Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости на всех уровнях его организации и существования: молекулярном, клеточном, организменном, популяционном, биохорологическом, биогеохимическом.
Клиническая генетика в строгом смысле слова - прикладной раздел медицинской генетики, т.е. применение ее достижений к клиническим проблемам у пациентов или в их семьях: какая болезнь у пациента (диагноз), как ему помочь (лечение), как предупредить рождение больного потомства (прогноз и профилактика). В настоящее время клиническая генетика основывается на геномике, цитогенетике, биохимической генетике, иммуногенетике, формальной генетике, включая популяционную и эпидемиологическую, генетике соматических клеток и молекулярной генетике.
Медицинская генетика изучает роль наследственности в патологии человека, закономерности передачи от поколения к поколению наследственных болезней, разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии, включая болезни с наследственной предрасположенностью. Это направление синтезирует медицинские и генетические открытия и достижения, направляя их на борьбу с болезнями и улучшение здоровья людей.
Значение генетики для медицины
изучение наследственных механизмов поддержания гомеостаза организма, обеспечивающих здоровье индивида;
изучение значения наследственных факторов в этиологии болезней;
изучение роли наследственных факторов в определении клинической картины болезней;
диагностика, лечение и профилактика наследственных болезней и т.д.
Профилактика наследственной патологии
Вся наследственная патология определяется грузом мутаций, вновь возникающих и унаследованных из предыдущих поколений.
С профилактической точки зрения всю наследственную патологию целесообразно подразделить на 3 категории: вновь возникающие мутации (в первую очередь это анеуплоидии и тяжелые формы доминантных мутаций); унаследованные от предыдущих поколений (как генные, так и хромосомные); болезни с наследственной предрасположенностью.
Различают 3 вида профилактики наследственной патологии.
Первичная профилактика
Под первичной профилактикой понимают действия, которые должны предупредить зачатие больного ребенка; это планирование деторождения и улучшение среды обитания человека.
Планирование деторождения включает 3 основные позиции:
Оптимальный репродуктивный возраст, который для женщин составляет 21-35 лет (более ранние или поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребенка с врожденной патологией и хромосомными болезнями) (см. рис. 5.28);
Отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии (при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных);
Отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена.
Улучшение среды обитания человека должно быть направлено главным образом на предупреждение вновь возникающих мутаций путем жесткого контроля содержания мутагенов и тератогенов в окружающей среде. Это особенно важно для профилактики всей группы соматических генетических болезней (врожденные пороки развития, злокачественные новообразования, иммунодефициты и т.п.).
Вторичная профилактика
Вторичная профилактика состоит в прерывании беременности
при высокой вероятности заболевания плода или пренатально диагностированной болезни. Прервать беременность можно только в установленные сроки и с согласия женщины. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь.
Прерывание беременности - не самое лучшее решение, но пока это единственный практически пригодный метод при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов.
Третичная профилактика
Под третичной профилактикой наследственной патологии понимают коррекцию проявления патологических генотипов. Это можно назвать и нормокопированием, поскольку при патологическом генотипе стремятся получить нормальный фенотип.
Третичная профилактика проводится как при наследственных болезнях, так и (особенно часто) при болезнях с наследственной предрасположенностью. С ее помощью можно добиться полной нормализации функций или снижения выраженности патологического процесса. Для некоторых форм наследственной патологии она может совпадать с лечебными мероприятиями в общемедицинском смысле.
Предотвратить развитие наследственного заболевания (нормокопирование) можно внутриутробно или после рождения.
Для некоторых наследственных заболеваний возможно внутриутробное лечение (например, при резус-несовместимости, некоторых ацидуриях, галактоземии).
Развитие заболевания в настоящее время можно предотвратить путем коррекции (лечения) после рождения больного. Типичными примерами третичной профилактики могут быть галактоземия, фенилкетонурия, гипотиреоз (см. ниже) и др. Например, целиакия проявляется с началом прикорма ребенка манной кашей. В основе болезни лежит аллергия на злаковый белок глютен. Исключение глютена из пищи полностью гарантирует избавление от тяжелейшей патологии ЖКТ.
В генетическом плане можно выделить 5 подходов к профилактике наследственной патологии
Управление экспрессией генов
В середине 20-х годов XX века в экспериментах были обнаружены явления пенетрантности и экспрессивности, которые вскоре стали предметом изучения медицинской генетики. Выше отмечалось, что Н.К. Кольцов сформулировал понятие «евфеника», под которым он понимал формирование хороших качеств или исправление болезненных проявлений наследственности у человека путем создания соответствующих условий (лекарства, диета, воспитание и др.). Эти идеи стали реализовываться только в 60-х годах XX века, когда накопились сведения о первичных продуктах патологического гена и молекулярных механизмах патогенеза наследственных болезней. Зная механизмы действия патологических генов, можно разрабатывать методы их фенотипической коррекции, другими словами, управлять пенетрантностью ( частота проявления гена, определяемая по числу особей (в пределах родственной группы организмов), у которых проявляется признак, контролируемый данным геном.) и экспрессивностью ( степень выраженности признака, определяемого данным геном. Может меняться в зависимости от генотипа, в который входит данный ген, и от условий внешней среды) .
По мере прогресса науки накапливаются сведения о методах профилактики наследственной патологии на разных стадиях онтогенеза - о лечебных или диетических воздействиях. Клиническим примером управления экспрессией генов, уже прошедшим длительную проверку практикой, является предупреждение последствий фенилкетонурии, галактоземии и врожденного гипотиреоза. Клиническая картина этих болезней формируется в раннем постнатальном периоде, в связи с чем принцип третичной профилактики сравнительно простой. Болезнь должна быть диагностирована в течение нескольких дней после рождения, чтобы сразу применить профилактическое лечение, предупреждающее развитие патологического фенотипа (клинической картины). Нормокопирование может достигаться диетическими (при фенилкетонурии, галактоземии) или лекарственными (при гипотиреозе) методами.
Коррекция проявления патологических генов может начинаться с эмбриональной стадии развития. Закладываются основы так называемой преконцепционной и пренатальной профилактики наследственных болезней (в течение нескольких месяцев до зачатия и до родов). Так, например, гипофенилаланиновая диета для матери во время беременности уменьшает проявления фенилкетонурии в постнатальном периоде у ребенка. Отмечено, что врожденные аномалии нервной трубки (полигенный характер наследования) реже встречаются у детей женщин, получающих достаточное количество витаминов. Дальнейшая проверка показала, что если провести лечение женщин в течение 3-6 мес до зачатия и на протяжении первых месяцев беременности гипервитаминной (витамины С, Е, фолиевая кислота) диетой, то вероятность развития у ребенка аномалий нервной трубки существенно уменьшается. Это важно для семей, в которых уже есть больные дети, а также для популяций с высокой частотой патологических генов (например, по врожденным аномалиям нервной трубки - население Ирландии).
В перспективе могут быть разработаны новые методы внутриутробной коррекции патологического проявления генов, что особенно важно для семей, в которых по религиозным соображениям неприемлемо прерывание беременности.
Опыт пренатальной терапии плодов женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы может служить отправной точкой для разработки методов лечения других наследственных болезней. Лечение проводится по следующему плану.
Беременным, имеющим риск рождения ребенка с врожденной гиперплазией коры надпочечников, до 10-й недели беременности назначают дексаметазон (20 мкг/кг) независимо от состояния и
пола плода. Дексаметазон подавляет секрецию андрогенов эмбриональными надпочечниками. Одновременно необходимо провести пренатальную диагностику пола плода и ДНК-диагностику мутаций в гене (путем либо биопсии хориона, либо амниоцентеза). Если обнаруживается, что плод мужского пола или что плод женского пола не поражен, то пренатальную терапию прекращают, а если у плода женского пола находят мутации в гомозиготном состоянии, то лечение продолжают до родов.
Пренатальное лечение низкими дозами дексаметазона вряд ли дает побочные эффекты. При наблюдении за детьми до 10-летнего возраста не обнаружено никаких отклонений. У женщин, получающих дексаметазон, наблюдаются небольшие побочные эффекты (колебания настроения, прибавка массы тела, повышение артериального давления, общий дискомфорт), но они согласны переносить эти неудобства ради здоровья дочерей. Положительные результаты лечения женских плодов с дефицитом 21-гидроксилазы существенно перевешивают отрицательные моменты.
Третичная профилактика на основе управления экспрессией генов особенно важна и эффективна для предупреждения болезней с наследственной предрасположенностью. Исключение из среды факторов, способствующих развитию патологического фенотипа, а иногда и обусловливающих его, - прямой путь к профилактике таких болезней.
