› Отсутствие полового развития (дисгенезия гонад)

Отсутствие полового развития (дисгенезия гонад)

Дисгенезия гонад (ДГ) - врожденный дефект развития половых желез или их полное отсутствие, который чаще обусловлен хромосомными аномалиями (количественная или структурная патология половых хромосом). У больных встречается неполный набор хромосом (45Х вместо 45 ХУ), мозаицизм (ХО/ХХ, XO/XY и др.), дефект короткого плеча Х-хромосомы и т.д. При этом вследствие подавления мейоза яичники не развиваются (на их месте образуются лентовидные полоски белесоватой ткани), а ооциты из них исчезают еще во внутриутробном развитии или сразу после рождения.

Считается, что при ДГ в хромосомах могут повреждаться гены или локусы по группам, ответственным за половое развитие (J), за нормальное развитие костно-мышечной, сердечно-сосудистой, мочевой и других систем (А), а также за рост (S). В зависимости от сочетания повреждений этих структур возникают разные формы болезни: половой инфантилизм без аномалий развития при высоком росте, карликовость с половым инфантилизмом и аномалиями развития, инфантилизм при малом росте и отсутствии аномалий развития органов и систем и др.

Развитие фолликулов и продукция эстрогенов отсутствуют, что приводит к половому инфантилизму и аменорее. В отдельных случаях допускается возможность сохранения ооцитов и созревания фолликулов до менархе, а затем возникновение преждевременной яичниковой недостаточности и вторичной аменореи. Такое разнообразие форм дисгенезии гонад может быть связано со сроками неблагоприятного воздействия вредных факторов в период дифференцировки или формирования половых желез. Поврежденная ткань гонад в период дифференцировки погибает, замещаясь соединительной тканью, с последующим формированием нейтрального женского фенотипа из-за отсутствия секреции «организатора» мужского типа даже в случаях хромосомной детерминированности мужского типа. Дисгенезию гонад, обусловленную патологией половых хромосом, возникшей на ранних стадиях овогенеза и сперматогенеза, можно считать наследственной.

Половой хроматин при ДГ у большинства больных (80% и более) отсутствует. При этом может иметь место правильный мужской набор хромосом (XY). При положительном половом хроматине отмечается правильный женский набор хромосом (XX). Мозаичный же набор хромосом сопровождается отрицательным или положительным половым хроматином при ДГ.

При ДГ отсутствует должная реакция яичников на гонадотропины, что сопровождается высоким их уровнем, в большей степени ФСГ, а также резкой гипоэстрогенией.

«Чистая» форма дисгенезии гонад характеризуется выраженным половым инфантилизмом у женщин с нормальным или высоким ростом при отсутствии соматических аномалий развития. Впервые описана в 195 5 г. Swyer. Больные имеют женский фенотип с диспластическим телосложением по интерсексуальному (увеличение окружности грудной клетки и уменьшении поперечных размеров тела) или евнухоидному (увеличены размеры грудной клетки и ног и уменьшены размеры таза) типам. У них отсутствуют или существенно недоразвиты вторичные половые признаки: скудное оволосение в лобковой и подмышечной областях, недоразвиты молочные железы, наружные половые органы, матка, атрофичная слизистая половых органов.

Кариотип у больных чаще всего 46 XX с нормальным или сниженным содержанием полового хроматина. Возможен кариотип 4б XY (синдром Свайера) с резким снижением или отсутствием полового хроматина. Уровень гонадотропных гормонов резко увеличен, преимущественно за счет ФСГ (в 8- 15 раз) и в меньшей степени за счет ЛГ (в 4-5 раз).

Содержание тестостерона и экскреция 17-КС в пределах нормы или с тенденцией к повышению при синдроме Свайера. Патоморфологическая картина характеризуется женским типом половых органов: определяются матка и трубы, на месте яичников - продолговатые белесоватые образования, нередко с единичными примордиальными фолликулами (часто с различными дегенеративными изменениями). При синдроме Свайера в дисгенетичных гонадах нередко образуются гормональноактивные опухоли, что является основанием для удаления гонад при этой патологии (кариотип 4 5 XY, отрицательный половой хроматин).

