Поиски надёжного гипотензивного средства с минимальными побочными реакциями продолжаются несколько столетий. За это время были выявлены причины повышения давления, создано множество групп препаратов. Все они обладают различными механизмами действия. Но наиболее эффективными считаются медикаменты, влияющие на гуморальную регуляцию артериального давления. Самыми надёжными среди них на данный момент считаются блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР).

Исторические сведения

Одной из первых групп медикаментов, влияющих на гуморальную регуляцию давления, были . Но практика показала, что они недостаточно эффективные. Ведь вещество, повышающее давление, (ангиотензин 2) вырабатывается под воздействием и других ферментов. В сердце его возникновению способствует фермент химаза. Соответственно требовалось найти такой препарат, который блокировал бы выработку ангиотензина 2 во всех органах или являлся бы его антагонистом.

В 1971 году был создан первый пептидный препарат – саралазин. По своей структуре он похож на ангиотензин 2. И поэтому связывается с рецепторами ангиотензина (АТ), но при этом не повышает давление. Препарат лучше всего действует при увеличенном количестве ренина. А при феохромоцитоме под воздействием саралазина высвобождается большое количество адреналина. Хотя этот медикамент является эффективным гипотензивным средством, но у него много недостатков:

• Синтез саралазина трудоёмкий, дорогостоящий процесс.
• В организме он мигом разрушается пептидазами, действует он всего 6-8 минут.
• Препарат нужно вводить внутривенно, капельным путём.

Поэтому он не был широко распространён. Его применяют для лечения гипертонического криза.

Поиски более эффективного, длительно действующего препарата продолжились. В 1988 был создан первый непептидный БАР – лосартан. Широко применять его начали в 1993 году.

Позднее было выявлено, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов эффективны для даже при таких сопутствующих болезнях, как:

• сахарный диабет 2 типа;
• нефропатия;
• хроническая сердечная недостаточность.

Большая часть медикаментов данной группы обладает короткодействующим эффектом, но сейчас созданы различные БАР, которые обеспечивают длительное понижение давления.

Почему и как БАР понижают давление

Функцию регуляции артериального давления выполняет полипептид ангиотензин 2, БАР являются его конкурентами. Они связываются с рецепторами АТ, но в отличие от ангиотензина 2 не вызывают:

• сосудосуживающего действия;
• освобождения норадреналина, адреналина;
• задержку натрия и воды;
• увеличения объёма циркулирующей крови.

Блокаторы рецепторов ангиотензина не только понижают давление. Они, также как и ингибиторы АПФ:

• улучшают работу почек при диабетической нефропатии;
• уменьшают гипертрофию левого желудочка;
• улучшают кровообращение при хронической сердечной недостаточности.

Также БАР используют для профилактики атеросклероза, структурных изменение сердечной и почечной тканей.

Создано много БАР, и выбрать, какой именно препарат лучше, может только врач. Ведь они отличаются не только по своей структуре.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов могут быть активными формами медикаментов и пролекарствами. Например, валсартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью. А кандесартан активизируются после метаболических превращений.

Также БАР могут иметь активные метаболиты. Они есть у:

• лосартана;
• тазосартана;
• олмесартана.

Активные метаболиты этих препаратов более сильные и действуют намного дольше, чем сами лекарства. Например, активный метаболит лосартана действует в 10-40 раз эффективнее.

Также БАР отличаются по механизму связывания с рецепторами:

• конкурентные антагонисты (лосартан, эпросортан) связываются с рецепторами обратимо;
• неконкурентные антагонисты (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан).

Сейчас проводятся клинические исследования, как именно влияют БАР на рецепторы.

Важно знать! На данный момент исследования БАР фактически только начались и окончатся не ранее, чем через 4 года. Но уже известно, что их нельзя принимать при беременности, двухстороннем стенозе почечных артерий, гиперкалиемии.

Особенности применения БАР

В отличие от саралазина новые препараты обладают более длительным эффектом, принимать их можно в виде таблеток. Современные блокаторы рецепторов ангиотензина хорошо связываются с белками плазмы. Минимальный срок выведения их из организма составляет 9 часов.

Их принимать можно вне зависимости от приёма пищи. Наибольшее количество препарата в крови достигается через 2 ч. При постоянном применении стационарная концентрация устанавливается в течение недели.

Также БАР применяют для лечения гипертензии, если противопоказаны ингибиторы АПФ. Доза зависит от типа выбранного лекарства и индивидуальных особенностей больного.

• валсартан;
• ирбесартан;
• кандесартан;
• лозартан;
• телмисартан;
• эпросартан.