Профилактике поддаются все моногенные формы наследственной предрасположенности. Это исключение из среды обитания проявляющих факторов, в первую очередь фармакологических средств у носителей недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, аномальной псевдохолинэстеразы, мутантной ацетилтрансферазы. Это первичная (врожденная) непереносимость лекарств, а не приобретенная лекарственная болезнь.
Для работы в производственных условиях, провоцирующих болезненные состояния у лиц с мутантными аллелями (например, контакты со свинцом, пестицидами, окислителями), необходимо проводить отбор рабочих в соответствии с установленными принципами.
Хотя профилактика мультифакториальных состояний более сложная, поскольку они вызываются взаимодействием нескольких факторов среды и полигенных комплексов, все же при правильном семейном анализе можно добиться заметного замедления развития болезни и уменьшения ее клинических проявлений в результате исключения действия проявляющих средовых факторов. На этом принципе основана профилактика гипертонической болезни, атеросклероза, рака легких.
Элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией
Механизмы элиминации нежизнеспособных эмбрионов и плодов отрабатывались эволюционно. У человека это спонтанные аборты и преждевременные роды. Конечно, не все они происходят по причине неполноценности эмбриона или плода; часть из них связана с условиями вынашивания, т.е. с состоянием женского организма. Однако определенно не менее чем в 50% случаев прерванных беременностей у плодов имеются либо врожденные пороки развития, либо наследственные болезни.
Таким образом, элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией заменяет спонтанный аборт как природное явление. Методы пренатальной диагностики быстро развиваются, поэтому этот профилактический подход получает все большее значение. Установление диагноза наследственного заболевания у плода служит показанием для прерывания беременности.
Процедура пренатальной диагностики и особенно прерывание беременности должны проводиться с согласия женщины. Как указывалось выше, в некоторых семьях по религиозным соображениям беременность не может быть прервана.
Естественный отбор у человека в течение внутриутробного периода позволил американскому эмбриологу Дж. Уоркани в 1978 г. сформулировать концепцию тератаназии. Под термином «тератаназия» понимается естественный процесс просеивания (или отсеивания) плодов с врожденной патологией. Тератаназия может осуществляться путем создания непереносимых условий для плода с патологией, хотя такие условия вполне приемлемы для нормального плода. Эти факторы как бы выявляют патологическое состояние и одновременно вызывают гибель плода. Некоторые экспериментальные доказательства в пользу такой точки зрения уже имеются. Научные разработки могут быть направлены на поиск методов индуцированной селективной гибели плода с патологическим генотипом. Методы должны быть физиологичными для матери и абсолютно безопасными для нормального плода.
Генная инженерия на уровне зародышевых клеток
Профилактика наследственных болезней может быть наиболее полной и эффективной, если в зиготу будет встроен ген, по функции заменяющий мутантный ген. Устранение причины наследственной болезни (а именно это и есть наиболее фундаментальный аспект профилактики) означает достаточно серьезное маневрирование с генетической информацией в зиготе. Это могут быть введение нормального аллеля в геном путем трансфекции (Процесс искусственного введения в бактериальные клетки изолированных молекул фаговой ДНК, приводящий к образованию зрелого фагового потомства; также Т . - процесс искусственного переноса генетической информации в эукариотические клетки с помощью очищенной ДНК.) , обратная мутация патологического аллеля, включение нормального гена в работу, если он блокирован, выключение мутантного гена. Сложности этих задач очевидны, но интенсивные экспериментальные разработки в области генной инженерии свидетельствуют о принципиальной возможности их решения. Генно-инженерная профилактика наследственных болезней стала уже не утопией, а перспективой, хотя и неблизкой.
Предпосылки для коррекции генов человека в зародышевых клетках уже созданы. Их можно обобщить в виде следующих положений:
1. Первичная расшифровка генома человека завершена, особенно на уровне секвенирования нормальных и патологических аллелей. Можно надеяться, что для большинства наследственных болезней мутации будут секвенированы (определение последовательности нуклеотидов в гене .) в ближайшие годы. Интенсивно развивается функциональная геномика(раздел генетики, изучающий структуру и функционирование генома разл. организмов с помощью биол., физ.-хим. и компьютерных методов.) , благодаря которой будут известны межгенные взаимодействия.
2. Любые гены человека нетрудно получать в чистом виде на основе химического или биологического синтеза. Интересно, что ген глобина человека был одним из первых искусственно полученных генов.
3. Разработаны методы включения генов в геном человека с разными векторами или в чистом виде путем трансфекции.
4. Методы направленного химического мутагенеза позволяют индуцировать специфические мутации в строго определенном локусе (получение обратных мутаций - от патологического аллеля к нормальному).
5. В экспериментах на разных животных получены доказательства трансфекции отдельных генов на стадии зигот (дрозофила, мышь, коза, свинья и др.). Введенные гены функционируют в организме-реципиенте и передаются по наследству, хотя и не всегда по законам Менделя. Например, ген гормона роста крыс, введенный в геном зигот мышей, функционирует у родившихся мышей. Такие трансгенные мыши значительно больше по размерам и массе тела, чем обычные.
Генно-инженерная профилактика наследственных болезней на уровне зигот разработана пока слабо, хотя выбор способов синтеза генов и способов их доставки в клетки уже достаточно широк. Решение вопросов трансгеноза у человека сегодня упирается не только в генно-инженерные трудности, но и в этические проблемы. Ведь речь идет о композиции новых геномов, которые создаются не эволюцией, а человеком. Эти геномы вольются в генофонд человечества. Какова будет их судьба с генетической и социальной точек зрения, будут ли они функционировать как нормальные геномы, готово ли общество принять на себя последствия неудачных исходов? Сегодня ответить на эти вопросы трудно, а без ответа на них нельзя начинать клинические испытания, поскольку произойдет безвозвратное вмешательство в геном человека. Без объективной оценки эволюционных последствий генной инженерии нельзя применять эти методы у человека (даже с медицинскими целями на стадии зигот). Генетика человека еще далека от полного понимания всех особенностей функционирования генома. Неясно, как геном будет работать после введения в него дополнительной генетической информации, как он будет вести себя после мейоза, редукции числа хромосом, в сочетании с новой зародышевой клеткой и т.п.
Все сказанное выше дало основание специалистам в области биомедицинской этики на международном уровне (ВОЗ, ЮНЕСКО,Совет Европы) временно воздержаться от проведения экспериментов, а тем более от клинических испытаний с трансгенозом зародышевых клеток.
Значение генетики для медицины и здравоохранения
Предмет и задачи генетики человека. Генетика человека, или медицинская генетика, изучает явления наследственности и изменчивости в различных популяциях людей, особенности проявления и развития нормальных (физических, творческих, интеллектуальных способностей) и патологических признаков, зависимость заболеваний от генетической предопределенности и условий окружающей среды, в том числе от социальных условий жизни. Формирование медицинской генетики началось в 30-е гг. XX в., когда стали появляться факты, подтверждающие, что наследование признаков у человека подчиняется тем же закономерностям, что и у других живых организмов.
Задачей медицинской генетики является выявление, изучение, профилактика и лечение наследственных болезней, а также разработка путей предотвращения вредного воздействия факторов среды на наследственность человека.
Методы изучения наследственности человека. При изучении наследственности и изменчивости человека используют следующие методы: генеалогический, близнецовый, цитогенетическии, биохимический, дерматоглифический, гибридизации соматических клеток, моделирования и др.
Генеалогический метод позволяет выяснить родственные связи и проследить наследование нормальных или патологических признаков среди близких и дальних родственников в данной семье на основе составления родословной - генеалогии. Если есть родословные, то, используя суммарные данные по нескольким семьям, можно определить тип наследования признака - доминантный или рецессивный, сцепленный с полом или ауто-сомный, атакже его моногенность или полигенность. Генеалогическим методом доказано наследование многих заболеваний, например сахарного диабета, шизофрении, гемофилии и др.
Генеалогический метод используется для диагностики наследственных болезней и медико-генетического консультирования; он позволяет осуществлять генетическую профилактику (предупреждение рождения больного ребенка) и раннюю профилактику наследственных болезней.
Близнецовый метод состоит в изучении развития признаков у близнецов. Он позволяет определять роль генотипа в наследовании сложных признаков, а также оценивать влияние таких факторов, как воспитание, обучение и др.
Известно, что у человека близнецы бывают однояйцевыми (монозиготными) и разнояйцевыми (дизиготными). Однояйцевые, или идентичные, близнецы развиваются из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом. Они всегда одного пола и поразительно похожи друг на друга, так как имеют один и тот же генотип. Кроме того, у них одинаковая группа крови, одинаковые отпечатки пальцев и почерк, их путают даже родители и не различают по запаху собаки. Только у идентичных близнецов на 100% удаются пересадки органов, поскольку у них одинаков набор белков и пересаженные ткани не отторгаются. Доля однояйцевых близнецов у человека составляет около 35-38% от общего их числа.