Синдром Шерешевского-Тернера (типичная форма ДГ) характеризуется тотальным половым инфантилизмом у женщин с низким ростом и нередко наличием множества соматических аномалий развития. Впервые описан Н АШерешевским в 1926 г. Такие больные рождаются с малой массой тела, отеками рук и ног (синдром Ульриха). В последующем рост у них замедлен (до 50-55% возрастной нормы) и достигает не более 150-155 см.

Они характеризуются коренастым телосложением, непропорционально большой грудной клеткой и короткой шеей. Кроме небольшой длины тела, отмечаются другие соматические аномалии: складки на шее, низкая линия оволосения на шее, деформация черепа и локтевых суставов, низкорасположенные уши с дефектом хряща ушной раковины, плоскогрудие, дефекты сердечно-сосудистой системы (атрезия клапанов, дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, стеноз легочной артерии и др.), мочевыводящих путей (подковообразные почки, раздвоение мочеточников), остеопороз и нарушения формы костей, особенно трубчатых.

В пубертатном возрасте у больных не появляются вторичные половые признаки: отсутствует оволосение в подмышечных и лобковой областях, неразвиты молочные железы, большие и малые половые губы, матка и влагалище, атрофичная слизистая половых органов. Характерным для синдрома Шерешевского-Тернера является мозаицизм хромосом: X0/XY, ХО/ХХХ, ХО/ХХ и др. При синдроме Шерешевского-Тернера отмечаются существенные гормональные нарушения: высокие уровни ФСГ (в 10-20 раз выше нормы), ЛГ (в 3-4 раза выше нормы), различные аномальные уровни выделения 17-КС (пики повышение - снижение).

Матка и трубы в виде рудиментарных структур, рядом с которыми определяются белесоватые соединительнотканные тяжи (рудиментарные гонады). Описываются различные варианты патологического строения гонад: обычная волокнистая ткань; соединительнотканная строма с интерстициальными клетками, дисгенетические гонады с участками корковой зоны и первичными дегенеративными фолликулами, а также с семенными канальцами; рудиментарные мужские гонады.

«Смешанная» форма дисгенезии гонад - одна из форм интерсексуализма (гермофродитизма), называется также асимметричной. Выделена в нозологическую форму nTSohval в 1905 г.Характеризуется неопределенным фенотипом, с преобладанием в одних случаях женского, в других мужского. При женском фенотипе имеют место интерсексуальное строение половых органов и гипертрофия клитора. При мужском фенотипе в брюшной полости определяется матка с трубами.

Гонады у таких больных имеют смешанное строение: с одной стороны, рудиментарная в виде соединительнотканного тяжа гонада, с другой - недоразвитое яичко с клетками типа Сертоли или Лейдига, а также недифференцированные половые железы и матка (гоноциты). Дисгенетическое яичко может располагаться в области яичника с одной стороны, а также в паховом канале или рудиментарной мошонке. Это и послужило поводом к названию «смешанной» формы дисгенезии гонад (или «гонадального дисгенеза»).

Больные со «смешанной» формой ДГ имеют высокий рост (хотя встречаются и низкорослые). Соматические аномалии чаще отсутствуют, реже отмечаются такие же, как и при синдроме Шерешевского-Тернера. У больных при ДГ молочные железы неразвиты, оволосение на лобке выражено, отмечается гипертрихоз и низкий тембр голоса. Половой хроматин в большинстве случаев не выявляется, кариотип чаще с нормальным мужским набором (XY) или в виде мозаицизма по типу X0/XY, отмечаются и другие варианты.

Считается, что всегда имеет место патология половых хромосом, чем и объясняется нарушение дифференцировки половых желез с функциональной недостаточностью уже в эмбриогенезе. У больных отмечается высокий уровень гонадотропинов с содержанием женских и мужских половых стероидных гормонов на уровне нижней границы мужской нормы. Нередко в дегенеративном яичке развиваются новообразования типа гоноцитомы или гонадобластомы, приводящие к выраженной вирилизации.

