Наследственные болезни легких не являются редкими заболеваниями, среди исследованных заболеваний по частоте и значимости первое место занимает муковисцидоз.

Муковисцидоз (кистозный фиброз) - частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. Характерной чертой муковисцидоза является повышение вязкости секрета слизеобразующих желез. Поражение неслизеобразующих желез играет меньшую роль и выражается в значительном увеличении секреции ими ионов натрия и хлора.

До недавнего времени муковисцидоз представлял собой педиатрическую проблему, поскольку больные погибали в раннем детстве. Благодаря совершенствованию методов лечения, число больных муковисцидозом, доживающих до 16 лет и более, в последние годы увеличилось.

Распространенность муковисцидоза среди новорожденных составляет, поданным ВОЗ, от 1:1500 до 1:15000. Ежегодно в Москве рождаются 10 больных муковисцидозом, в Санкт-Петербурге - 3-4.

Этиология и патогенез . Дефектный ген муковисцидоза получил широкое распространение, при этом каждый 25-й житель Северной Европы является гетерозиготным носителем мутантного гена.

Муковисцидоз связан с мутацией гена, расположенного на длинном плече хромосомы 7; идентифицирован в 1989 г. Ген содержится в очень малых количествах в эпителиальных клетках и является мембранным каналом для активного транспорта ионов хлора.

В основе заболевания лежит нарушение солевого обмена эпителиальных клеток всех экзокринных желез организма. Повышение концентрации ионов натрия и хлоридов в секрете потовых желез («лотовый тест»), отмеченное еще в 1952 г., до настоящего времени остается важным диагностическим признаком заболевания. Наиболее распространенная мутация (обнаруживаемая в 70-80% всех случаев заболевания) получила название delF508. Будучи доминирующей, данная мутация существенно варьирует по частоте в разных изученных популяциях. Помимо delF508 в гене МВТР обнаружены и другие мутации (к 2004 г. более 1000). Различные мутации синтезируют неодинаковое количество белка или белковый продукт гена отличается по функциональным характеристикам, что сказывается на клинической картине болезни. Установлено, что при гомозиготном носительстве delF508 заболевание имеет тяжелое течение, при этом отмечена недостаточность внешнесекреторной деятельности поджелудочной железы. При сочетании delF508 с «мягкими» мутациями, течение муковисцидоза может быть менее тяжелым. Молекулярно-генетический анализ необходим как для прогноза болезни, так и для пренатальной диагностики.

Патогенез муковисцидоза объясняют функциональной неполноценностью хлорных каналов. Нарушение транспорта ионов хлора приводит к изменению проницаемости мембраны для молекул воды, и, как следствие, дегидратации - сгущению выделяемого секрета. Поскольку значительное количество МВТР найдено в поджелудочной железе и субмукозных железах бронхиального дерева, то больше страдают дыхательная и пищеварительная системы. Вязкий секрет закупоривает мелкие респираторные пути, что осложняется субателектазами и дольковыми ателектазами. Перенесенные вирусные и вирусно-бактериальные инфекции у детей с резко измененным мукоцилиарным клиренсом приводят к тяжелым пневмониям, рецидивирующему бронхиту, повторным пневмониям и формированию хронического воспалительного процесса в легких с прогрессирующей обструкцией. Вязкий секрет в поджелудочной железе вызывает ее кистозно-фиброзное перерождение и стойкое снижение экзокринной функции. Поражение других систем и органов при муковисцидозе также связано с изменениями вязкости секрета (пансинуситы, поражение слюнных желез, обструкция семявыводящих протоков у мужчин, сгущение желчи). Вместе с тем повышение концентрации ионов натрия и хлора в потовой жидкости наблюдается без каких-либо патологических изменений в потовых железах.

Симптомы муковисцидоза . Клинические признаки поражения легких чаще всего возникают на первых годах жизни ребенка. Раннее начало легочных проявлений, присутствие в анамнезе больных сведений о мекониальном илеусе в периоде новорожденности, замедленном физическом развитии, частых поносах, непереносимости жирной пищи следует считать достаточно характерными признаками муковисцидоза.

Диагностическое значение имеет тщательное выяснение семейного анамнеза: указания на наличие среди родственников больного лиц, болевших или погибших в раннем детстве от непроходимости кишечника или упорных поносов, а также от заболеваний органов дыхания. Для анамнеза больных типичны повторные, тяжело протекающие и трудно поддающиеся лечению бронхиты, а также затяжные пневмонии .

Характерной жалобой является мучительный приступообразный кашель с вязкой, трудно отхаркиваемой мокротой, одышка при умеренных физических нагрузках или в покое.

До 86% больных предъявляют жалобы, связанные с поражением пищеварительной системы. Снижение или отсутствие в панкреатическом соке липазы, трипсина, амилазы приводит к нарушению процессов переваривания и всасывания, что проявляется в виде упорных поносов при хорошем аппетите пациента, чередовании поносов и запоров, достаточно типичном виде испражнений (вязкий, клейкий, жирный стул). Наличие большого количества нейтрального жира и снижение содержания эластазы в фекалиях подтверждает диагноз внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Нарушение деятельности кишечника может приводить к выпадению прямой кишки, образованию фекалитов, копростазу. Нередко встречаются поражения желудка, двенадцатиперстной кишки, печени.

Почти 60% больных жалуются на хронический насморк, связанный с полипозом и воспалительным процессом в придаточных пазухах носа.

Многие пациенты отмечают постоянную общую слабость, обморочные состояния при перегревании, склонность к гипотонии .

У юношей отмечают снижение половой функции и во многих случаях стерильность, связанную с нарушением подвижности сперматозоидов.

Нарушение половой функции у девушек в виде расстройства менструального цикла и снижения фертильности наблюдают редко.

При осмотре больных со среднетяжелым и тяжелым течением обращает на себя внимание бледность кожных покровов, умеренный или выраженный цианоз видимых слизистых оболочек. Грудная клетка имеет увеличенный сагиттальный размер - «бочкообразная форма». Часто выявляют деформацию ногтевых фаланг в форме «барабанных палочек» («пальцы Гиппократа»).

При физикальном исследовании могут определяться признаки повышенной воздухонаполненности легких. Выслушивается жесткое, а в нижних отделах нередко ослабленное дыхание, рассеянные сухие хрипы, влажные средне- и мелкопузырчатые хрипы, особенно ярко выраженные во время обострений.

В целом, клиническая картина отличается полиморфизмом, представлена отдельными симптомами у лиц с легким течением болезни и значительным числом ярко выраженных признаков у больных с тяжелым течением.

Течение заболевания характеризуется периодическими обострениями и ремиссиями.

При легком течении муковисцидоза обострения наблюдаются не чаще одного раза в год, причем в периоды ремиссий клинические проявления не выражены и работоспособность у больных сохранена.

При течении средней тяжести обострения бывают 2-3 раза в год и могут длиться до 2 мес и более. Двигательная активность и работоспособность нарушены даже в периоды ремиссий.