Разнояйцевые, или дизиготные, близнецы развиваются из двух разных яйцеклеток, одновременно оплодотворенных различными сперматозоидами. Дизиготные близнецы могут быть как одного, так и разного пола, а с генетической точки зрения они сходны не больше, чем обычные братья и сестры.
Изучение однояйцевых близнецов в течение всей их жизни, в особенности если они живут в разных социально-экономических и природно-климатических условиях, интересно тем, что отличия между ними в развитии физических и психических свойств объясняются не разными генотипами, а влиянием условий среды.
Цитогенетичесий метод основан на микроскопическом исследовании структуры хромосом у здоровых и больных людей. Цитогенетический контроль применяют при диагностике ряда наследственных заболеваний, связанных с явлениями анеуплоидии и различными хромосомными перестройками. Он позволяет также изучать старение тканей на основе исследований возрастной динамики структуры клеток, устанавливать мутагенное действие факторов внешней среды на человека и т. д.
В последние годы цитогенетический метод приобрел большое значение в связи с возможностями генетического анализа человека, которые открыла гибридизация соматических клеток в культуре. Получение межвидовых гибридов клеток (например, человека и мыши) позволяет в значительной степени приблизиться к решению проблем, связанных с невозможностью направленных скрещиваний, локализовать ген в определенной хромосоме, установить группу сцепления для ряда признаков и т. д. Объединение генеалогического метода с цитогенетическим, а также с новейшими методами генной инженерии значительно ускорило процесс картирования генов у человека.
Биохимические методы изучения наследственности человека помогают обнаружить ряд заболеваний обмена веществ (углеводного, аминокислотного, липидного и др.) при помощи, например, исследования биологических жидкостей (крови, мочи, амниотической жидкости) путем качественного или количественного анализа. Причиной этих болезней является изменение активности определенных ферментов.
С помощью биохимических методов открыто около 500 молекулярных болезней, являющихся следствием проявления мутантных генов. При различных типах заболеваний удается либо определить сам аномальный белок-фермент, либо установить промежуточные продукты обмена. По результатам биохимических анализов возможно поставить диагноз болезни и определить методы лечения. Ранняя диагностика и применение различных диет на первых этапах постэмбрионального развития позволяют излечить некоторые заболевания или хотя бы облегчить состояние больных с неполноценными ферментными системами.
Как и любая другая дисциплина, современная генетика человека использует методы смежных наук: физиологии, молекулярной биологии, генной инженерии, биологического и математического моделирования и т. д. Значительное место в решении проблем медицинской генетики занимает онтогенетический метод, который позволяет рассматривать развитие нормальных и патологических признаков в ходе индивидуального развития организма.
Наследственные болезни человека, их лечение и профилактика. К настоящему времени зарегистрировано более 2 тыс. наследственных болезней человека, причем большинство из них связано с психическими расстройствами. По данным Всемирной организации здравоохранения, благодаря применению новых методов диагностики ежегодно регистрируется в среднем три новых наследственных заболевания, которые встречаются в практике врача любой специальности: терапевта, хирурга, невропатолога, акушера-гинеколога, педиатра, эндокринолога и т. д. Болезней, не имеющих абсолютно никакого отношения к наследственности, практически не существует. Течение разных заболеваний (вирусных, бактериальных, микозов и даже травм) и выздоровление после них в той или иной мере зависят от наследственных иммунологических, физиологических, поведенческих и психических особенностей индивидуума.
Условно наследственные болезни можно подразделить на три большие группы: болезни обмена веществ, молекулярные болезни, которые обычно вызываются генными мутациями, и хромосомные болезни.
Генные мутации и нарушения обмена веществ. Генные мутации могут выражаться в повышении или понижении активности некоторых ферментов, вплоть до их отсутствия. Фенотипи-чески такие мутации проявляются как наследственные болезни обмена веществ, которые определяются по отсутствию или избытку продукта соответствующей биохимической реакции.
Генные мутации классифицируют по их фенотипическому проявлению, т. е. как болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обмена, обмена нуклеиновых кислот.
Примером нарушения аминокислотного метаболизма является альбинизм - относительно безобидная болезнь, встречающаяся в странах Западной Европы с частотой 1:25000. Причиной заболевания является дефект фермента тирозиназы, в результате чего блокируется превращение тирозина в меланин. У альбиносов молочный цвет кожи, очень светлые волосы и отсутствует пигмент в радужной оболочке глаз. Они имеют повышенную чувствительность к солнечному свету, вызывающему у них воспалительные заболевания кожи.
Одним из наиболее распространенных заболеваний углеводного обмена является сахарный диабет. Эта болезнь связана с дефицитом гормона инсулина, что приводит к нарушению процесса образования гликогена и повышению уровня глюкозы в крови.
Ряд патологических признаков (гипертония, атеросклероз, подагра и др.) определяются не одним, а несколькими генами (явление полимерии). Это болезни с наследственным предрасположением, которые в большей степени зависят от условий среды: в благоприятных условиях такие заболевания могут и не проявиться.
Хромосомные болезни. Этот тип наследственных заболеваний связан с изменением числа или структуры хромосом. Частота хромосомных аномалий у новорожденных составляет от 0,6 до 1%, а на стадии 8-12 недель их имеют около 3% эмбрионов. Среди самопроизвольных выкидышей частота хромосомных аномалий равна примерно 30%, а на ранних сроках (до двух месяцев) - 50% и выше.
У человека описаны все типы хромосомных и геномных мутаций, включая анеуплоидию, которая может быть двух типов - моносомия и полисомия. Особой тяжестью отличается моносомия.
Моносомия всего организма описана для Х-хромосомы. Это синдром Шерешевского-Тернера (44+Х), проявляющийся у женщин, для которых характерны патологические изменения телосложения (малый рост, короткая шея), нарушения в развитии половой системы (отсутствие большинства женских вторичных половых признаков), умственная ограниченность. Частота встречаемости этой аномалии 1:4000-5000.
Женищны-трисомики (44+ХХХ), как правило, отличаются нарушениями полового, физического и умственного развития, хотя у части больных эти признаки могут не проявляться. Известны случаи плодовитости таких женщин. Частота синдрома 1:1000.
Мужчины с синдромом Клайнфельтера (44+XXY) характеризуются нарушением развития и активности половых желез, евнухоидным типом телосложения (более узкие, чем таз, плечи, оволосение и отложение жира на теле по женскому типу, удлиненные по сравнению с туловищем руки и ноги). Отсюда и более высокий рост. Эти признаки в сочетании с некоторой психической отсталостью проявляются у относительно нормального мальчика начиная с момента полового созревания.
Синдром Клайнфельтера наблюдается при полисомии не только по Х-хромосоме (XXX XXXY, XXXXY), но и по У-хромосоме (XYY. XXYY. XXYYY). Частота синдрома 1:1000.
Из числа аутосомных болезней наиболее изучена трисомия по 21-й хромосоме, или синдром Дауна. По данным разных авторов, частота рождения детей с синдромом Дауна составляет 1:500-700 новорожденных, а за последние десятилетия частота трисомии-21 увеличилась.
Типичные признаки больных с синдромом Дауна: маленький нос с широкой плоской переносицей, раскосые глаза с эпикантусом - нависающей складкой над верхним веком, деформированные небольшие ушные раковины, полуоткрытый рот, низкий рост, умственная отсталость. Около половины больных имеют порок сердца и крупных сосудов.
Существует прямая связь между риском рождения детей с синдромом Дауна и возрастом матери. Установлено, что 22-40% детей с этой болезнью рождаются у матерей старше 40 лет (2-3 % женщин детородного возраста).
Здесь рассмотрены лишь некоторые примеры генных и хромосомных болезней человека, которые, однако, дают определенное представление о сложности и хрупкости его генетической организации.
Основным путем предотвращения наследственных заболеваний является их профилактика. Для этого во многих странах мира, в том числе и в Беларуси, существует сеть учреждений, обеспечивающих медико-генетическое консультирование населения. В первую очередь его услугами должны пользоваться лица, вступающие в брак, у которых имеются генетически неблагополучные родственники.
Генетическая консультация обязательна при вступлении в брак родственников, лиц старше 30-40 лет, а также работающих на производстве с вредными условиями труда. Врачи и генетики смогут определить степень риска рождения генетически неполноценного потомства и обеспечить контроль за ребенком в период его внутриутробного развития. Следует отметить, что курение, употребление алкоголя и наркотиков матерью или отцом будущего ребенка резко повышают вероятность рождения младенца с тяжелыми наследственными недугами.