Все эти препараты хоть и являются блокаторами ангиотензина 2, но их действие несколько отличается. Правильно подобрать наиболее эффективный препарат в зависимости от индивидуальных особенностей пациента может только врач.

Его назначают для лечения гипертензии. Он блокирует исключительно рецепторы АТ-1, которые отвечают за приведение сосудистой стенки в тонус. После однократного применения эффект проявляется через 2 ч. Дозу назначает врач в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, так как в некоторых случаях препарат может навредить.

1. Перед применением в обязательном порядке проводится коррекция нарушений водно-солевого обмена. При гипонатриемии, применении диуретиков валсартан может вызвать стойкую гипотонию.
2. У пациентов с необходимо контролировать уровень креатинина и мочевины в сыворотке.
3. Так как препарат в основном выводится с желчью, его не рекомендуют при непроходимости жёлчных путей.
4. Валсартан может вызывать кашель, диарею, отёки нарушения сна, снижение либидо. При его использовании существенно возрастает риск развития вирусных инфекций.
5. Во время приёма препарата рекомендуют соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных работ, вождении автомобиля.

Из-за недостаточной изученности валсартан не назначают детям, беременным, кормящим. С осторожностью применяют с другими лекарственными препаратами.

Понижает концентрацию альдостерона, устраняет сосудосуживающее действие ангиотензина 2, снижает нагрузку на сердце. Но не подавляет киназу, разрушающую брадикин. Максимально препарат действует через 3 ч. после приёма. При прекращении терапевтического курса артериальное давление постепенно возвращается к исходной величине. В отличие от большинства БАР ирбесартан не оказывает влияния на липидный обмен и поэтому не предотвращает развитие атеросклероза .

Препарат нужно принимать ежедневно в одно и то же время. Если пропустили приём, то в следующий раз дозу нельзя удваивать.

Ирбесартан может вызывать:

• головокружение;
• слабость;
• головную боль;
• тошноту.

В отличие от валсартана его можно комбинировать с диуретиками.

Лекарство расширяет сосуды, снижает сердцебиение и тонус сосудистой стенки, улучшает почечный кровоток, ускоряет выведение воды и солей. Гипотензивный эффект проявляется постепенно и длится сутки. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от различных факторов.

1. При тяжёлой почечной недостаточности лечение начинают с низких доз.
2. При болезнях печени препарат рекомендуют принимать с осторожностью, так как наиболее активен метаболит, который образуется в печени из пролекарства.
3. С диуретиками сочетать кандесартан нежелательно, может развиться стойкая гипотензия.

Лозартан калия

Кроме того, что этот БАР эффективно понижает давление, он увеличивает выведение из организма воды и натрия, понижает концентрацию мочевой кислоты в крови. Для достижения положительного эффекта при лечении гипертонии рекомендуют длительный курс терапии, не менее 3 недель. Доза подбирается индивидуально и зависит от нескольких факторов:

1. Наличие сопутствующих заболеваний. При печёночной, почечной недостаточности назначают минимальное количество.
2. При комбинированном лечении лозартана с диуретиками суточная доза должна быть не более 25 мг.
3. Если возникают побочные эффекты (головокружение, гипотензия), то количество препарата не уменьшают, так как они имеют слабый и переходящий характер.

Хотя у препарата нет выраженных побочных реакций и противопоказаний, его не рекомендуют при беременности, лактации, детям. Оптимальную дозу подбирает врач.

Телмисартан

Один из самых сильных БАР. Он способен вытеснять ангиотензин 2 из связи с АТ 1-рецепторами, но не проявляет сродства с другими АТ-рецепторами. Доза назначается индивидуально, так как в некоторых случаях даже незначительного количества препарата достаточно, чтобы вызвать гипотонию. В отличие от лозартана и кандесартана дозировку не изменяют при нарушенной работе почек.

• пациентам с первичным альдостеронизмом;
• с тяжёлыми нарушениями функции печени и почек;
• беременным, кормящим детям и подросткам.

Телмисартан может вызывать понос, диспепсию, ангионевротический отёк. Применение препарата провоцирует развитие инфекционных болезней. Могут возникать боли в пояснице, мышцах.

Важно знать! Максимальный гипотензивный эффект достигается не ранее, чем через месяц после начала лечения. Поэтому нельзя увеличивать дозу телмисартана, если в первые недели лечение не эффективно.