При тяжелом течении заболевания обострения следуют друг за другом, а ремиссии практически не наблюдаются. Больные страдают от тяжелой дыхательной недостаточности. Масса тела прогрессивно снижается. Больные являются инвалидами.

Из осложнений со стороны дыхательной системы следует указать спонтанный пневмоторакс, кровохарканье и легочные кровотечения. Часто развивается «легочное сердце».

Классификация . Поражения дыхательной системы при муковисцидозе наблюдают в 100% случаев. Различают следующие формы патологии.

1. Легочная - 15-20% (без клинических проявлений поражения других органов и систем).

2. Смешанная - 75-80%:
а) с преимущественным поражением дыхательной системы;
б) с преимущественным поражением других органов.

3. Кишечная - 5%.

В зависимости от особенностей течения выделяют следующие формы заболевания:
- легкая;
- среднетяжелая;
- тяжелая.

В диагнозе обязательно указывать фазу заболевания:
- обострение;
- ремиссия.

Диагностика . Для окончательной верификации и дифференциальной диагностики муковисцидоза необходимо проведение потового теста, молекулярной диагностики, исследования разности носовых потенциалов, ряда лабораторных показателей, рентгенологическое и эндоскопическое исследования.

Характер микробной флоры отличается своеобразием. Основную роль в этиологии инфекционного процесса в легких играют золотистый стафилококк, гемофильная и синегнойная палочки. Причем последняя присоединяется позже, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

Рентгенологическая картина, в общем, мало характерна и во многом зависит от тяжести и фазы течения заболевания, а также от возраста больных. Различные поражения, выявленные на рентгенограммах, можно сгруппировать в виде синдромов:

Синдром поражения интерстициальной ткани легких (усиление, тяжистость, сетчатость, ячеистость легочного рисунка);

Синдром нарушения бронхиальной проходимости (повышение прозрачности легочной ткани, низкое расположение диафрагмы, увеличение переднезаднего размера грудной клетки);

Синдром заполнения альвеол (инфильтрация, альвеолярный отек);

Синдром «сотового легкого» (крупноячеистая деформация легочного рисунка с образованием тонкостенных полостей размером 0,3-1,0 см в диаметре).

Легочная вентиляция у больных муковисцидозом значительно нарушена. Этим больным часто свойственны обструктивные нарушения вентиляции. По мере развития заболевания изменения становятся смешанными, но с преобладанием выраженных и резких обструктивных. У больных муковисцидозом выраженные нарушения вентиляции и перфузии приводят к развитию хронической гипоксемии, а при дальнейшем прогрессировании процесса - к гиперкапнии и возникновению респираторного ацидоза.

Чрезвычайно большое значение в диагностике данного заболевания имеет исследование электролитов пота, которое производится по методу Гибсона - Кука с помощью потовых анализаторов. Содержание в поте ионов хлора более 60 ммоль/л и натрия более 70 ммоль/л считают абсолютным доказательством муковисцидоза.

В настоящее время используют следующие методы молекулярной диагностики:
- прямой, основанный на идентификации мутации;
- непрямой - с помощью анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализ).

Дифференциальный диагноз муковисцидоза проводят с хроническим бронхитом , бронхиальной астмой , бронхоэктатической болезнью , эмфиземой легких , диссеминированными процессами и некоторыми врожденными заболеваниями (синдром Вильямса - Кэмпбелла). Абсолютно надежным критерием, не встречающимся ни при одном из перечисленных заболеваний, является положительный лотовый тест и определение гена муковисцидоза.

Структура и примеры диагноза:

1. Муковисцидоз, преимущественно легочная форма, среднетяжелое течение. Вторичный хронический гнойный обструктивный бронхит, бронхоэктазы справа в базальной пирамиде, фаза обострения. ДН-2.

2. Муковисцидоз, смешанная форма, тяжелое течение. Вторичный хронический обструктивный бронхит в фазе обострения. Значительные нарушения бронхиальной проходимости, ДН-2, умеренная гипоксемия. Хронический панкреатит, внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы. Осложнение: билиарный цирроз печени II стадии.

Лечение муковисцидоза . В лечении муковисцидоза следует выделить три направления:
- подавление инфекционного процесса в бронхах и легких;
- восстановление воздухопроводящей и очистительной функции бронхиального дерева;
- коррекция ферментативной недостаточности поджелудочной железы и диетотерапия.

Лечение должно быть строго индивидуальным, адекватным и постоянным.

Базисное лечение . В борьбе с инфекцией дыхательных путей основное внимание уделяют антибактериальным препаратам, направленным на причинно-значимую микрофлору бронхиального секрета. Преимущество отдается противосинегнойным лактамам, фторхинолонам и аминогликозидам. Одной из наиболее перспективных групп являются фторхинолоны. Эти препараты обладают высокой биоактивностью и биодоступностью, хорошо проникают в мокроту.

Из группы лактамных антибиотиков применяют имепенем, азлоциллин, пиперациллин и цефалоспорины 4-го поколения. Не потеряли своего значения и аминогликозиды - тобрамицин и гентамицин. Тобрамицин рекомендуют вводить ингаляционно из-за высокой токсичности. Длительность курса антибактериальной терапии составляет обычно 2-3 нед. Во время обострений используют комбинации из нескольких препаратов под контролем чувствительности микрофлоры.

Для очищения бронхов от вязкого секрета у больных муковисцидозом используют целый комплекс мероприятий, включающий ингаляции муколитиков: пульмозим, N-ацетилцистеин (флуимуцил, АСС), амброксол и специальные физиотерапевтические приемы. При приеме внутрь муколитиков хороший эффект отмечают у больных с проявлением интестинальной обструкции. Особое место в комплексе мер для восстановления дренажной функции бронхов занимает респираторная кинезитерапия, которая подразумевает постуральный и аутогенный дренаж, мануальную перкуссию, упражнения с применением техники форсированного выдоха. Большое внимание уделяется специальным приспособлениям - РЕР-маске и флаттеру, дающим возможность производить выдох с сопротивлением, что помогает отторжению секрета и открывает доступ воздуха в обтурированные ранее участки легких, увеличивая тем самым число функционирующих альвеол. Мероприятия по улучшению дренажной функции бронхов необходимо проводить регулярно, ежедневно и постоянно. В комплекс лечебных упражнений входят занятия лечебной физкультурой и спортом, что помогает увеличить выносливость и сопротивляемость организма, улучшить координацию движений. У подростков при этих занятиях хорошо корригируется осанка.