В случае рождения больного ребенка иногда возможно его медикаментозное, диетическое и гормональное лечение. Наглядным примером, подтверждающим возможности медицины в борьбе с наследственными болезнями, может служить полиомиелит. Эта болезнь характеризуется наследственной предрасположенностью, однако непосредственной причиной заболевания является вирусная инфекция. Проведение массовой иммунизации против возбудителя болезни позволило избавить всех наследственно предрасположенных к ней детей от тяжелых последствий заболевания. Диетическое и гормональное лечение успешно применяется при лечении фенилкетонурии, сахарного диабета и других болезней.
Активных факторов в биосфере. Поэтому генетико-гигиеническое нормирование содержания подобных факторов в окружающей среде является обязательным компонентом профилактики заболеваемости человека. Генетика человека на этапе ее становления обозначалась в нашей стране в духе времени – евгеникой. Обсуждение возможностей евгеники, совпавшее по времени со стартом и быстрым развитием генетических...
Идеализма" . Другим ответом на сессию было расширенное заседание президиума Академии медицинских наук СССР 9-10 сентября (см.: "Медицинский работник", 15.IX.1948), которое объявило формальный запрет генетики человека. После десятилетия полного молчания были созданы лаборатории В.П.Эфроимсона, А.А.Прокофьевой-Бельговской, Е.Э.Погосян, М.А.Арсеньевой, которые включали в свою тематику проблемы...
Генетика человека и ее значение для медицины
Методы исследования наследственности человека
Все люди принадлежат к одному виду Homo sapiens – человек разумный. Этот вид генетически неоднороден: не существует двух людей с одинаковыми геномами (за исключением однояйцевых близнецов). В 30-е гг. XX в. стало ясно, что наследование признаков у человека подчиняется тем же закономерностям, что и у животных и растений. Это стало основанием для развития медицинской генетики.
В настоящее время известно около 4 тыс. различных наследственных аномалий человека, из них 1/3 считается серьезными заболеваниями. К наследственным относятся, например, психические нарушения (разные виды слабоумия, шизофрении, эпилепсии), а также нарушения обмена веществ (диабет, фенилкетонурия и др.). Каждый из нас является носителем 4–8 наследственных аномалий.
Развитие современной цивилизации приводит к появлению в окружающей среде факторов, увеличивающих частоту мутаций как в соматических клетках, так и в гаметах. По мере развития медицины действие естественного отбора в отношении человека ослабевает, поэтому возникающие вредные мутации не исчезают, а сохраняются, отрицательно сказываясь на наследственности. Перед медицинской генетикой стоит неотложная задача: в ближайшее время научиться бороться с проявлением в фенотипе человека вредных мутаций. Решение этой задачи основано на достижениях молекулярной генетики.
Изучение наследственности человека затруднено, т.к. на человеке невозможно ставить эксперименты, он относительно медленно размножается, имеет большое количество хромосом. Несмотря на это, к настоящему времени накоплены обширные знания о наследственности человека, полученные с применением таких методов исследования, как генеалогический, близнецовый, цитогенетический, популяционный, биохимический, дерматоглифический и др.
Генеалогический метод основан на изучении родословной человека, в семье которого были обнаружены различные наследственные заболевания. Метод родословных позволяет установить доминантность или рецессивность признака, сцепленность его с другими признаками или с полом. В настоящее время изучено наследование многих нормальных и патологических признаков у человека, некоторые из них приведены в таблице.
Доминантные |
Рецессивные |
Курчавые волосы |
Прямые волосы |
Раннее облысение |
Нормальное выпадение волос |
Карие глаза |
Голубые или серые |
Веснушки |
Отсутствие веснушек |
Полидактилия |
Нормальное число пальцев |
Отсутствие зубов |
Наличие зубов |
Нормальная свертываемость крови |
Гемофилия |
Отсутствие ногтей |
Наличие ногтей |
Близорукость |
Нормальное зрение |
Ресницы длинные |
Ресницы короткие |
Куриная слепота |
Нормальное зрение |
Нормальное цветовое зрение |
Цветовая слепота |
Из истории известен случай так называемой королевской гемофилии. Английская королева Виктория была гетерозиготной по гену гемофилии в результате мутации, произошедшей у одного из ее родителей. Виктория не подозревала о том, что является носительницей гемофилии до тех пор, пока не родила восьмого ребенка – сына Леопольда. Ген этого признака был широко распространен среди королевских семейств Европы благодаря близкородственным бракам. Русский царевич Алексей болел гемофилией, а два сына испанского короля Адольфа XIII, Гонсало и Альфонс, умерли от этой болезни, унаследованной от гетерозиготных дочерей Виктории, которые занесли ген в царствовавшие тогда семьи в Испании и России. Британская же линия продолжалась ее здоровым сыном Эдуардом VII.
Дети от близкородственного брака не обязательно отягощены наследственными заболеваниями. Они могут быть вполне здоровыми. В таких браках были рождены, например, Ч.Дарвин, А.Линкольн, А.С. Пушкин. Легендарная Клеопатра родилась от союза родных брата и сестры. В древние времена во многих царских домах заключались только внутрисемейные, или, как говорят, инцестные браки.
Так члены правящих династий стремились поддержать «чистоту крови». Увы, как оказалось, она не гарантировала рождение мудрого, сильного духом и телом потомства.
Довольно часто в таких семьях появлялись дети, пораженные душевными и телесными недугами.
Исследуя мумию египетского фараона Тутанхамона, мать которого одновременно была его сводной сестрой, ученые пришли к выводу, что причиной его ранней смерти послужило тяжкое наследственное заболевание. Генетики считают, что и вырождение династии Птолемеев обусловлено единокровными браками.
Чем же опасен близкородственный брак? Есть такое понятие, как коэффициент инбридинга. У родных дяди и племянницы он составляет 1/8, у двоюродных братьев и сестер – 1/16, у троюродных – 1/32, у четвероюродных – 1/64, и т.д. Чем дальше родство, тем меньше одинаковых генов в генетическом аппарате каждого родственника.
При кровнородственном браке вероятность появления больного потомства напрямую зависит от степени родства супругов. Среди наследственных заболеваний есть группа, обусловленная действием доминантных генов, а другая – рецессивных. Доминантный ген даже в единственном числе обязательно приводит к развитию болезни. Есть, например, такое редкое, но тяжелое заболевание – хорея Гентингтона. Оно вызывается единственным аномальным геном. Смертоносный ген, словно мина замедленного действия, начинает проявлять активность, когда его носитель достигает возраста 30–35 лет. Абсолютно здоровый человек за короткое время превращается буквально в развалину: перестает двигаться, теряет память, речь и погибает в мучениях. Медицина пока способна лишь облегчить физические страдания больного, но не исцелить его.
Рецессивный ген – один в поле не воин. Его носитель может быть абсолютно здоровым человеком, благополучно прожить жизнь и передать дефектный ген детям по наследству. До тех пор, пока действие «вредного» рецессивного гена будет подавляться нормальным геном, полученным от другого родителя, болезнь не проявится. Если же по воле случая родители окажутся носителями одного и того же «вредного» рецессивного гена, угроза рождения больного потомства становится реальной. Вероятность такого исхода повышается в десятки раз, если в брак вступают родственники, которые могли унаследовать дефектный ген от своего общего предка. Именно так наследуются многие недуги: глухонемота, альбинизм, болезни нервной системы и т.д. В потомстве супругов, связанных кровным родством, увеличивается риск не только возникновения наследственных заболеваний, но и мертворождений, выкидышей, врожденных пороков развития.
Разная форма ушной раковины: при генетических нарушениях – а, б; норма – в
Близнецовый метод , введенный в генетику английским антропологом и психологом Ф.Гальтоном, основан на сравнении близнецов. Этот метод позволяет определить роль генотипа, а также оценить влияние внешних факторов, таких, например, как обучение, воспитание и т.п., в наследовании признаков.
Близнецы бывают однояйцевые и разнояйцевые. Однояйцевые близнецы развиваются из одной яйцеклетки. Они всегда одного пола, поразительно похожие, у них одинаковая группа крови, одинаковые отпечатки пальцев, их путают даже родители, а собаки не различают по запаху. Только у них пересадки органов проходят всегда успешно. На долю однояйцевых у человека приходится около 40% от общего числа близнецов. Изучение однояйцевых близнецов в течение всей их жизни, в особенности если они живут в разных социально-экономических и природноклиматических условиях, интересно тем, что психические и физические различия между ними обусловлены не разными генотипами, а влиянием условий окружающей среды. Наиболее известными однояйцевыми близнецами, которые остались живы и достигли взрослого возраста, были пять сестер Дион, родившиеся в Канаде в 1934 г.