Эпросартан

У здоровых людей эпросарта ингибирует действие ангиотензина 2 на артериальное давление, почечный кровоток, секрецию альдостерона. При артериальной гипертензии обеспечивает постоянный и мягкий гипотензивный эффект, который сохраняется в течение суток. После принятия первой дозы не возникает ортостатическая гипотензия (понижение давления при смене положения тела). Внезапное прекращение приёма не сопровождается резкой гипертензией. Эпросартан не оказывает влияния на частоту сердечных сокращений, уровень сахара в крови. Поэтому особого клинического значения для лечения гипертензии при сахарном диабете, тахикардии не имеет.

Эпросартан эффективен для лечения первичной гипертонии. Его рекомендуют при почечной недостаточности различной степени тяжести.

При его применении могут проявиться побочные реакции:

• головокружение;
• диарея;
• ринит;
• головная боль;
• кашель;
• отдышка;
• боль за грудиной.

Эти побочные эффекты кратковременные, не требуется проводить дополнительное лечение или отменять препарат.

Важно помнить! Действие БАР ещё изучается. Поэтому их не рекомендуют детям, беременным, в комбинации с другими препаратами. Выявленные побочные эффекты незначительны, но назначать терапевтический курс может только врач, так как дозировка и длительность лечения зависит от разных факторов, в том числе от механизма действия лекарств, относящихся к БАР.

В конце 1980-х гг. было установлено, что в сердце, почках и легких только 15-25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию основного количества этого тканевого вазоактивного пептида катализируют другие ферменты: сериновые протеазы, тканевый активатор плазминогена, химостатинчувствительный ангиотензинобразующий фермент, катепсин G, тонин и эластаза. В сердце функции сериновой протеазы выполняет химаза, в головном мозге функционируют катепсин G и тонин. Катепсин G, тонин и эластаза могут образовывать ангиотензин II из ангиотензиногена, минуя стадию ангиотензина I.

Ингибиторы АПФ, не влияя на альтернативные, дублирующие пути продукции ангиотензина II, обладают недостаточной терапевтической эффективностью у части больных артериальной гипертензией и ХСН. Более того, при применении иАПФ возможна активация этих альтернативных путей.

Большинство блокаторов рецепторов ангиотензина II являются неконкурентными необратимыми антагонистами АТ 1 -рецепторов сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в меньшей степени - надпочечников. Эпросартан блокирует АТ 1 -рецепторы как конкурентный обратимый антагонист ангиотензина II. Он сильнее, чем другие средства данной группы, блокирует АТ 1 -рецепторы на пресинаптической мембране адренергических синапсов. В результате такого эффекта эпросартан снижает выделение норадреналина.

Блокада АТ 1 -рецепторов сопровождается активацией АТ 2 -рецепторов, которые при сердечно-сосудистой патологии оказывают благоприятное действие: расширяют сосуды, повышают почечный кровоток и натрийурез, подавляют пролиферацию. Кроме того, блокаторы АТ 1 -рецепторов снижают активность рецепторов тромбоксана А 2 , что сопровождается торможением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.

1 Олигогидроамниоз - состояние, когла амнион содержит необычно мало околоплодной жидкости.

2 Экзэнцефалия - полное или частичное отсутствие костей крыши черепа при правильно сформированном головном мозге.

Блокаторы АТ 1 -рецепторов ослабляют гемодинамические эффекты ангиотензина II независимо от того, каким путем он образовался, не активируют кининовую систему. Под их влиянием содержание альдостерона уменьшается слабее, чем при действии иАПФ; увеличивается количество ангиотензинов I и II (по принципу отрицательной обратной связи), не изменяются активность проренина и ренина, количество брадикинина, простагландина E 2 , простациклина, NO и ионов калия (табл. 39-3). Дополнительно блокаторы рецепторов ангиотензина II, уменьшая продукцию ядерного фактора-кВ, тормозят образование фактора некроза опухоли- α, интерлейкина-6, молекул клеточной адгезии ICAM-1 и VCAM-1. Блокаторы рецепторов ангиотензина II, проникающие через ГЭБ, снижают активность сосудодвигательного центра.

