей составляет при­мерно 2,4 случая на 1000 родившихся. Большинство хромосомных аномалий (полиплоидии, гаплоидии, три­сомий и моносомии по первым парам крупных хромосом) являются несовместимыми с жизнью. Такие эмбрионы или плоды элиминируются из организма матери на ранних или более поздних сроках беременности.

Хромосомные болезни, связанные с аномалиями аутосом

Трисомии

Наиболее часто у человека встречаютсятрисомии по 13-й, 18-й и 21-й паре хромосом.

Синдром Патау (синдром трисомий 13) встреча­ется с частотой 1: 6000.

Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела зна­чительно ниже нормы(2500 г). У них наблюдается уме­ренная микроцефалия, недоразвитие различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб; суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено; микрофтальмия, помутнение роговицы, запавшее переносье, широкое ос­нование носа, широко расположенные и деформирован­ные ушные раковины. Одним из наиболее типичных признаков этого синдрома является двухсторонняя расщелина верхней губы и неба. Отмечаются аномалии опорно-двигательного аппарата (по­лидактилия) и короткая шея. У новорожденных встречаются пороки развития сердца, поджелудочной железы, почки увеличены. Дети с синдромом Патау живут недолго. Все выжившие дети с синдромом Патау-глубокие идиоты.

Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18) встре­чается с частотой примерно 1:1000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей. Для женщин старше 45-ти лет риск родить больного ребенка составляет 0,7%.

Синдром Эдвардса у девочек встречается значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с большей жизнестойкостью женского организма. Наиболее часто отмечаются аномалии мозгового черепа и лица. Изменяется форма черепа, нижняя челюсть и рот маленькие, глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы, расположены низко; наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудная клетка широкая и короткая. В 80% случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка). Отмечаются пороки сердца, головного мозга. Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают до 3 месяцев; до года доживает лишь 1 ребенок из 10. Оставшиеся в живых – глубокие олигофрены.

Синдром Дауна (синдром трисомии 21) - самая частая форма хромосомной патологии у человека: 1:900. Достоверно установлено, что дети с синдромом Дауна чаще рождаются у пожилых родителей. Если возраст отца свыше 48 лет, а матери 41-46 лет, то вероятность рождения больного ребенка с синдромом Дауна возрастает до 4,1%.

Дети с синдромом Дауна рождаются с несколько сниженным весом (3167 г). Для больных характерна округлой формы голова с уплощенным затылком, лоб скошен, узкий, лицо плоское. Типичен эпикаит, плоская спинка носа, косой разрез глазных щелей, свет­лые пятна на радужке, толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие недоразвитые низко расположенные ушные раковины, недоразвитая верхняя челюсть, высокое небо, неправильный рост зубов, короткая шея. Из пороков внутренних органов наиболее типичны пороки сердечно-сосудистой системы и органов. Для детей с синдромом Дауна характерна умственная отсталость

Частичные моносомии

Синдром «кошачьего крика» обусловлен:делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Дети с этим синдромом рождаются у родителей обычного возраста. Популяционная частота синдрома примерно 1:45000.

Наиболее характерными для синдрома 5р- являются специфический плач («кошачий крик»), умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия, низко расположенные, иногда деформированные ушные раковины, лунообразной формы лицо, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие и гипотония мышц. Иногда наблюдаются аномалий глаз (атрофия зрительного нерва, очаги депигментации сетчатки). Наиболее постоянный признак синдрома - «кошачий крик» - обусловлен изменениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. Изменения других органов и систем неспецифичны.

Синдром Орбели обусловлен делецией длинного плеча 13-й хромосомы. Популяционная частота синдрома не установлена.

Дети с синдромом Орбели рождаются с низким весом (2200 г). Клинически этот синдром сопровождается аномалиями развития всех систем органов. Характерна микроцефалия, лоб переходит в нос, не образуя носовой вырезки, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, широкая спинка носа, высокое небо, низко расположенные деформированные ушные раковины. Весьма характерны признаки поражения глаз (микрофтальмия, иногда анофтальмия, косоглазие, катаракта), опорно-двигательного аппарата, прямой кишки. Часты пороки развития сердца, почек, головного мозга. Для всех детей с синдромом Орбели характерна глубокая олигофрения, возможны потеря сознания, судороги.

[06-191 ] Диагностика нарушения обмена пуринов и пиримидинов в моче

8155 руб.

Заказать

Пурины и пиримидины – органические вещества, входящие в структуру нуклеиновых кислот, коферментов и макроэргических соединений. Нарушение метаболизма азотистых оснований возникает вследствие генетически обусловленных дефектов ферментов, участвующих в обмене пуринов и пиримидинов.

Синонимы русские

Наследственные дефекты метаболизма азотистых оснований.

Синонимы английские

Purine and Pyrimidine Panel, Urine.

Метод исследования

Высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ВЭЖХ-МС).