Важным направлением в лечении муковисцидоза является коррекция нарушений пищеварительной системы, которые имеются у 75% больных. Заместительная терапия креоном и панцитратом предполагает прием такого количества капсул во время каждого приема пищи (от 1 до 15-20 в тяжелых случаях), чтобы обеспечить полную компенсацию мальабсорбции. Критерием достаточности служит нормализация стула, отсутствие метеоризма и болей в животе, увеличение массы тела. На фоне приема этих препаратов рекомендуется высококалорийная пища, с содержанием белка не менее 2,5-3,0 г/кг и обеспечивающая 80-130 ккал/кг в сутки. В рацион обязательно включают жиросодержащие продукты - свинину, жирные сорта рыб, сливочное масло, кремы и т. п. Учитывая дефицит жирорастворимых витаминов и микроэлементов, рекомендуется принимать их в дополнение к основному рациону.

Амбулаторное и стационарное лечение . В настоящее время приоритет отдают лечению больных муковисцидозом в амбулаторных условиях, так как оно создает возможность разобщения больных, что исключает перекрестную инфекцию. Обязательную госпитализацию предполагают только при активации воспалительного процесса с нарастанием интоксикации и дыхательной недостаточности, резком ухудшении кардиопульмональной функции, острых осложнениях в виде спонтанного пневмоторакса или легочного кровотечения, а также для проведения сложных диагностических исследований. Принципы и подходы к лечению в стационаре остаются такими же, как и при лечении больных в амбулаторных условиях, но здесь предпочтение отдают парентеральным методам введения антибиотиков.

Эффективность лечения определяется улучшением общего состояния, прибавкой в массе тела, улучшением функции внешнего дыхания, уменьшением количества обострений в году. Вышеуказанные критерии улучшения не являются основанием для прекращения лечебных мероприятий у больных муковисцидозом, которые надлежит проводить постоянно.

Дополнительно о терапии в статье Лечение муковисцидоза

Исходы заболевания и прогноз . Прогноз при муковисцидозе остается весьма серьезным. Он считается более благоприятным в случаях позднего проявления признаков заболевания и, разумеется, при «стертых», благоприятно текущих его формах. Раннее установление диагноза и своевременно начатое комплексное лечение во многих случаях позволяют предупредить быстрое прогрессирование болезни и весьма существенно продлить жизнь больных.

Профилактика муковисцидоза представляется достаточно трудной задачей. Первичная профилактика может вестись по нескольким направлениям: широкое распространение знаний об этом заболевании среди медработников, лиц, работающих с детьми и подростками, молодых людей, собирающихся вступить в брак. Ранняя пренатальная диагностика муковисцидоза у плода, проводимая у беременных с отягощенным анамнезом, дает возможность путем своевременного прерывания беременности предупредить рождение больного ребенка.

Вторичная профилактика предполагает постоянный контроль за состоянием больного, диспансерное наблюдение и адекватное лечение.

Диспансеризация играет важную роль в успешном лечении больных. Проводимые мероприятия строятся на создании индивидуальной диспансерной программы для каждого больного на основе общей схемы, которая включает в себя ежемесячные посещения центра с проведением комплексного обследования (общеклинические исследования, функция внешнего дыхания, микробиологические исследования). Этих больных включают в 3-ю группу диспансерного наблюдения.

Вопросы экспертизы . Занятия физкультурой и спортом для больных муковисцидозом являются необходимыми и входят в процесс лечения. Разрешение подросткам посещать занятия физкультурой является строго индивидуальным. Критерием достаточности и правильного выбора служат улучшение общего состояния больного и отсутствие усталости от занятий. Нельзя допускать ухудшения газового состава крови или снижения массы тела. Выбор способов обучения подростка - индивидуальный, зависит от состояния пациента. Выпускники общеобразовательных учреждений освобождаются от экзаменов по заключению клинической экспертной комиссии. При профориентации больных муковисцидозом следует опираться на состояние здоровья и наличие распространенных бронхоэктазов с частыми обострениями. Они могут обучаться в высших и средних учебных заведениях по специальностям экономики, права, искусства и библиографии. Больным противопоказаны все рабочие специальности, связанные с физической нагрузкой. Освидетельствование больных муковисцидозом проводится в соответствии с постановлением Правительства РФ от 13.08.96 г. № 965 «О порядке признания граждан инвалидами», постановлением Министерства труда и социального развития РФ и Министерства здравоохранения РФ от 29.01.97 г. № 1 /30 «Об утверждении классификаций и временных критериев, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы», которые предусматривают признание больного муковисцидозом инвалидом детства на срок до 16 лет. От работы в летних трудовых коллективах больных освобождают, так как они нуждаются в постоянном проведении лечебных мероприятий и индивидуальном режиме. При проведении военно-врачебной экспертизы больные муковисцидозом признаются не годными к военной службе.

Муковисцидоз известен как наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением экзокринных же­лез, обусловливающим нарушение органов дыхания в сочетании с заболеванием органов пищеварения.

Клиническая картина муковисцидоза впервые описана G. Fanconi и др. в 1936 г. S. Farber (1944) обратил внимание на значение повышенной вязкости слизи, выделяемой слизисты­ми железами различных органов, как на один из основных фак­торов в патогенезе болезни. В 1953 г. P. di Sant-Agnese устано­вил повышение концентрации электролитов (Na и С1) в поте у больных муковисцидозом в 2-5 раз против нормы. В даль­нейшем было обнаружено изменение электролитного состава секрета слюнных и слезных желез, что подтвердило представ­ление о муковисцидозе как о системном поражении экзокрин- о ных желез.

Заболевание генетическое - аутосомно-рецессивного типа.

Патогенез (что происходит?) во время Муковисцидоза:

Про­явления заболевания связаны с выделением некоторыми внеш-несекреторными железами секрета повышенной вязкости. За­труднения его эвакуации ведут к закупорке выводных протоков железистых органов, слизистых желез бронхиального дерева и желудочно-кишечного тракта. В результате этого в поджелудоч­ной железе, в легких, печени и кишечнике происходят вторич­ные изменения (обтурационно-воспалителытые процессы и фер­ментативные нарушения). Развитие воспаления и фиброза ве­дет к вторичной недостаточности органа. В секрете бронхиаль­ных желез выявлено повышенное содержание фосфора и сни­жение концентрации натрия и калия, что, может обусловить увеличение вязкости слизи.

Симптомы Муковисцидоза:

Принято различать четыре клинические формы муковисцидоза:

мекониальный илеус - 5-10%, кишечная форма - 5%, бропхолегочная фор­ма - 15-20%, смешанная легочно-кишечная - 65-75%.

Мекониальный илеус характеризуется появлением в первые дни жизни признаков высокой кишечной непроходимости (рво­та с примесью желчи, нарастающий эксикоз и токсикоз, взду­тие живота, неотхождение мекония). При разрыве или перфо­рации кишечной стенки возникает мекониевый перитонит.

Кишечная форма проявляется после перевода ребенка на искусственное вскармливание признаками нарушения фермен­тативной активности поджелудочной железы. Развиваются сте-аторея, дистрофия, гипоавитаминоз. Гнилостные процессы в кишечнике приводят к вздутию живота и появлению обильного зловонного стула. Часто наблюдаются боли в животе. В кале определяется нейтральный жир. В 9-22 % случаев развивается билиарный цирроз печени. Нередко заболевание осложняется выпадением прямой кишки.