Однажды в небольшом канадском городке Калландер в редакции местной газеты раздался телефонный звонок. Мужской голос неуверенно спросил: «Извините, сколько будет стоить объявление в газете о рождении пятерых детей?» Редактор сначала не понял, о чем идет речь. Он задал несколько вопросов и онемел у трубки. Обретя снова дар речи, переспросил: «Что вы говорите? Действительно родилось сразу пять детишек?» Человек по другую сторону провода грустно подтвердил это. Это была сенсация! «Если вы говорите правду, – выкрикнул редактор, – то вам это не будет стоить ни гроша. Как ваша фамилия?» – «Оливер Дион», – ответил человек.
Началась удивительная история пятерых маленьких сестер. Их ножки были тонки, как пальцы, тельце свободно умещалось на ладони. Вес каждой был чуть больше 600 г. Врач при помощи пипетки влил им в ротики несколько капель воды с примесью рома. Повивальная бабка была уверена, что новорожденные не проживут и часа. Поэтому она в спешке опустила их в таз с водой, окрестив именами: Эмили, Мари, Сесиль, Аннет, Ивонн. Повивальная бабка была права: новорожденные не имели шанса выжить. Они появились на свет в доме бедного фермера, где не было ни электричества, ни водопровода, а в душном помещении уже жили пятеро других членов семьи.
Когда близнецам исполнилось пять месяцев, все были потрясены сообщением о том, что их родной отец собирается выставить их на Всемирной выставке в Чикаго. Вот тогда-то сестрами Дион серьезно занялись государственные власти Канады: был выстроен специальный павильон, в который были помещены пятеро сестер. Этот павильон имел десять огромных окон и галерею, с которой можно было их увидеть. Девочки стали жить как бы в вольере. С 1935 по 1943 г. по галерее прошло свыше 3 млн человек! Здесь были зрители не только из Канады, США, но и из других стран мира. Просмотр был платный, сборы шли на специально открытый счет на имя пятерых детей Дион. Из-за наплыва туристов богател город, родители же чувствовали себя обделенными. «Все богатеют на наших дочках, – жаловался отец, – а нам оставили только право продавать открытки с их изображениями...»
Дети оказались золотоносной жилой: фирмы, производящие молоко, пеленки, детскую одежду, детские присыпки, зубную пасту, платили огромные суммы за использование фотографий сестер Дион на рекламах своих товаров. Голливуд снял три фильма о них. И лишь немногие врачи и психологи предостерегали: из-за того, что девочки содержатся, как зверюшки, в клетке, они вырастут несчастливыми, некоммуникабельными.
Когда Эмили, Мари, Сесиль, Аннет, Ивонн исполнилось девять лет, власти решили выстроить в Калландере еще один большой дом и поместить туда всю семью Дион. Идея совместной жизни всей семьи оказалась неудачной. Девочки были совершенно к этому не приспособлены. Отец относился к ним раздраженно, даже сурово: он считал себя несправедливо обделенным в дележе доходов. Когда девочкам минуло шестнадцать, их отдали в интернат. Появились они там робкие, несмелые, не способные находить контакт со сверстниками и другими детьми. Три года спустя Эмили ушла в монастырь, но и там она пробыла недолго. Уже несколько лет спустя у нее стали появляться эпилептические припадки. Однажды ночью, во время очередного приступа, Эмили, лишенная врачебной помощи, умерла. Для других сестер это был страшный удар. Сразу же после смерти Эмили они начали писать книгу «Нас было пятеро», которая стала обвинительным актом не только против семьи, но, прежде всего, против властей.
Начали сбываться мрачные предсказания прозорливых людей. Сестры не были приспособлены к нормальной жизни: ни у кого из них не было профессии, они не могли найти контакта с другими людьми. Выросшие вместе, они умели дружить только друг с другом. В тридцать лет умерла Мари. После неудачного замужества она одиноко жила в Монреале, где и умерла внезапно. Аннет и Сесиль также не имели счастья в замужестве. Сильно привязанные друг к другу, они проводили много времени в разговорах по телефону или во взаимных визитах, во время которых с тоской вспоминали о том времени, когда их было пятеро.
У Сесиль родились близнецы, но один из двойняшек вскоре умер. Через три года она овдовела. У Аннет было четверо детей. Ивонн пыталась стать монахиней, но не ужилась в монастыре и жила совсем одна. Такова печальная судьба сестер Дион.
Замечательное исследование было проведено в польском городе Гданьске, где 12 мая 1971 г. в клинике Гданьской медицинской академии появились на свет пять близнецов. С момента рождения заботу о них взял на себя Педиатрический институт. Лишь спустя два с половиной месяца малыши отправились домой. В три года Адам, Петр, Роман, Агнешка и Эва пошли в детский сад, а в мае 1978 г. близнецы стали учениками гданьской средней школы № 15. В школе все пятеро быстро вошли в коллектив, у них было много друзей. Они доброжелательны не только по отношению друг к другу, но и ко всем одноклассникам. Дети выросли коммуникабельными, здоровыми, добрыми. Вот такие разные судьбы у канадских и польских близнецов.
Цитогенетический метод основан на микроскопическом изучении структуры и числа хромосом. Делящиеся лейкоциты фиксируют, окрашивают и рассматривают под микроскопом. При этом можно определить отклонения от нормы как по числу хромосом, так и в структуре каждой хромосомы.
Первые полные сведения о числе и структуре хромосом были получены в 1956 г. шведскими учеными Дж.Тийо и А.Леваном. Они установили, что нормальный кариотип человека включает 46 хромосом, из них 22 пары аутосом и одна пара половых хромосом.
Цитогенетический контроль применяют при диагностике ряда наследственных заболеваний. При отсутствии одной Х-хромосомы у женщин развивается синдром Шерешевского–Тернера (генотип: 44 + Х0 = 45). Эта болезнь впервые была описана советским эндокринологом Н.А. Шерешевским в 1925 г., а затем более детально изучена Тернером в 1938 г. При рождении ребенок внешне выглядит как девочка, при этом часто у него имеются бросающиеся в глаза отечности на тыльной стороне рук и ног. На первом году жизни отечность постепенно исчезает. Взрослые женщины обычно низкорослы, менее 140 см, и имеют крыловидные складки на шее. Яичники недоразвиты и представляют полоску соединительной ткани. Бесплодны.
|
|
Теперь хорошо известно, что в 45–60 случаев из 100 самопроизвольных абортов мы имеем дело с хромосомными аномалиями. По причинам, еще не выясненным, наиболее распространенной аномалией (примерно 20% всех самопроизвольных абортов) является синдром Шерешевского–Тернера.
Наличие лишней Ххромосомы у мужчин (генотип: 44 +
ХХY = 47) приводит к болезни Кляйнфельтера. В 1942 г.
американский врач Кляйнфельтер описал группу из
девяти мужчин с ненормально развитыми молочными
железами, очень маленькими семенниками и
отсутствием сперматозоидов. Мужчины, страдающие
этой болезнью, как правило, бывают ростом выше
нормального, отстают в интеллектуальном
отношении. Нередко они способны на преступления
и половые извращения, и многие из них, в конце
концов, оказываются в психиатрических больницах
или тюрьмах. Почти все они страдают бесплодием.
Синдром Кляйнфельтера проявляется и у мужчин с
генотипами 44 + ХХХY = 48 и 44 +
+ ХХХХY = 49. Такие мужчины способны на жестокие
поступки, очень агрессивны.
Наличие лишней 21-й хромосомы можно наблюдать под микроскопом. Впервые эту аномалию обнаружил французский врач Лежен с коллегами в 1959 г. Связанная с ней болезнь была описана в XIX в. английским врачом Л.Дауном и получила название синдрома Дауна. Она характеризуется слабоумием, уродливым телосложением, монголоидным разрезом глаз. Мутацию, приводящую к синдрому Дауна, вызывают мутагены, проникающие в организм с пищей или воздухом. Наиболее широко распространенными мутагенами являются химические соединения, которые входят в состав табачного дыма. Поэтому у курильщиков чаще рождаются дети с синдромом Дауна. Возраст матери небезразличен для здоровья ребенка, и чем он больше, тем чаще возникают врожденные аномалии развития.
Гораздо реже, чем синдром Дауна, встречается синдром Эдвардса. У таких больных имеется лишняя хромосома в 18-й паре. Лишняя 18я хромосома вызывает умственную отсталость, дефекты ушей, глаз, рук, головы.
Наличие лишней 13-й хромосомы приводит к синдрому Патау, который был описан в 1960 г. Заболевание сопровождается умственной отсталостью, маленькой головой, аномалиями развития ушей и глаз, волчьей пастью, заячьей губой, наличием лишнего пальца на каждой руке, а также другими аномалиями. Такие дети, как правило, погибают в возрасте до одного года.