Единицы измерения

мкмоль / ммоль креатинина (микромоль на миллимоль креатинина).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Разовую порцию мочи.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Исключить (по согласованию с врачом) прием мочегонных препаратов в течение 48 часов до сбора мочи.

Общая информация об исследовании

Пурины и пиримидины – гетероциклические органические азотистые вещества, входящие в состав нуклеотидов и нуклеозидов. Они являются важными структурными элементами нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), источников энергии (например, АТФ), ферментов (НАДФ, НАД, ФАД).

К пуринам относится аденин, гуанин, ксантин, гипоксантин, к пиримидинам – урацил, тимин, цитозин, оротовая кислота. Данные вещества необходимы для хранения, транскрипции и трансляции генетической информации, роста и деления клеток, накопления энергии, передачи сигналов. В организме человека происходит эндогенный синтез пуринов и пиримидинов, взаимное превращение нуклеозидов и нуклеотидов и их катаболизм. Конечным продуктом метаболизма пуринов является мочевая кислота (2,6,8-триоксипурин). Пиримидины деградируют до бета-аланина и бета-аминоизобутирата.

Дефекты ферментов, принимающих участие в разных этапах метаболизма пуринов и пиримидинов, могут приводить к развитию заболевания. Патогенез данных состояний связан с накоплением в клетках и биологических жидкостях избыточного количества азотистых оснований и их метаболитов, которые могут быть токсичными и способными повреждать генетический материал и функцию клеток. Описано около 30 нарушений различных этапов метаболизма пуринов и пиримидинов, но клинически проявляются только 17. Основные лабораторные признаки данных заболеваний – это изменение содержания пуринов и пиримидинов в биологических жидкостях. Первые симптомы могут возникать как в раннем детстве, так и в старшем возрасте, а клинические проявления могут значительно варьироваться по степени тяжести. Наиболее часто при патологии пуринового и пиримидинового обмена повреждаются нервная система (задержка развития, аутизм, эпилептические приступы), кроветворная ткань (анемия) и почки (нефропатия, мочекаменная болезнь).

Классическим примером приобретенного нарушения пуринового обмена является подагра – заболевание, сопровождающиеся повышением уровня мочевой кислоты в крови и отложением уратов в тканях. Однако необходимо учитывать, что гиперурикемия (повышение уровня мочевой кислоты в крови) у людей старше 40 лет связана не только с генетической предрасположенностью, но и с особенностями питания, употреблением алкоголя, нарушением экскреторной функции почек. Гиперурикемия и подагра в более молодом или детском возрасте в большинстве случаев ассоциированы с наследственными дефектами ферментов пуринового обмена.

Тяжелое нарушение метаболизма пуринов – синдром Леша – Нихана (абсолютный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы), который наследуется совместно с Х-хромосомой и проявляется тяжелыми неврологическими нарушениями, задержкой психомоторного развития, церебральным параличом, аутоагрессивным поведением и уратной нефропатией. Симптомы заболевания чаще становятся заметными в возрасте 3-12 месяцев. При данной патологии в биологических жидкостях возрастает концентрация мочевой кислоты и гипоксантина.

К врождённым нарушениям пуринового обмена относятся дегидроксиаденинурия, наследственная ксантинурия, синдром Келли – Зигмиллера и др. Дефицит аденозин-дезаминазы и пурин-нуклеозид-фосфорилазы приводит не только к неврологическим нарушениям, но и к снижению количества и , который проявляется рецидивирующими тяжелыми инфекциями.

Патология пиримидинового обмена наблюдается и диагностируется значительно реже. К нарушениям метаболизма пиримидинов относятся оротовая ацидурия, дефицит пиримидин-5-нуклеотидазы, .

Некоторые из наследственных нарушений обмена азотистых оснований при своевременном выявлении поддаются коррекции, для других применяется симптоматическая терапия и разрабатываются новые методы лечения. Диагноз верифицируется на основании комплексных клинико-генеалогических данных и результатов лабораторного исследования.

Для чего используется исследование?

• Для диагностики врождённых нарушений метаболизма пуринов и пиримидинов;
• для мониторинга пациентов с нарушением обмена азотистых оснований;
• для обследования родственников пациентов с нарушениями метаболизма пуринов и пиримидинов;
• для оценки эффективности терапии;
• для лабораторной диагностики первичных и вторичных гиперурикемий.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на нарушение метаболизма пуринов и пиримидинов (задержка психоневрологического развития, аутизм, нефропатия, тяжелый комбинированный иммунодефицит);
• при гиперурикемии и/или гиперурикурии (повышении/понижении концентрации и/или );
• при периодическом обследовании пациентов с нарушениями обмена пуринов и пиримидинов.

Что означают результаты?