При броихолегочной форме на первый план выступают при­знаки поражения дыхательного аппарата, которые обычно воз­никают па 1-2-м году жизни. Повторные бронхиты и пневмо­нии, чаще двусторонние, полисегментарные с развитием ателек­тазов и пневмосклероза имеют затяжное течение. Кашель на­вязчивый, болезненный, приступообразный (коклюшсподоб-ный). Мокрота слизисто-гнойная и гнойная, вязкая, отходит иногда с трудом. При тяжелом течении возможны легочные кровотечения.

В легких постоянно выслушиваются мелко- и среднепузыр-чатые хрипы. Часто выявляется синдром бронхиальной обструк­ции, иногда обусловленный бронхоспазмом (астматический ва­риант). При обострении процесса наблюдается повышение тем­пературы до 38°С, усиливаются кашель и одышка.

По-видимому, проявления респираторной аллергии возмож­ны только при уменьшении инфекции в бропхолегочной систе­ме, что и определяет более благоприятное течение. На броп-хограммах нередко выявляются бронхоэктазы, локализую­щиеся как в нижних, так и в верхних долях обоих легких.

Женщины, больные муковисцидозом, вступающие в брак,. способны иметь детей, хотя во время родов возможно развитие легочной недостаточности. Мужчины бездетны. При вступлении в брак гомозиготной больной со здоровым мужчиной все дети являются носителями гена муковисцидоза. При браке гомози­готной больной с практически здоровым гетерозиготным носи­телем гена 50% детей оказываются здоровыми носителями гена,. а 50 % - больными.

В последние десятилетия значительно увеличилось количе­ство наблюдений муковисцидоза у подростков и взрослых , что объясняется, во-первых, улучшением диагностики и медицин­ской помощи больным детям, которое значительно увеличило срок жизни таких больных, и, во-вторых, интересом, возникшим у терапевтов к этому заболеванию.

У подростков и взрослых необходимо исключить муковисцидоз при:

1) развитии хронического диффузного воспаления в бронхолегочной системе (часто с детского возраста); 2) при­ступообразном кашле с вязкой трудноотделяемой мокротой;

3) наличии таких объективных признаков, как инфантильное телосложение, выраженный дефицит массы тела, деформация трудной клетки и ногтевых фаланг пальцев, округлое одутло­ватое лицо, поражение придаточных пазух нос;

4) сочетании поражения органов дыхания с язвенной болезнью, хроническим гастритом, эпизодами абдоминальных болей неясной этиологии, симптомами недостаточности внешнесекреторной функции под­желудочной железы, юношеским диабетом, трудно поддающим­ся лечению, кишечной непроходимостью;

5) отягощенном се­мейном анамнезе (особенно при наличии в данной семье слу­чаев муковисцидоза).

Муковисцидоз у взрослых протекает медленно, но с упорно прогрессирующими респираторными нарушениями. Типичен мучительный спазматический кашель с трудноотде­ляемой густой и вязкой мокротой. Легочные пора­жения протекают по типу хронического обструктивного брон­хита, бронхоэктазий, возможно кровохарканье. Известно, что у взрослых, страдающих хронической обструктивной эмфизе­мой, уровень хлоридов в поте повышен и клиническая картина напоминает стертую форму муковисцидоза.

Для постановки диагноза муковисцидоза - молекулярная диагностика. Исследование гена CFTR

Муковисцидоз - генетическое заболевание, которое передается по наследству. Выделен особый ген - ген муковисцидоза. У каждого двадцатого жителя планеты этот ген имеет дефект (мутацию), и такой человек является носителем заболевания. Болезнь же возникает у ребенка в том случае, если от обоих родителей он получил по гену с мутацией. При этом не играют никакой роли экологическая ситуация, возраст родителей, курение, прием родителями алкогольных напитков, каких-либо лекарственных препаратов, стресс во время беременности. Муковисцидоз одинаково часто встречается и у мальчиков, и у девочек.
Семейные пары, которые являются носителями дефектного гена, должны знать, что могут иметь здорового ребенка. Вероятность рождения больного малыша у такой пары составляет лишь 25% при каждой беременности.

Проявления муковисцидоза у детей первого года жизни

При рождении у 20% детей муковисцидоз проявляется признаками кишечной непроходимости. Это состояние носит название мекониальный илеус. Развивается оно в результате нарушения всасывания натрия, хлора и воды в тонкой кишке. Вследствие этого нарушается процесс пищеварения и в результате происходит закупорка тонкой кишки густым и вязким меконием (первородным калом). За редким исключением наличие мекониального илеуса свидетельствует о муковисцидозе.
Длительная желтуха после рождения выявляется у 50% детей с мекониальным илеусом. Однако она и самостоятельно может быть первым признаком заболевания. Развивается желтуха в связи со сгущением желчи, из-за чего отток ее из желчного пузыря затруднен.
На первом году жизни у грудного ребенка, больного муковисцидозом, отмечается стойкий сухой кашель. Железы слизистой оболочки, выстилающей дыхательные пути, вырабатывают большое количество вязкой слизи, которая, скапливаясь в бронхах, закрывает их просвет и препятствует нормальному дыханию. Так как слизь застаивается, в ней начинают размножаться болезнетворные микроорганизмы, что вызывает гнойное воспаление. Поэтому у таких детей часты бронхиты и пневмонии. Если среди проявлений муковисцидоза преобладают нарушения со стороны дыхательной системы, то говорят о легочной форме заболевания.
У малыша часто наблюдается отставание в физическом развитии - ребенок не набирает вес, у него очень слабо развита подкожно-жировая клетчатка, заметно отставание в росте по сравнению со сверстниками. При этом постоянным проявлением заболевания является очень частый, обильный, зловонный, маслянистый стул, содержащий непереваренные остатки пищи. Каловые массы с трудом смываются с пеленок, могут быть явно заметны примеси жира. Такие проявления развиваются в связи со сгущением сока поджелудочной железы: сгустки закупоривают ее протоки. В результате ферменты поджелудочной железы, активно влияющие на процессы пищеварения, не достигают кишечника - наблюдаются расстройство пищеварения и замедление обмена веществ, прежде всего жиров и белков. При отсутствии соответствующего лечения это неминуемо ведет к отставанию ребенка в физическом развитии. Ферменты поджелудочной железы, не попадая в кишечник, расщепляют саму поджелудочную железу, скапливаясь в ней. Поэтому часто уже на первом месяце жизни ткань поджелудочной железы замещается соединительной тканью (отсюда второе название заболевания - кистофиброз). Если в течении заболевания преобладают нарушения со стороны пищеварительной системы, то говорят о кишечной форме муковисцидоза.
Чаще всего наблюдается смешанная форма заболевания, когда имеются нарушения и со стороны дыхательной, и со стороны пищеварительной системы.
Очень важным признаком муковисцидоза является изменение состава пота.
В потовой жидкости в несколько раз повышено содержание натрия и хлора. Иногда при поцелуе родители замечают соленый вкус кожи ребенка, реже можно увидеть кристаллики соли на его коже.
У 5% больных муковисцидозом детей может отмечаться выпадение прямой кишки (при дефекации слизистая прямой кишки «выходит» из заднего прохода, что сопровождается беспокойством ребенка). При наличии таких симптомов следует обратиться к врачу, в том числе и для исключения муковисцидоза.