Нарушение целостности хотя бы одной хромосомы приводит также к тяжелым последствиям. Синдром «кошачьего крика», связанный с делецией короткого плеча 5й хромосомы, описан в 1963 г. Плач новорожденных похож на крик кошки, что связано с аномалиями гортани и голосовых связок. Дети плохо растут, отстают в психическом развитии. Внешний вид больных имеет особенности: поперечная складка у внутреннего угла глаза, уши неправильной формы и низко расположены, короткая шея, часты пороки развития сердца. Большинство детей умирают в раннем возрасте, однако описаны больные старших возрастов, в частности 55-летняя женщина.
Укорочение одной хромосомы из 22-й пары приводит к заболеванию крови – злокачественному миелолейкозу (белокровие).
Биохимический метод основан на изучении наследственно обусловленного обмена веществ. Причиной нарушения обмена веществ является изменение активности определенных ферментов. Примером нарушения аминокислотного обмена является альбинизм, обусловленный дефектом фермента тирозиназы, изза которого блокируется превращение тирозина в меланин. У альбиносов молочный цвет кожи, очень светлые волосы и отсутствует пигмент в радужной оболочке глаз. Они имеют повышенную чувствительность к солнечному свету, который вызывает у них воспалительные заболевания кожи.
Фенилкетонурия (нарушение аминокислотного обмена) – наследственное заболевание, связанное с накоплением фенилаланина изза отсутствия фермента, переводящего его в тирозин. Фенилаланин окисляется в фенилпировиноградную кислоту, которая выделяется с мочой. Частота этого заболевания составляет 1: 5600. У больного ребенка развиваются судороги, дерматиты, от него исходит неприятный запах («мышиный», «волчий», «затхлый»). Для диагностики заболевания используют пробу Феллинга: к 2–5 мл свежей мочи добавляют 10 капель 10% раствора FeCl 3 . Появление синезеленого окрашивания свидетельствует о наличии заболевания. Лечение состоит в соблюдении специально подобранной диеты.
При галактоземии (нарушении углеводного обмена) в крови накапливается галактоза, что тормозит всасывание глюкозы. Если из пищи исключают молоко, являющееся источником галактозы, ребенок выживает. У больных отсутствует фермент галактозидаза, что можно определить при химическом анализе крови. Начало заболевания может проявляться с первых дней жизни расстройством пищеварения, печень увеличивается, обнаруживается помутнение хрусталика. При тяжелом течении и без лечения дети погибают на первом году жизни, а при вскрытии обнаруживают цирроз печени.
Болезнь Ниманна–Пика связана с накоплением сфингомиелина в мозге, печени. Заболевание развивается в раннем детском возрасте и проявляется в отказе от еды, появлении рвоты, увеличении живота, печени, селезенки. У больных отмечаются мышечная слабость, судороги, снижается слух и зрение. Дети погибают в раннем возрасте.
Из описанных к настоящему времени 4 тыс. наследственных заболеваний достаточно хорошо изучены около 600. Использование различных методов позволяет выявить закономерности наследования признаков у человека в норме и при различных патологиях. Благодаря этому в последние годы стало возможным предупреждение появления на свет детей с врожденными дефектами с помощью дородовой диагностики. Во многих странах мира, в том числе и в России, существует сеть учреждений, обеспечивающих медикогенетическое консультирование населения. В первую очередь их услугами должны пользоваться молодожены, у которых имеются генетически неблагополучные родтвенники. Генетическая консультация обязательна при вступлении в брак родственников, лиц старше 30 лет, а также работающих на производстве с вредными условиями труда. Врачи и генетики смогут обеспечить снижение риска рождения генетически неполноценного потомства.
Значение генетики для медицины и здравоохранения
Предмет и задачи генетики человека. Генетика человека, или медицинская генетика, изучает явления наследственности и изменчивости в различных популяциях людей, особенности проявления и развития нормальных (физических, творческих, интеллектуальных способностей) и патологических признаков, зависимость заболеваний от генетической предопределенности и условий окружающей среды, в том числе от социальных условий жизни. Формирование медицинской генетики началось в 30-е гг. XX в., когда стали появляться факты, подтверждающие, что наследование признаков у человека подчиняется тем же закономерностям, что и у других живых организмов.
Задачей медицинской генетики является выявление, изучение, профилактика и лечение наследственных болезней, а также разработка путей предотвращения вредного воздействия факторов среды на наследственность человека.
Методы изучения наследственности человека. При изучении наследственности и изменчивости человека используют следующие методы: генеалогический, близнецовый, цитогенетическии, биохимический, дерматоглифический, гибридизации соматических клеток, моделирования и др.
Генеалогический метод позволяет выяснить родственные связи и проследить наследование нормальных или патологических признаков среди близких и дальних родственников в данной семье на основе составления родословной -- генеалогии. Если есть родословные, то, используя суммарные данные по нескольким семьям, можно определить тип наследования признака -- доминантный или рецессивный, сцепленный с полом или ауто-сомный, атакже его моногенность или полигенность. Генеалогическим методом доказано наследование многих заболеваний, например сахарного диабета, шизофрении, гемофилии и др.
Генеалогический метод используется для диагностики наследственных болезней и медико-генетического консультирования; он позволяет осуществлять генетическую профилактику (предупреждение рождения больного ребенка) и раннюю профилактику наследственных болезней.
Близнецовый метод состоит в изучении развития признаков у близнецов. Он позволяет определять роль генотипа в наследовании сложных признаков, а также оценивать влияние таких факторов, как воспитание, обучение и др.
Известно, что у человека близнецы бывают однояйцевыми (монозиготными) и разнояйцевыми (дизиготными). Однояйцевые, или идентичные, близнецы развиваются из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом. Они всегда одного пола и поразительно похожи друг на друга, так как имеют один и тот же генотип. Кроме того, у них одинаковая группа крови, одинаковые отпечатки пальцев и почерк, их путают даже родители и не различают по запаху собаки. Только у идентичных близнецов на 100% удаются пересадки органов, поскольку у них одинаков набор белков и пересаженные ткани не отторгаются. Доля однояйцевых близнецов у человека составляет около 35--38% от общего их числа.
Разнояйцевые, или дизиготные, близнецы развиваются из двух разных яйцеклеток, одновременно оплодотворенных различными сперматозоидами. Дизиготные близнецы могут быть как одного, так и разного пола, а с генетической точки зрения они сходны не больше, чем обычные братья и сестры.
Изучение однояйцевых близнецов в течение всей их жизни, в особенности если они живут в разных социально-экономических и природно-климатических условиях, интересно тем, что отличия между ними в развитии физических и психических свойств объясняются не разными генотипами, а влиянием условий среды.
Цитогенетичесий метод основан на микроскопическом исследовании структуры хромосом у здоровых и больных людей. Цитогенетический контроль применяют при диагностике ряда наследственных заболеваний, связанных с явлениями анеуплоидии и различными хромосомными перестройками. Он позволяет также изучать старение тканей на основе исследований возрастной динамики структуры клеток, устанавливать мутагенное действие факторов внешней среды на человека и т. д.
В последние годы цитогенетический метод приобрел большое значение в связи с возможностями генетического анализа человека, которые открыла гибридизация соматических клеток в культуре. Получение межвидовых гибридов клеток (например, человека и мыши) позволяет в значительной степени приблизиться к решению проблем, связанных с невозможностью направленных скрещиваний, локализовать ген в определенной хромосоме, установить группу сцепления для ряда признаков и т. д. Объединение генеалогического метода с цитогенетическим, а также с новейшими методами генной инженерии значительно ускорило процесс картирования генов у человека.
Биохимические методы изучения наследственности человека помогают обнаружить ряд заболеваний обмена веществ (углеводного, аминокислотного, липидного и др.) при помощи, например, исследования биологических жидкостей (крови, мочи, амниотической жидкости) путем качественного или количественного анализа. Причиной этих болезней является изменение активности определенных ферментов.
С помощью биохимических методов открыто около 500 молекулярных болезней, являющихся следствием проявления мутантных генов. При различных типах заболеваний удается либо определить сам аномальный белок-фермент, либо установить промежуточные продукты обмена. По результатам биохимических анализов возможно поставить диагноз болезни и определить методы лечения. Ранняя диагностика и применение различных диет на первых этапах постэмбрионального развития позволяют излечить некоторые заболевания или хотя бы облегчить состояние больных с неполноценными ферментными системами.
Как и любая другая дисциплина, современная генетика человека использует методы смежных наук: физиологии, молекулярной биологии, генной инженерии, биологического и математического моделирования и т. д. Значительное место в решении проблем медицинской генетики занимает онтогенетический метод, который позволяет рассматривать развитие нормальных и патологических признаков в ходе индивидуального развития организма.