В диагностике дисгенезии гонад важное значение имеют общеклинические данные, результаты осмотра и дополнительных методов исследования: УЗИ, определение полового хроматина и кариотипа, лапароскопия и лапаротомия с биопсией гонад, гормональные исследования с проведением функциональных гормональных проб.

Лечение дисгенезии гонад.

Лечение дисгенезии гонад должно проводиться совместно с эндокринологом, генетиком, хирургом, урологом и психологом. Особенно важен такой комплексный подход при выборе тактики и методов лечения при выраженной интерсексуальности половых органов. Основной целью лечения является предотвращение психосексуальных конфликтов. А для этого должны быть по возможности правильно сформулированы или скорригированы нарушенные половые органы и созданы условия (возможности) к половойжизни. Именно это должно быть положено в основу выбора тактики и пола при проведении лечения (а не хромосомный пол). Это подтверждается и современной проявляющейся тенденцией к транссексуализму .

Основные направления при лечении дисгенезии гонад: хирургическая коррекция соматических аномалий развития; мероприятия по коррекции низкого роста; формирование вторичных половых признаков; психотерапевтические воздействия; заместительная гормональная терапия. При проведении лечения должна тщательно соблюдаться деонтология в аспекте правильных взаимоотношений с больными, их родителями и всеми окружающими. Многие вопросы должны обсуждаться и согласовываться только с больными, особенно при достижении ими половозрелого возраста.

При синдроме Шерешевского-Тернера , когда диагноз устанавливается сразу после рождения, составляется план и намечаются сроки хирургических корригирующих вмешательств по устранению аномалий соматического развития (пороков костной, сердечно-сосудистой и других систем). Этот этап лечения выполняется детскими хирургами. Следующей важнейшей задачей является стимулирование роста при его задержке, что следует проводить как можно раньше. С этой целью рекомендуются гормоны щитовидной железы, тиреоидные препараты (тиреоидин по 50- 100 мг, тиреокомб"по 50- 100 мг, трийодтиронин по 20-25 мкг, лиотиронин по 20 мкг и др.) и анаболические гормоны (метилан-дростенатюн по 0,1 мг/кг в сутки, неробалил по 1 мл внутримышечно 1 раз в месяц,ретаболил по 1 мл 1 раз в 3 месяца). Они применяются курсами по 4-5 месяцев с 2-3-месячными перерывами.

Для стимуляции роста проводится также инсулинотерапия (2-10 ЕД в сутки) курсами по 2 месяца 2 раза в течение года. С этой же целью могут использоваться также факторы роста (соматомедины и факторы роста с инсулиноподобной активностью). Такое лечение проводится до 13-15-летнего возраста пациентов. Этот этап осуществляется под контролем эндокринологов, в процессе которого особенно важной является оценка процессов окостенения.

Своевременное решение вопроса о сроках гонаджтомии является весьма актуальным по следующим соображениям: в связи с потенциальной бластоматозной активностью дисгенетических гонад такие больные составляют группу повышенного риска в онкологическом аспекте; гонадэктомия, по-видимому, должна предшествовать циклической гормональной терапии половыми стероидными гормонами. Гонадэктомия широко используется при синдроме Шерешевского- Тернера и при «смешанной» форме дисгенезии гонад, особенно с кариотипами 45 Х0, при наличии в кариотипе Y-хромосомы или ее фрагментов. Решение этого вопроса осуществляется совместно с урологами и генетиками.

Очередным этапом являются индукция и развитие первичных и вторичных половых признаков. Вначале (с 13- 15 лет) назначаются эстрогенные препараты курсами по 20-21 дню с б-7-дневными перерывами, продолжительностью от б месяцев до 2 лет. Преждевременное применение эстрогенов приводит к окостенению эпифизарных костей и задержке роста. Поэтому отдельные авторы рекомендуют начинать их использование с 1 б- 17 лет, что, видимо, не совсем оправданно в плане развития первичных и вторичных половых признаков.