Как подтвердить диагноз?

1. Неонатальная диагностика. Проводится новорожденным первого месяца жизни. Метод основан на определении уровня содержания в крови ребенка иммунореактивного трипсина (ИРТ) - фермента поджелудочной железы. В крови новорожденных, страдающих муковисцидозом, почти в 5-10 раз повышено его содержание. Этот анализ производят при подозрении на муковисцидоз.
2. Если врач заподозрил муковисцидоз, он направит вашего ребенка на потовую пробу - основной анализ для диагностики этого заболевания. Проба основана на определении содержания хлоридов в потовой жидкости. Для постановки потовой пробы используется препарат пилокарпин - при помощи слабого электрического тока (методом электрофореза) препарат вводится в кожу и стимулирует потовые железы. Собранный пот взвешивается, затем определяют концентрацию ионов натрия и хлора. Для окончательного заключения требуется проведение 2-3 потовых проб.
3. Тесты на недостаточность функции поджелудочной железы. Перед назначением лечения необходимо провести копрологическое исследование - кал исследуют на содержание в нем жира. Наиболее доступным и точным на сегодняшний день следует считать тест на определение эластазы-1 - фермента, вырабатываемого поджелудочной железой.
4. Пренатальная диагностика муковисцидоза. В настоящее время в связи с возможностью ДНК-диагностики у каждого конкретного больного муковисцидозом и его родителей реальна дородовая диагностика этого заболевания у плода. Семьям с отягощенной наследственностью по муковисцидозу, желающим иметь ребенка, практически в 96-100% случаев гарантируется рождение ребенка без муковисцидоза. Для этого будущим родителям еще в период планирования беременности необходимо провести ДНК-диагностику и проконсультироваться у врача-генетика. При возникновении каждой беременности необходимо сразу же (не позднее 8 недель беременности) обращаться в центр дородовой диагностики, где на 8-12 неделе беременности врач проведет генетическую диагностику муковисцидоза плода. Пренатальная диагностика является по сути и профилактикой этого заболевания.

Лечение муковисцидоза

Терапия муковисцидоза носит комплексный пожизненный характер и направлена на разжижение и удаление вязкой мокроты из бронхов, борьбу с инфекцией в легких, на замещение недостающих ферментов поджелудочной железы, восполнение недостаточности витаминов и микроэлементов, разжижение желчи. Препараты назначаются в дозировках, иногда превышающих обычные (так как всасываемость лекарств затруднена).

Заместительная ферментотерапия препаратами поджелудочной железы.
Детям с муковисцидозом необходимо принимать такие препараты, как Креон или Панцитрат. Их особенность в том, что они микросферические, т. е. они представляют собой желатиновые капсулы, заполненные сотнями покрытых оболочкой микросфер фермента. После освобождения из капсулы, которая растворяется в течение 1-2 минут в желудке, микросферы равномерно распределяются по желудку. Благодаря этому обеспечивается смешивание ферментов с перевариваемой пищей и восстанавливается нормальный процесс пищеварения. Препараты принимаются в течение всей жизни, с каждым приемом пищи. У каждого ребенка своя доза ферментов, которая подбирается индивидуально специалистом. Дети, аккуратно и постоянно принимающие правильно подобранную дозу препарата, хорошо растут и прибавляют в весе.

Антибактериальная терапия.
Она направлена на борьбу с инфекцией в бронхах и легких. Назначают антибиотики при первых признаках обострения или профилактически при ОРВИ (во избежание присоединения бактериальной инфекции). Выбор антибиотика определяется результатами посева мокроты, который определяет вид болезнетворного микроорганизма и его чувствительность к препаратам. Посев на мокроту необходимо проводить 1 раз в 3 месяца даже вне обострений. Курсы антибактериальной терапии при выявлении болезнетворных микроорганизмов длятся не менее 2-3 недель. Препараты принимаются в таблетках, в растворах для внутривенного введения и ингаляционно (выбор метода определяет врач в зависимости от проявлений заболевания).

Муколитическая терапия.
Направлена на разжижение мокроты. Для детей с муковисцидозом наиболее подходит препарат Пульмозим, действие которого в несколько раз эффективнее обычных средств (таких как АЦЦ, Флуимуцил, Лазольван, Амбросан). Муколитики принимаются как ингаляционно, так и в виде таблеток.

Кинезитерапия.
Лечение муковисцидоза неэффективно без применения современных методов кинезитерапии - специального комплекса упражнений для дыхательной гимнастики. Занятия должны быть ежедневными, пожизненными, занимать от 20 минут до 2 часов в сутки (в зависимости от состояния ребенка). Кинезитерапия должна быт освоена сразу после постановки диагноза в объеме, соответствующем возрасту ребенка. Приемам кинезитерапии обучают специалисты во всех центрах муковисцидоза, педиатры.

Гепатопротекторы.
Это препараты, разжижающие желчь и улучшающие функцию печени. Такие препараты как Уросан, Урсофальк помогают печени освободиться от густой желчи, замедлить или предотвратить развитие цирроза и желчекаменной болезни.

Витаминотерапия.
Необходима в связи с плохим усвоением витаминов (особенно А, D, Е и К), потерей их со стулом, а также повышенной потребностью в них при хроническом воспалении в бронхолегочной системе и поражении печени. Витамины должны приниматься постоянно, во время еды.

Ежедневная терапия .
Ингаляции и/или прием таблетированных муколитиков.
Через 10-15 минут - дыхательная гимнастика (кинезитерапия).
После дыхательной гимнастики - откашливание (для выведения мокроты).
После этого (если есть обострение) - введение антибиотика.

Признаки начинающегося обострения бронхолегочного процесса.
Родителям желательно вести дневник состояния ребенка, где будут отображены изменения в самочувствии малыша. Эти сведения помогут Вам и лечащему врачу заметить малейшие отклонения от нормы. Ведя дневник, родители учатся чувствовать своего ребенка, распознавать первые признаки начинающегося обострения.
Признаки: вялость, снижение аппетита, повышение температуры тела, усиление кашля (особенно по ночам), изменение цвета и количества мокроты, учащение дыхания. При появлении этих симптомов родители должны вызвать участкового врача.