Наследственные болезни человека, их лечение и профилактика. К настоящему времени зарегистрировано более 2 тыс. наследственных болезней человека, причем большинство из них связано с психическими расстройствами. По данным Всемирной организации здравоохранения, благодаря применению новых методов диагностики ежегодно регистрируется в среднем три новых наследственных заболевания, которые встречаются в практике врача любой специальности: терапевта, хирурга, невропатолога, акушера-гинеколога, педиатра, эндокринолога и т. д. Болезней, не имеющих абсолютно никакого отношения к наследственности, практически не существует. Течение разных заболеваний (вирусных, бактериальных, микозов и даже травм) и выздоровление после них в той или иной мере зависят от наследственных иммунологических, физиологических, поведенческих и психических особенностей индивидуума.
Условно наследственные болезни можно подразделить на три большие группы: болезни обмена веществ, молекулярные болезни, которые обычно вызываются генными мутациями, и хромосомные болезни.
Генные мутации и нарушения обмена веществ. Генные мутации могут выражаться в повышении или понижении активности некоторых ферментов, вплоть до их отсутствия. Фенотипи-чески такие мутации проявляются как наследственные болезни обмена веществ, которые определяются по отсутствию или избытку продукта соответствующей биохимической реакции.
Генные мутации классифицируют по их фенотипическому проявлению, т. е. как болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обмена, обмена нуклеиновых кислот.
Примером нарушения аминокислотного метаболизма является альбинизм -- относительно безобидная болезнь, встречающаяся в странах Западной Европы с частотой 1:25000. Причиной заболевания является дефект фермента тирозиназы, в результате чего блокируется превращение тирозина в меланин. У альбиносов молочный цвет кожи, очень светлые волосы и отсутствует пигмент в радужной оболочке глаз. Они имеют повышенную чувствительность к солнечному свету, вызывающему у них воспалительные заболевания кожи.
Одним из наиболее распространенных заболеваний углеводного обмена является сахарный диабет. Эта болезнь связана с дефицитом гормона инсулина, что приводит к нарушению процесса образования гликогена и повышению уровня глюкозы в крови.
Ряд патологических признаков (гипертония, атеросклероз, подагра и др.) определяются не одним, а несколькими генами (явление полимерии). Это болезни с наследственным предрасположением, которые в большей степени зависят от условий среды: в благоприятных условиях такие заболевания могут и не проявиться.
Хромосомные болезни. Этот тип наследственных заболеваний связан с изменением числа или структуры хромосом. Частота хромосомных аномалий у новорожденных составляет от 0,6 до 1%, а на стадии 8--12 недель их имеют около 3% эмбрионов. Среди самопроизвольных выкидышей частота хромосомных аномалий равна примерно 30%, а на ранних сроках (до двух месяцев) - 50% и выше.
У человека описаны все типы хромосомных и геномных мутаций, включая анеуплоидию, которая может быть двух типов -- моносомия и полисомия. Особой тяжестью отличается моносомия.
Моносомия всего организма описана для Х-хромосомы. Это синдром Шерешевского--Тернера (44+Х), проявляющийся у женщин, для которых характерны патологические изменения телосложения (малый рост, короткая шея), нарушения в развитии половой системы (отсутствие большинства женских вторичных половых признаков), умственная ограниченность. Частота встречаемости этой аномалии 1:4000--5000.
Женищны-трисомики (44+ХХХ), как правило, отличаются нарушениями полового, физического и умственного развития, хотя у части больных эти признаки могут не проявляться. Известны случаи плодовитости таких женщин. Частота синдрома 1:1000.
Мужчины с синдромом Клайнфельтера (44+XXY) характеризуются нарушением развития и активности половых желез, евнухоидным типом телосложения (более узкие, чем таз, плечи, оволосение и отложение жира на теле по женскому типу, удлиненные по сравнению с туловищем руки и ноги). Отсюда и более высокий рост. Эти признаки в сочетании с некоторой психической отсталостью проявляются у относительно нормального мальчика начиная с момента полового созревания.
Синдром Клайнфельтера наблюдается при полисомии не только по Х-хромосоме (XXX XXXY, XXXXY), но и по У-хромосоме (XYY. XXYY. XXYYY). Частота синдрома 1:1000.
Из числа аутосомных болезней наиболее изучена трисомия по 21-й хромосоме, или синдром Дауна. По данным разных авторов, частота рождения детей с синдромом Дауна составляет 1:500--700 новорожденных, а за последние десятилетия частота трисомии-21 увеличилась.
Типичные признаки больных с синдромом Дауна: маленький нос с широкой плоской переносицей, раскосые глаза с эпикантусом -- нависающей складкой над верхним веком, деформированные небольшие ушные раковины, полуоткрытый рот, низкий рост, умственная отсталость. Около половины больных имеют порок сердца и крупных сосудов.
Существует прямая связь между риском рождения детей с синдромом Дауна и возрастом матери. Установлено, что 22--40% детей с этой болезнью рождаются у матерей старше 40 лет (2--3 % женщин детородного возраста).
Здесь рассмотрены лишь некоторые примеры генных и хромосомных болезней человека, которые, однако, дают определенное представление о сложности и хрупкости его генетической организации.
Основным путем предотвращения наследственных заболеваний является их профилактика. Для этого во многих странах мира, в том числе и в Беларуси, существует сеть учреждений, обеспечивающих медико-генетическое консультирование населения. В первую очередь его услугами должны пользоваться лица, вступающие в брак, у которых имеются генетически неблагополучные родственники.
Генетическая консультация обязательна при вступлении в брак родственников, лиц старше 30--40 лет, а также работающих на производстве с вредными условиями труда. Врачи и генетики смогут определить степень риска рождения генетически неполноценного потомства и обеспечить контроль за ребенком в период его внутриутробного развития. Следует отметить, что курение, употребление алкоголя и наркотиков матерью или отцом будущего ребенка резко повышают вероятность рождения младенца с тяжелыми наследственными недугами.
В случае рождения больного ребенка иногда возможно его медикаментозное, диетическое и гормональное лечение. Наглядным примером, подтверждающим возможности медицины в борьбе с наследственными болезнями, может служить полиомиелит. Эта болезнь характеризуется наследственной предрасположенностью, однако непосредственной причиной заболевания является вирусная инфекция. Проведение массовой иммунизации против возбудителя болезни позволило избавить всех наследственно предрасположенных к ней детей от тяжелых последствий заболевания. Диетическое и гормональное лечение успешно применяется при лечении фенилкетонурии, сахарного диабета и других болезней.
Глава 3.
ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ГЕНЕТИКИ ЧЕЛОВЕКА. ЗНАЧЕНИЕ ГЕНЕТИКИ ДЛЯ МЕДИЦИНЫ
Генетика наряду с морфологией, физиологией и биохимией является теоретической базой медицины, дает ключ к пониманию молекулярно-генетических процессов, приводящих к развитию заболеваний.
Представления о передаваемых по наследству различиях между людьми существовали уже в античные времена (см. гл. 1). Уже в трудах древнегреческих философов ставится проблема врождённого и приобретённого (Гиппократ, Анаксагор, Аристотель, Платон). Некоторые из них даже предлагали «евгенические» меры. Так, Платон в своём труде «Политика» подробно объясняет как следует подбирать супругов, чтобы рождались дети, которые в будущем станут выдающимися личностями и в физическом, и в нравственном отношениях.
Английский врач Адамс (1756-1818) в своём труде «Трактат о предполагаемых наследственных свойствах болезней» сделал ряд замечательных выводов. Вот некоторые из них.
1. Существуют семейные и наследуемые факторы.
2. При семейных заболеваниях родители чаще состоят в родстве.
3. Наследственные заболевания могут проявляться в разном возрасте.
4. Существует предрасположенность к заболеваниям, которая приводит к заболеванию при воздействии внешних факторов.
5. Репродуктивная способность у многих больных с наследственными заболеваниями снижена.
Адамс критически относился к негативным евгеническим программам.
В 1820 г. немецкий профессор медицины Нассе правильно определил наиболее важные закономерности наследования гемофилии.
В работах большинства исследователей XIX века истинные факторы и ошибочные представления были перемешаны, а критериев для установления истины в то время еще не существовало. Генетика человека не имела основных теоретических положений. Как наука она сформировалась в 1865 г., когда появились биометрия и менделизм.
Большое влияние на развитие генетики человека оказали работы Ф. Гальтона. В 1865 г. он опубликовал статью «Наследование таланта и характера», в которой он писал: «…у нас есть все основания считать, что способности или особенности характера зависят от множества неизвестных причин». На основании своих исследований Гальтон сделал вывод о том, что большие способности и достижение известности сильно зависят от наследственности. Начиная с работ Гальтона, исследования в области генетики человека приобрели сильную евгеническую направленность. Позднее, в период нацизма в Германии (1933-1945), стало ясно, к каким ужасным последствиям может привести искажённое толкование утопической идеи об улучшении человеческого рода.