Референсные значения, мкмоль / ммоль креатинина

Компонент	Возраст	Референсные значения
	старше 13 лет
	без разбивки по возрасту
	без разбивки по возрасту
Гипоксантин
	старше 4 лет
	старше 18 лет
Оротовая кислота
	старше 18 лет
Дигидрооротовая кислота	без разбивки по возрасту
Мочевая кислота
	старше 18 лет
Дезокситимидин	без разбивки по возрасту
Дезоксиуридин	без разбивки по возрасту
	без разбивки по возрасту
	старше 4 лет
Дезоксиаденозин	без разбивки по возрасту
Дезоксиинозин	без разбивки по возрасту
Дезоксигуанозин	без разбивки по возрасту
Аденозин	без разбивки по возрасту
	старше 4 лет
Гуанозин
	старше 4 лет
AICAR (5-Аминоимидазол- 4-карбоксамид Рибонуклеотид)	без разбивки по возрасту
Сукциниладенозин
	старше 4 лет
Дигидроурацил
	старше 4 лет
Дигидротимин
	старше 4 лет
N-карбамил-бета-аланин
	старше 4 лет
N-карбамил-бета аминоизомасляная кислота
	старше 4 лет

Гуанозин

Инозин

Причины повышения: дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы

Дезоксигуанозин

Причины повышения: дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы

Тимидин

Дезоксиуридин

Причины повышения: дефицит тимидин-фосфорилазы

Мочевая кислота

Причины повышения:

• Гиперактивность фосфорибозил-пирофосфат-синтетазы
• Синдром Леша – Нихана, обусловленный отсутствием активности фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы
• Гиперпродукция 5-фосфата
• Врождённое нарушение толерантности к фруктозе
• Болезнь накопления гликогена
• Болезнь Гоше
• Миело- и лимфопролиферативные заболевания
• Полицитемия
• Макроглобулинемия Валденстрема
• Карциноматоз
• Гемолитическая анемия
• Избыточное поступление пуринов с пищей (мясо, пиво)
• Гломерулонефрит
• Тубуло-интерстициальный нефрит
• Синдром Фанкони

Причины понижения:

• Гиперактивность уридин-5-монофосфат-гидролазы
• Дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы
• Дефицит ксантин-дегидрогеназы
• Ксантинурия
• Хронические заболевания почек (хронический гломерулонефрит)
• Свинцовая интоксикация
• Дефицит фолиевой кислоты
• Печеночная недостаточность
• Острая интермиттирующая порфирия
• Лекарственные препараты (аллопуринол)

Оротовая кислота

Причины повышения:

• Дефицит фосфорибозил-пирофосфат-синтетазы
• Дефицит оротат-фосфорибозил-трансферазы
• Наследственная оротовая ацидурия

Гуанин

Причины повышения: дефицин пурин-нуклеозид-фосфорилазы

Тимин

Причины повышения:

• Дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы
• Дефицит дигидропиримидиназы
• Дефицит бета-уреидопропионазы

Дигидроурацил

Причины повышения:

• Дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы
• Дефицит дигидропиримидиназы
• Дефицит бета-уреидопропионазы

Бета-аланин

Причины повышения: дефицит бета-аланин-альфа-кетоглутарат-аминотрансферазы

Урацил

Причины повышения:

• Дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы
• Дефицит дигидропиримидиназы
• Дефицит бета-уреидопропионазы

Дезоксиаденозин

Причины повышения: дефицит аденозин-дезаминазы (АДА)

Ксантин

Причины повышения:

• Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы
• Дефицит ксантин-дегидрогеназы
• Гиперактивность фосфорибозил-пирофосфат-синтазы I (ФРПС I)
• Наследственная ксантинурия – дефицит ксантин-оксидоредуктазы (ксантиноксидазы)

Что может влиять на результат?

• Вещества, которые могут увеличивать концентрацию мочевой кислоты: бета-адреноблокаторы, кофеин, большие дозы ацетилсалициловой кислоты, кальцитриол, аспаргиназа, диклофенак, изониазид, ибупрофен, индометацин, пироксикам, парацетамол, соли лития, маннитол, меркаптопурин, метотрексат, нифедипин, преднизолон, верапамил.
• Вещества, уменьшающие концентрацию мочевой кислоты в моче: аллопуринол, глюкокортикоиды, имуран, контрастные вещества, винбластин, азатиоприн, метотрексат, спиронолактон, инсулин, нестероидные противовоспалительные, мочегонные, пиразинамид, этамбутол, тетрациклин, циклоспорин.

Кто назначает исследование?

Терапевт, педиатр, неонатолог, ревматолог, иммунолог, невролог, гематолог, нефролог, генетик.

Литература

• A.H. vanGennip. Defects in metabolism of purines and pyrimidines. Ned Tijdschr Klin Chem 1999; 24: 171-175.
• Hartmann S, Okun JG, Schmidt C-D, Garbade SF et al. Comprehensive Detection of Disorders of Purine and Pyrimidine Metabolism by HPLC with Electrospray Ionization Tandem Mass Spectrometry. Clinical Chemistry. 2006;52:1127-1137.
• Jurecka A. Inborn errors of purine and pyrimidine metabolism. J Inherit Metab. Dis. 2009;32: 247-263.
• Disorders of purine and pyrimidine metabolism.// Oxford Textbook of Medicine -5th ed. Oxford University Press, USA. – 2010.