Как кормить ребенка
Оптимальным питанием для ребенка первого года жизни является грудное молоко. При искусственном вскармливании возможно применение специальных смесей - их порекомендует врач. Рацион ребенка, страдающего муковисцидозом, должен составлять 120-150% от возрастной нормы. При этом 30% в составе пищи должно быть отведено жирам.
Ребенок, получающий специальные ферменты поджелудочной железы, может есть все, что положено ему по возрасту. Маленький ребенок не может проглотить капсулу целиком, поэтому гранулы из капсулы высыпаются на ложечку, смешиваются с молоком, смесью или соком и даются ребенку в начале приема пищи. Когда у ребенка прорежутся зубки, следите за тем, чтобы он не разгрызал гранулы.
При введении в рацион ребенка новых продуктов старайтесь сделать основной упор на высококалорийную пищу: сметану, сливки, сливочный йогурт, мед, сливочное масло. Например, приготовив на завтрак кашу на молоке, добавьте в нее сливочное масло и 1-2 ложки сливок.
Малыш должен получать много жидкости, в объеме в 2 раза превышающем возрастную норму. При нарушениях у ребенка стула (частый, жирный, неоформленный, зловонный), появлении болей в животе сразу необходимо сообщить об этом специалисту.
Ребенок с муковисцидозом теряет с потом большое количество минеральных солей. В тяжелых случаях это может привести к потере сознания. Поэтому в жаркое время года, а также при повышенной температуре тела ребенка необходимо дополнительно подсаливать пищу (от 1 до 5 грамм соли в день).

Специальные условия, необходимые для ребенка

Лучше, если у ребенка, больного муковисцидозом, будет своя, отдельная, хорошо проветриваемая комната. Это связано с необходимостью предоставления условий для занятий кинезитерапией, проведения ингаляций. Желательно, чтобы все члены семьи были вовлечены в процесс оказания родителям посильной помощи (ребенка нельзя оставлять одного даже в более взрослом возрасте, необходимы частые консультации с лечащим врачом, шестикратный режим кормления ребенка после достижения им 1 года, регулярный прием препаратов требует постоянного контроля). Курение членов семьи должно быть полностью исключено.

Проведение профилактических прививок

Профилактические прививки ребенку необходимо делать по обычной схеме - в соответствии с прививочным календарем. При обострении бронхолегочного процесса график проведения прививок необходимо согласовать с педиатром. В осеннее время желательно сделать прививку против гриппа.
Социальные льготы для больных муковисцидозом в России
Лечение муковисцидоза требует больших финансовых затрат на лекарственные препараты, медицинское оборудование, проезд к месту лечения. Люди, страдающие этим заболеванием, в России являются инвалидами детства и обладают рядом социальных льгот. Поэтому сразу после постановки этого диагноза необходимо оформить инвалидность по месту жительства и получить удостоверение. Дети с муковисцидозом получают через аптечную сеть все необходимые для лечения препараты бесплатно.

Самым распространенным аутосомно-рецессивным заболеванием детского возраста среди представителей белой расы является муковисцидоз или кистозный фиброз поджелудочный железы. Впервые заболевание описано в 1938 году американским паталогоанатомом Д. Андерсоном. Согласно зарубежной статистике частота муковисцидоза у жителей Западной Европы, в среднем, составляет 1 на 2-3 тысячи новорожденных, в России она меньше – 1 на 3-5 тысяч. Наблюдаются значительные географические и этнические различия по частоте муковисцидоза. В странах Африки и Азии муковисцидоз почти не встречается, тогда как каждый 20-й (5%) житель Западной Европы является гетерозиготным носителем мутации в гене муковисцидоза (CFTR ). Такую высокую распространенность мутантных аллелей в гене CFTR связывают как с «эффектом основателя», так и селективным преимуществом гетерозигот, обусловленным устойчивостью к холере, туберкулезу, токсическим формам гриппа. С другой стороны, у гетерозигот вдвое выше частота хронического панкреатита.

Основной патогенетический механизм заболевания – увеличение вязкости секрета, выделяемого слизеобразующими железами бронхов, кишечника, поджелудочной железы, семявыводящих канальцев, сопровождающееся закрытием многих протоков в этих органах. В частности нарушается естественный процесс очищения бронхов, что приводит к их воспалению. Воспаление сопровождается отеком легких, и увеличением продукции аномально вязкого секрета. Повышенная вязкость секрета в желудочно-кишечном тракте сопровождается изменением водно-электролитного компонента панкреатического сока, его сгущением и затруднением выделения в просвет кишечника. В результате нарушается формирование каловых масс с последующей кишечной непроходимостью и происходит фиброзно-кистозное изменение ткани поджелудочной железы.

Минимальными диагностическими симптомами муковисцидоза являются рецидивирующие легочные, чаще всего синегнойные инфекции, нарушение функции кишечника и поджелудочной железы, отставание в физическом развитии. Характерными признаками заболевания считаются большое количество неперевариваемого жира в копрограмме больного и повышение концентрации ионов натрия и хлора при проведении потовой пробы. У некоторых больных уже при рождении наблюдается кишечная непроходимость, обусловленная присутствием мекониального илеуса. Такие больные требуют срочного оперативного вмешательства. Иногда мекониальный илеус у плода с муковисцидозом можно обнаружить при ультразвуковом исследовании уже во 2-3-м триместрах беременности. Выделяют три клинические формы муковисцидоза: легочную (15-20% случаев), кишечную (10%) и смешанную. Большинство детей, страдающих муковисцидозом, в условиях нашей страны погибают в детском возрасте, но описаны также стертые формы заболевания, выявляющиеся у взрослых.

Обследованию на наличие муковисцидоза подлежат следующие группы лиц: (1) больные с рецедивирующими бронхолегочными заболеваниями, синегнойной инфекцией, астмой, аллергозами; (2) лица с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (склонные к запорам, колитам, хроническому панкреатиту, рецидивирующей кишечной непроходимости; новорожденные с мекониальным илеусом, перитонитом; дети с большим животом и низкой массой тела (при нормальном аппетите); больные циррозом печени неясного генеза; (3) мужчины с бесплодием после исключения других причин (у 98% мужчин больных муковисцидозом имеется сужение семявыводящего протока).

Ген муковисцидоза был картирован в 1985 году в длинном плече хромосомы 7 в области 7q31.2. В 1989 году он был идентифицирован, и это открытие сопровождалось одновременной публикацией в одном из самых престижных журналов мира («Science» - Наука) трех статей. Первая статья была посвящена самому гену муковисцидоза. Группе канадских исследователей под руководством Л. Ч. Тсуи удалось выделить и проклонировать кДНК гена муковисцидоза (СFTR) , были определена ее нуклеотидная последовательность, экзон-интронные границы и регуляторные области гена. Вторая статья была посвящена белку, кодируемому геном СFTR и являющимся первичным биохимическим дефектом у больных муковисцидозом. Оказалось, что это белок-регулятор трансмембранной проводимости ионов хлора, локализованный на апикальных мембранах экзокринных желез эпителия и выполняющий функции хлорного канала. В третьей статье был проведен анализ мутаций в гене СFTR . Как только становится известна нуклеотидная последовательность кодирующей области гена, сразу же можно задаться вопросом, а что случилось у больного, чем ген больного человека отличается от нормального гена? Используя нормальную кДНК гене СFTR в качестве зонда удалось выделить и просеквенировать мутантную кДНК из эпителия бронхов одной девочки, больной муковисцидозом. Оказалось, что эта пациентка гомозиготна по специфической мутации - делеции трех нуклеотидов в 10-м экзоне гена, сопровождающейся отсутствием фенилаланина в 508 положении белка – delF508. Частота этой мутации у больных муковисцидозом в Канаде, Северной Америке и Северной Европе достигает 80%.