Вклад в генетику человека внесли работы английского врача А.Е.Гэррода по исследованию врожденных нарушений метаболизма при алкаптонурии, альбинизме и цистинурии. В 1908 г. Гэррод опубликовал свой классический труд, посвященный этой теме. В нем он назвал эти заболевания как «врожденные ошибки метаболизма», которые наследуются рецессивно и проявляются чаще в семьях, где родители близкие родственники. Он высказал также предположение, что различная реакция на лекарства и инфекционные агенты может быть обусловлена индивидуальными химическими различиями. Он писал: «…как среди представителей данного вида нет двух особей с идентичным строением тела, так не могут быть идентичными и химические процессы в их организмах». Гэррода по праву считают основателем биохимической генетики человека .
Как уже говорилось ранее, к концу XIX века были обнаружены хромосомы и изучены митоз и мейоз. На первых порах излюбленными объектами генетиков были растения и насекомые. Цитогенетика человека начала бурно развиваться с 1956 г., когда было установлено, что в клетках человека содержится 46 хромосом. Обнаружение трисомии по 21 хромосоме при синдроме Дауна и аномалии половых хромосом при нарушениях полового развития определило важность цитогенетики в медицине.
Открытие групп крови системы АВО К. Ландштейном в 1900 г. (Нобелевская премия 1930г.) и законов их наследования Дунгерном и Гиршфельдом в 1911 г. стало доказательством применимости законов Менделя к наследованию признаков у человека. В 1924 г. Бернштейн установил, что группы крови у человека контролируются серией множественных аллелей. Спустя 25-30 лет Винером, Левиным и Ландштейном был обнаружен резус-фактор (Rh) и показано, что гемолитическая желтуха новорожденных возникает вследствие иммунологической несовместимости матери и плода.
С периода своего зарождения генетика человека развивалась не только как теоретическая, но и как клиническая дисциплина. С одной стороны, изучение общих закономерностей наследования признаков в ряду поколений, развитие хромосомной теории наследственности стимулировало сбор родословных и их генетический анализ; с другой стороны, изучение патологических вариантов признаков (предмет врачебной профессии) служило основой для познания наследственности человека. На основе использования законов классической генетики формировалось понимание общих закономерностей наследственной патологии, причин клинического полиморфизма, признание роли внешней среды в развитии болезней с наследственной предрасположенностью.
Основателем медицинской генетики в России по праву считается С.Н.Давиденков , одновременно и генетик, и невропатолог. Он первым поставил вопрос о создании каталога генов (1925 г.) и организовал первую в мире медико-генетическую консультацию (1929г.). По генетике наследственных болезней нервной системы опубликовал несколько книг: «Наследственные болезни нервной системы» (1932г.), «Проблемы полиморфизма наследственных болезней нервной системы» (1934г.), «Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии» (1947 г.).
Наиболее яркий этап взаимодействия генетики человека и медицины начинается с конца 50-х гг., после открытия в 1959 г. хромосомной природы наследственных болезней и введения в медицинскую практику цитогенетического метода исследований. На основе взаимодействия трех ветвей генетики человека – цитогенетики, менделевской и биохимической генетики – формируются современная медицинская и клиническая генетика , основными задачами которых являются:
изучение наследственных механизмов поддержания гомеостаза организма, обеспечивающих здоровье индивида;
изучение значения наследственных факторов в этиологии болезней;
изучение роли наследственных факторов в определении клинической картины болезней;
диагностика, лечение и профилактика наследственных болезней и т.д.
Непосредственная связь и взаимовлияние генетики человека и медицины стали в последние 40 лет определяющими факторами активного изучения наследственности человека и реализации их достижений в практике.
Значение генетики для медицины огромно. В человеческих популяциях насчитывается свыше 4000 форм наследственных болезней. Около 5% детей рождаются с наследственными или врожденными болезнями. Вклад наследственных и врожденных болезней в младенческую и детскую смертность в развитых странах (по материалам ВОЗ) составляет 30%. Прогресс в развитии медицины и общества (улучшение медицинского обслуживания, повышение уровня жизни) приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии в заболеваемости, смертности и инвалидизации. В то же время, человек сталкивается с новыми факторами среды, ранее не встречавшимися на протяжении всей его эволюции, испытывает большие нагрузки социального и экологического характера (избыток информации, стрессы, загрязнения атмосферы, в том числе мутагенными и канцерогенными факторами химической и физической природы). Новая среда может привести к повышению уровня мутационного процесса и, как следствие этого, появлению новой наследственной патологии.
Доказан и существенный вклад генетических факторов в развитие онкозаболеваний, а также таких широко распространенных мультифакториальных болезней, как сердечно-сосудистые, язвенные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет, психические заболевания и т.д. Для лечения и профилактики наследственных и, в частности, мультифакториальных болезней, встречающихся в практике врачей всех специальностей, необходимо знать механизмы взаимодействия средовых и наследственных факторов в их возникновении и развитии, интегрально понимать все стадии индивидуального развития под углом реализации наследственной информации.
Таким образом, генетическое образование врача – одно из необходимых условий для диагностики, лечения и профилактики наследственных болезней
Генетика предоставляет клинической медицине:
Методы ранней диагностики наследственных болезней;
Методы пренатальной (дородовой) диагностики наследственных болезней; интенсивно развиваются и методы преимплантационной (до имплантации зародыша) диагностики наследственных болезней;
Просеивающие программы диагностики наследственных болезней обмена веществ у новорожденных, что позволяет вовремя вмешаться в течение болезни и предотвратить аномальное развитие или гибель новорожденных;
Молекулярно-генетические и цитогенетические методы дифференциальной диагностики онкозаболеваний;
Методы диагностики наследственной предрасположенности к развитию болезней;
Комплексную систему профилактики наследственных болезней, внедрение которой обеспечило снижение частоты рождения детей с наследственной патологией на 60%. Ведущую роль в профилактике наследственных болезней играет медико-генетическое консультирование – специализированный вид медицинской помощи, заключающийся в определении прогноза рождения ребенка с патологией на основе уточненного диагноза, в объяснении вероятности этого события консультирующимся и помощи семье в принятии решения о деторождении.
Успехи молекулярной генетики в области первичных продуктов мутантных генов и в понимании патогенеза наследственных болезней позволили улучшить методы лечения многих заболеваний (фенилкетонурия, галактоземия, гипотиреоз, гемофилия и т.д.).
Важнейшей частью генетики человека сегодня являются экогенетика и фармакогенетика, изучающие значение генетических факторов в индивидуальных реакциях организма на факторы окружающей среды (химические, биологические и физические) и на лекарственные препараты, соответственно. В последнее время многочисленные исследования роли генетических факторов, влияющих на токсичность фармацевтических препаратов, в сочетании со стремительным ростом объема информации о структуре и функциях генома человека привели к возникновению качественно нового направления – фармакогеномики . Задача фармакогеномики – проанализировать на уровне целого генома биохимические и генетические механизмы, лежащие в основе индивидуальных различий реакции на лекарственные препараты, и разработать на этой основе индивидуальную терапию, т.е. терапию, адаптированную к индивидуальному пациенту.
Итогом развития генной инженерии конца ХХ века явилось создание целого ряда генетических технологий, позволяющих решать задачи генетико-гигиенического нормирования факторов окружающей среды (предупреждение их мутагенных, тератогенных и канцерогенных эффектов), производства лекарственных препаратов, создания новых вакцин и сывороток для лечения целого ряда заболеваний.
Методами генной инженерии получены клоны клеток кишечной палочки, способные продуцировать соматотропин, инсулин, интерферон, интерлейкины, брадикинин и другие лекарственные препараты в промышленных масштабах.
Разработаны методы внесения генов патогенных вирусов в бактериальные клетки и приготовления из синтезируемых ими белков противовирусных сывороток. Таким образом, например, получена сыворотка против одной из форм гепатита.
Предмет, методы и история развития генетики . Значение генетики для практики
Контрольная работа >> БиологияПредмет, методы и история развития генетики . Значение генетики для практики. Генетика , как биологическая наука. Связь генетики с другими науками. Биология... методы находят применение в медицине для ранней диагностики некоторых наследственных заболеваний...
История развития генетики (3)
Курсовая работа >> БиологияАннотация Работа посвящена изучению истории развития генетики – науки о... дальнейшем развитии генетики . Важное значение имели работы... выявил важную роль генетики в медицине , в частности, ... развитии генетики : доменделевские опыты, явившиеся предпосылками для ...
История развития генетики (2)
Реферат >> БиологияКоторой используются в медицине , биологической промышленности и сельском хозяйстве. ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О НАСЛЕДСТВЕННОСТИ... в МГУ самостоятельный курс генетики . Исключительно важное значение для последующего развития