Таблица 39-3. Сравнительная характеристика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II

Окончание табл. 39-3

Блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50-70% на протяжении 24 ч (на следующие сутки после приема препаратов степень снижения АД составляет 60-75% максимального эффекта). Стойкий гипотензивный эффект развивается через 2-4 нед курсовой терапии. Блокаторы не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное влияние брадикинина), снижают ЧСС и давление в легочной артерии, вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, тормозят гиперплазию и гипертрофию гладких мышц сосудов, улучшают почечный кровоток, оказывают натрийуретическое и нефропротективное действие. Блокаторы рецепторов ангиотензина II улучшают мозговое кровообращение в результате профилактики ремоделирования мозговых сосудов и косвенной активации АТ 2 -рецепторов, снижают риск мозгового инсульта у больных артериальной гипертензией.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II активируют ядерные рецепторы PPARγ (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом). Это сопровождается уменьшением в крови содержания триглицеридов, общего холестерина, ЛНП, ростом количества ЛВП. Важным эффектом считают также снижение в крови концентрации мочевой кислоты в результате блокады в нефроцитах транспортных систем, участвующих в реабсорбции уратов. Лучшим гипоурикемическим влиянием обладает лозартан, слабее действуют валсартан, ирбесартан и кандесартан. Препараты предупреждают развитие гиперурикемии, возникающей при приеме мочегонных средств.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II снижают частоту эректильной дисфункции и даже повышают сексуальную активность, что выгодно отличает их от других антигипертензивных средств.

Сведения о блокаторах рецепторов ангиотензина II представлены в табл. 39-4.

Первые блокаторы рецепторов ангиотензина II имели низкую и вариабельную биодоступность, в новых препаратах она улучшена и стабильна. Олмесартана медоксомил является пролекарством и в кишечнике гидролизуется с высбождением олмесартана. Все препараты значительно связываются с альбуминами, липопротеинами, α 1 -гликопротеином и γ-глобулином крови, создают максимальную концентрацию в крови через 2 ч после приема внутрь, выводятся преимущественно с желчью, характеризуются продолжительным периодом полуэлиминации (9-24 ч). Липофильные блокаторы рецепторов ангиотензина II телмисартан и ирбесартан хорошо проникают через клеточные мембраны и имеют большой объем распределения. Метаболизму в печени подвергается менее 20% дозы, большая часть молекул покидает организм в неизмененном виде, метаболит олмесартана медоксомила олмесартан и валсартан полностью элиминируются в неизмененном виде. У больных тяжелой печеночной недостаточностью и билиарной обструкцией биодоступность многих блокаторов рецепторов ангиотензина II возрастает, а желчный клиренс снижается.

Первый и наиболее известный непептидный блокатор рецепторов ангиотензина II - производное имидазола лозартан. Его биодоступность при приеме внутрь составляет всего 33%. В слизистой оболочке кишечника и печени лозартан при участии изоферментов 2С9 и 3А4 преобразуется в активный карбоксилированный метаболит EXP-3174. Селективное действие метаболита на АТ 1 -рецепторы в 30 000 раз превышает влияние на АТ 2 -рецепторы, его гипотензивное действие в 20 раз сильнее, чем эффект лозартана. Лозартан больше других препаратов этой группы блокирует на тромбоцитах гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa и рецепторы тромбоксана А 2 , увеличивает почечную экскрецию мочевой кислоты. Лозартан считают средством первого ряда при артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом и подагрой. Выпускают комбинированный препарат лозартан+гидрохлоротиазид (гизаар ♠).

Ирбесартан (производное лозартана) связывается с АТ 1 -рецепторами в 2,5 раза прочнее лозартана и обладает аффинитетом к ним в 40 000 раз большим, чем к АТ 2 -рецепторам. Препарат окисляется CYP2С9 в неактивный метаболит, который выводится с желчью в виде глюкуронида.

Препарат негетероциклической структуры валсартан в 24 000 раз сильнее связывается с АТ 1 -рецепторами, чем с АТ 2 -рецепторами.

Таблица 39-4. Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Окончание табл. 39-4

*В скобках указан период полуэлиминации активного метаболита.

Выводится в неизмененном виде, что снижает риск нежелательного взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Общепринятые показания к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II:

Эссенциальная артериальная гипертензия;

Реноваскулярная гипертензия и артериальная гипертензия, возникающая в результате применения циклоспорина после трансплантации почки;

ХСН, обусловленная систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка, в том числе у больных, перенесших инфаркт миокарда;

Диабетическая нефропатия (лечение и профилактика);

Микроальбуминурия и протеинурия недиабетической этиологии. При ХСН с нормальным или низким АД блокаторы рецепторов ангиотензина II меньше иАПФ вызывают артериальную гипотензию. У больных артериальной гипертензией уменьшают риск развития сахарного диабета 2-го типа. Блокаторы рецепторов ангиотензина II:

Повышают утилизацию глюкозы скелетными мышцами за счет расширения их сосудов;

Оказывают самостоятельное гипогликемическое действие - активируют транспортер глюкозы GLUT 4 и гексокиназу;

Способствуют дифференцировке преадипоцитов в адипоциты со снижением в крови содержания свободных жирных кислот;

Ликвидируют гипокалиемию и устраняют ее тормозящее влияние на секрецию инсулина.