В настоящее время у больных муковисцидозом идентифицировано более 1000 разных мутаций в гене CFTR , главным образом, миссенс-типа. Однако самой распространенной остается delF508. Ее частота у больных муковисцидозом в разных популяциях варьирует от 30% до 80%. В Европе наблюдается определенный градиент распространения этой мутации с севера на юг: в Дании ее частота достигает 85%, в Италии снижается до 50% и в Турции – до 20-30%. В славянских популяциях частота delF508 среди больных муковисцидозом составляет около 50%. К мажорным мутациям относятся миссенс-мутации W1272X (встречается более чем в 30% случаев у больных муковисцидозом, принадлежащих этнической группе евреев ашкенази), G542X, G551D, R117H, R334W и др. Таким образом, в 70-80% случаев молекулярная диагностика мутаций в гене CFTR оказывается успешной. Это позволяет уже в первом триместре беременности проводить пренатальную диагностику муковисцидоза с целью предупреждения повторного рождения больного ребенка в семье высокого риска.

В тех случаях, когда не удается провести молекулярную идентификацию мутаций в гене CFTR у больного или у его гетерозиготных родителей, пренатальная диагностика муковисцидоза может проводиться при сроке беременности 17-18 недель по анализу активности в амниотической жидкости ряда ферментов кишечного происхождения –гаммаглютамилтранспептидазы, аминопептидазы и кишечной формы щелочной фосфатазы. Присутствие на этом сроке слизистых пробок в кишечнике плода больного муковисцидозом приводит к снижению содержания этих ферментов в амниотической жидкости беременной женщины.

В настоящее время проводятся интенсивные исследования, направленные на выявление связей между типами мутаций в гене CFTR и клиническим полиморфизмом заболевания. Выявлены мутации, ассоциированные с тяжелыми и мягкими формами заболевания. Было установлено, что некоторые мутации, в том числе delF508, нарушают процессинг белка, в результате чего он не достигает апикальной мембраны и хлорный канал не формируется. Этим объясняется тяжелая клиника муковисцидоза при подобных нарушениях. Другие мутации (R117H, R334W, R347P), выявленные при более мягких формах муковисцидоза, не затрагивают процессинг белка, хлорный канал формируется, но работает менее интенсивно. Так, например миссенс-мутация R117H обнаружена у мужчин, страдающих бесплодием в силу закупорки семявыводящих канальцев. При этом клиника муковисцидоза у таких пациентов, как правило, отсутствует или очень стерта. То есть, у носителей мутации R117H вязкость аномального секрета, выделяемого экзокринными железами эпителия, повышена настолько незначительно, что это не приводит к аномальным процессам в легких, поджелудочной железе или в кишечнике, но это повышение достаточно для формирования непроходимости vas deferens.

С использованием техники трансгеноза в различных лабораториях США и Великобритании были сконструированы модельные линии мышей с мутациями в гене муковисцидоза, в том числе и такими, которые были идентифицированы у больных. Показано, что различные мутации по-разному влияют на фенотип животных. У мышей некоторых трансгенных линий отмечено преимущественное поражение легких, тогда как в других линиях – поджелудочной железы и кишечника. В одной линии наблюдали гибель большого числа зародышей от причин, сходных с мекониальным илеусом. Таким образом, эти линии представляют собой идеальные модели не только для изучения молекулярных основ патогенеза муковисцидоза, но и испытания различных программ терапии этого тяжелого заболевания.

В настоящее время разработаны эффективные методы этиопатогенетического лечения, позволяющие значительно увеличить продолжительность жизни больных муковисцидозом. Лечение больных муковисцидозом показано проводить в специализированных региональных центрах. Общая схема лечения включает применение муколитических средств, антимикробных препаратов, ферментов поджелудочной железы, витаминов, непременно применение кинезо- и физиотерапии. Ведение больных муковисцидозом проводится согласно национальным рекомендациям.

Начиная с 1960-х годов, муковисцидоз - одно из наиболее известных моногенных заболеваний человека. Это самое частое фатальное аутосомно-рецессивное генетическое заболевание детей в европеоидных популяциях, со встречаемостью приблизительно 1 на 2500 родов и частотой носительства около 1 на 25. Позиционное клонирование (см. главу 10) гена муковисцидоза (названного CFTR) в 1989 г. и выделение тремя годами ранее гена мышечной дистрофии Дюшенна стали первыми примерами возможностей молекулярно-генетических методов по идентификации генов болезней.

Вскоре после клонирования гена муковисцидоза с помощью физиологических исследований было показано, что белок, кодируемый геном CFTR, регулирует хлорный канал, располагающийся в апикальной мембране эпителиальных клеток.

Фенотипы муковисцидоза

Болезнь поражает легкие и экзокринную функцию поджелудочной железы, но главный диагностический признак - повышение концентраций хлоридов и натрия в поте (часто впервые замечаемое, когда родители целуют детей). У большинства пациентов с муковисцидозом диагноз может основываться на легочной или панкреатической симптоматике и повышении уровня хлоридов пота. Менее чем 2% пациентов имеют нормальную концентрацию хлоридов пота, несмотря на типичные клинические проявления; в этих случаях надо проводить молекулярный анализ, устанавливающий наличие мутации в гене CFTR.

Легочная патология при муковисцидозе развивается в результате избыточной секреции бронхиального секрета и повторной инфекции; первоначально ее описывают как хроническую обструктивную болезнь легких, переходящую в бронхоэктазию. Хотя интенсивное лечение легких продлевает жизнь, в конце концов, наступает смерть от инфекции и легочной недостаточности. В настоящее время около половины пациентов доживают до 33 лет при очень вариабельном клиническом течении.

Нарушения функции поджелудочной железы при - синдром мальабсорбции из-за недостаточной секреции панкреатических ферментов (липазы, трипсина, химотрипсина). Нормальное пищеварение и питание в основном могут восстанавливаться при приеме ферментов поджелудочной железы. От 5 до 10% пациентов с муковисцидозом имеют некоторую остаточную функцию поджелудочной железы для нормального пищеварения и называются панкреатически достаточными.

Пациенты с муковисцидозом с достаточной функцией поджелудочной железы лучше растут и имеют более благоприятный прогноз, чем большинство больных с недостаточностью. Клиническая гетерогенность патологии поджелудочной железы, по крайней мере частично, вызвана аллельной гетерогенностью, что обсуждается далее.

У больных муковисцидозом наблюдают множество различных фенотипов. Например, у 10-20% новорожденных с муковисцидозом после рождения встречается низкая кишечная непроходимость (меконеальный илеус), наличие которой требует исключить диагноз муковисцидоза. Затрагивается также половой тракт. Хотя женщины с муковисцидозом имеют лишь незначительное снижение фертильности, более 95% мужчин с муковисцидозом бесплодны, поскольку не имеют семявыносящих протоков, фенотип, известный как врожденная двусторонняя атрезия семявыносящих протоков.

В поразительном примере аллельной гетерогенности , вызывающей частичный фенотип, было обнаружено, что некоторые бесплодные мужчины, в остальном здоровы (т.е. не имеют легочных или панкреатических проявлений), имеют врожденную двустороннюю атрезию семявыносящих протоков, сцепленную со специфическими мутантными аллелями в гене муковисцидоза. Аналогично некоторые больные идиопатическим хроническим панкреатитом имеют мутации в гене CFTR при отсутствии других клинических признаков муковисцидоза.

Ген и белок CFTR при муковисцидозе

CFTR - ген в хромосоме 7q31, ассоциированный с муковисцидозом, содержит около 190 килобаз ДНК; кодирующая область с 27 экзонами; по предсказаниям, кодирует крупный трансмембранный белок размером около 170 килодальтон. На основе предсказанной функции белок, кодируемый CFTR, назван трансмембранным регулятором проводимости муковисцидоза (англ. Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator).

Его гипотетическая структура указывала, что белок должен принадлежать к так называемому семейству транспортных белков ABC (АТФ-связанных). По крайней мере 18 транспортных белков этого семейства вовлечены в развитие менделирующих и комплексных заболеваний.

Хлорный канал CFTR имеет пять областей: две области, связанные с прикреплением к мембране, каждая с шестью трансмембранными последовательностями; две области связи с АТФ; и регуляторная область с многочисленными сайтами фосфорилирования. Значение каждой области доказано идентификацией в каждой из них вызывающих муковисцидоз миссенс-мутаций.

Отверстие хлорного канала формируется 12 трансмембранными сегментами . АТФ связывается и гидролизуется в нуклеотидной области, полученная энергия используется для открывания и закрывания канала. Управление канала связано, по крайней мере частично, с фосфорилированием регуляторного домена.

Патофизиология муковисцидоза

Муковисцидоз - следствие аномального транспорта жидкостей и электролитов через апикальные мембраны эпителия. Эта аномалия приводит к патологии легких, поджелудочной железы, кишечника, гепатобилиарного дерева и мужского полового тракта. Патофизиологические аномалии наиболее хорошо объяснены для потовых желез.

Снижение функции CFTR означает, что хлориды не могут реабсорироваться в канале потовых желез, приводя к уменьшению электрохимического градиента, в норме управляющего движением натрия через апикальную мембрану. Этот дефект, в свою очередь, ведет к повышению концентрации хлоридов и натрия в поте. Влияние на транспорт электролитов аномалий в белке CFTR также тщательно изучено в дыхательных путях и эпителии поджелудочной железы.

В легких повышенное поглощение натрия и сниженная секреция хлоридов приводят к уменьшению поверхностной жидкости дыхательных путей. Следовательно, слой слизи может прилипать к поверхности клеток, нарушая откашливание и отхождение слизи, обеспечивая благоприятные условия для синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa), основного возбудителя хронической легочной инфекции при муковисцидозе.

Генетика муковисцидоза

Мутации в полипептиде CFTR при муковисцидозе. Первая идентифицированная мутация при муковисцидозе, делеция остатка фенилаланина в позиции 508 (F508), в первой области, связывающей АТФ (NBD1), - самый частый дефект, составляющий до 70% всех аллелей муковисцидоза в европеоидных популяциях. В этих популяциях только семь других мутаций встречаются с частотой выше 0,5%. Описаны все типы мутаций, но наибольшая группа (почти половина) - миссенс-замены.

Остальные представляют точковые мутации других типов, менее 1% - геномные перегруппировки. Хотя выявлено более 1200 связанных с болезнью вариантов последовательности гена муковисцидоза, фактическое количество патогенных миссенс-мутаций отчасти остается неопределенным, поскольку не все подвергнуты функциональному анализу.

Хотя биохимические аномалии , связываемые с большинством мутаций при муковисцидозе, неизвестны, описаны четыре общих механизма нарушения белковой функции. Мутации 1-го класса вызывают нарушения в синтезе белка, например связанные с преждевременными стоп-кодонами или мутациями, приводящими к нестабильности РНК. Поскольку CFTR - гликозилированный трансмембранный белок, он должен обрабатываться и гликозилироваться в эндоплазматическом ретикулуме и комплексе Гольджи; мутации 2-го класса - результат дефекта белка, вызывающего нарушение его третичной структуры.

Этот класс иллюстрирует мутация F508 , мутантный белок нормально не складывается и не может выйти из эндоплазматического ретикулума. Тем не менее фенотип белка F508 комплексный: кроме нарушения складывания, белок также имеет дефекты в устойчивости и активизации.

Существенные функции нуклеотид-сцепленных областей и регуляторной области иллюстрируются случаем вызывающих муковисцидоз мутаций, нарушающих регулирование белка (мутации 3-го класса). Мутации 4-го класса располагаются в мембранной области и, соответственно этой локализации, приводят к нарушению проведения хлоридов. Мутации 5-го класса уменьшают число копий CFTR. Мутантные белки класса 6 синтезируются нормально, но неустойчивы на поверхности клетки.

Генокопирование при муковисцидозе: мутации в гене эпителиального натриевого канала SCNN1

Хотя CFTR - единственный ген, сцепленный с классическим муковисцидозом, обнаружено несколько семей с неклассическими проявлениями (включая муковисцидоз-подобные легочные инфекции с менее тяжелыми нарушениями пищеварения и повышением уровня хлоридов пота), имеющих мутации в гене эпителиального натриевого канала SCNN1.

Это соответствует функциональному взаимодействию белка CFTR и эпителиального канала натрия. Основное его клиническое значение в настоящее время - демонстрация того, что пациенты с неклассическим муковисцидозом могут иметь локусную гетерогенность, и если мутации в гене CFTR не обнаружены, нужно искать аномалии в гене SCNN1.

Корреляции генотипа и фенотипа при муковисцидозе . Поскольку все пациенты с классической формой муковисцидоза имеют мутации в гене муковисцидоза, клиническая гетерогенность при муковисцидозе обусловлена аллельной гетерогенностью, эффектами других модифицирующих локусов или негенетических факторов. Из генетического и клинического анализа пациентов с муковисцидозом возникли два обобщения.