Вопрос о комбинированном применении иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II решают неоднозначно. Считают нецелесообразным добавлять иАПФ к лечению блокаторами, так как последние вызывают полное и селективное снижение активности РАС. Кроме того, при комбинированной терапии максимально возрастает секреция ренина, иАПФ подавляют вызываемое блокаторами рецепторов ангиотензина II реактивное повышение синтеза ангиотензина II и вследствие этого ослабляют косвенную стимуляцию сосудорасширяющих АТ 2 -рецепторов. С другой стороны, при комбинированном применении препаратов максимально уменьшается активность РАС, иАПФ способствуют накоплению важного гипотензивного фактора - брадикинина.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II отличаются хорошей переносимостью. Побочные эффекты при их применении встречаются с такой же частотой, как при использовании плацебо.

Иногда в процессе лечения возникают головная боль, головокружение, слабость, анемия. На сухой кашель жалуются только у 3% больных. После прекращения лечения не наступает синдром отдачи, хотя в крови возрастает содержание ангиотензина II. Развитию синдрома отдачи препятствует длительное действие препаратов или их метаболитов.

Подобно иАПФ, блокаторы АТ 1 -рецепторов оказывают фетотоксическое и тератогенное действие: вызывают олигогидроамниоз, гипоплазию почек, тубулярную нефропатию, недоразвитие легких, гипоплазию затылочной кости.

Противопоказания к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II: индивидуальная гиперчувствительность, артериальная гипотензия, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, гиперкалиемия, обструкция желчевыводящих путей (большинство препаратов выводится с желчью), нефрогенная анемия, беременность, грудное вскармливание. Отсутствуют доказательства безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина II при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки.

ИНГИБИТОРЫ РЕНИНА

Повышенная активность проренина и ренина в крови угрожает развитием инфаркта миокарда при артериальной гипертензии, повторного инфаркта миокарда и ХСН после перенесенного инфаркта, служит фактором риска поражения органов-мишеней и возникновения потенциально фатальных сердечно-сосудистых и почечных осложнений. Нередко рост активности ренина в крови имеет ятрогенную этиологию и обусловлен компенсаторной реакцией на прием иАПФ, мочегонных средств группы тиазидов и сильнодействующих диуретиков.

Ингибиторы ренина тормозят образование ангиотензина I из ангиотензиногена, снижают активацию рецепторов ренина и вызываемое ими ремоделирование сердца, сосудов и почек, устраняют ятрогенный рост секреции ренина. Они препятствуют избыточной активации РАС при артериальной гипертензии, ИБС и ХСН, сохраняя базальный физиологический тонус РАС.

В эксперименте были исследованы антитела к ренину и его субстрату - N-аминокислотной последовательности ангиотензиногена, а также ингибитор аспартиловых протеаз пепстатин, синтетические вещества занкирен, ремикирен, эналкирен. Все эти вещества характеризуются низкой антирениновой активностью и короткой продолжительностью действия, слабо снижают АД. В клинической практике начато применение нового непептидного селективного ингибитора ренина - алискирена.

Алискирен накапливается в гранулах эпителиоидных клеток юкстагломерулярного аппарата почек, прямо инактивирует активный центр ренина. Он уменьшает активность ренина в крови, препятствует активации его рецепторов, тормозит продукцию ангиотензинов I и II. Имеет период полуэлиминации 40 ч (экскретируется с желчью), поэтому снижает АД и защищает органы-мишени в течение суток. Гипотензивное действие алискирена сохраняется в течение 2 нед после отмены. Алискирен оказывает выраженное органопротективное действие, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка. При ХСН уменьшает концентрацию в крови маркеров неблагоприятного течения заболевания - мозгового натрийуретического пептида и альдостерона, препятствует альбуминурии и гломерулосклерозу, ослабляя стимулирующее влияние рецепторов ренина на экскрецию альбуминов в почках.

Алискирен принимают внутрь:

При артериальной гипертензии высокого и очень высокого риска (целесообразно одновременное применение с иАПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II, мочегонными средствами);

Высоком АД на фоне ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа, почечной недостаточности.

Алискирен хорошо переносится, лишь у немногих больных вызывает диарею, в комбинации с иАПФ повышает уровень ионов калия в крови. Противопоказан при индивидуальной непереносимости, беременности и грудном вскармливании, детям в возрасте до 18 лет.