Однако половые стероидные гормоны могут назначаться и с 11 - 12 лет больным с наклонностью к гигантскому росту для его остановки (при чистой и смешанной формах ДГ). Под контролем ТФД, УЗИ и других методов обследования оценивается эффективность эстрогенных соединений (рост матки, молочных желез, состояние слизистых, появление менструальноподобных кровотечений и др.) для перехода на циклическую гормональную терапию. Эстрогенные препараты назначаются парентерально, перорально (фолликулин, этинил-эстрадиол, премарин, синопаузе, димэстрол и др.).

Своевременный переход на циклическую гормональную терапию с применением гестагенов для имитации II фазы цикла является необходимым и для профилактики гиперпластических процессов в гормонально зависимых органах (матке и молочных железах). Одновременно рекомендуются комплекс витаминов по фазам цикла (С, В, Е, фолиевая кислота и др.), а также физиотерапевтические процедуры с целью улучшения кровоснабжения органов малого таза, электроанальгезия, иглорефлексотерапия, седативные средства.

При развитии вторичных половых признаков (спонтанных или индуцированных) показана только заместительная циклическая гормональная терапия с имитацией фаз цикла (микрофоллин, прегнин и др.); проводится независимо от формы дисгенезии гонад. Она способствуетустранению психопатологических состояний, улучшению общего состояния, нормализации работоспособности и ликвидации других психоэмоциональных, вегетососудистых и обменно-эндокринных нарушений. Терапия также предусматривает профилактику остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, характерных для гипоэстрогенемии.

В процессе гормональной терапии должен проводиться динамический контроль (ТФД, УЗИ, цитология и др.). Осложнения при заместительной гормональной терапии (мастопатия, миома матки, гиперплазия эндометрия) устраняются увеличением гестагенного компонента. Заместительная гормональная терапия проводится на протяжении длительного времени, возможно, в течение всего детородного периода.

Прогноз при дисгенезии гонад в аспекте восстановления специфических женских функций неоднозначен. Таких больных следует относить в группу абсолютного риска по бесплодию. Если в отдельных случаях при чистой форме ДГ и возможно достижение даже овуляторных процессов, то терапия по поводу бесплодия вряд ли должна проводиться, поскольку вероятность рождения здоровых детей у таких больных весьма низкая. В случае возникновения у них беременности должно проводиться тщательное медикогенетическое обследование.

Одна из 2000-2500 новорожденных девочек не имеет второй половой хромосомы (как X, так и Y), но имеет структурные реаранжировки Х-хромосомы и/или мозаицизм. Пациенты с кариотипом 45, X составляют около 50% от всех пациентов с нарушениями Х-хромосомы. Было выявлено, что 99% плодов с 45, X не выживают более 28 недель гестации, а 15% от всех выкидышей, произошедших в первом триместре, имеют кариотип 45, X. В 70-80% случаев присутствующая Х-хромосома имеет материнское происхождение.

Отличительными чертами 45, Х-дисгенезии гонад являются разнообразные соматические нарушения, половой инфантилизм в постпубертатном периоде из-за дисгенезии гонад и низкорослость. Пациентки с кариотипом 45, X отличаются и в детском возрасте, обычно за счет лимфатического отека конечностей и характерной кожной складки на шее. В старшем возрасте пациентки обычно узнаваемы по лицу с микрогнатией, эпикантом, выступающими и низко посаженными ушами, рыбоподобным ртом и птозом различной степени выраженности. Грудная клетка воронкообразная, шея короткая, широкая и с крыловидными складками (40% пациенток). К дополнительным нарушениям, ассоциированным с синдромом Тернера, относятся почечная патология (30%), пигментные невусы, вальгусная деформация локтей, врожденный вывих бедра, тенденция к образованию келоидных рубцов, отечность тыла кистей и стоп, укорочение четвертых мета-карпальных и метатарзальных костей, деформация Маделунга (хронический подвывих кисти), сколиоз, рецидивирующий отит, который может привести к потере слуха. Нейросенсорная тугоухость развивается с возрастом и обнаруживается у 61% женщин с синдромом Тернера старше 35 лет. Всем пациенткам следует проводить регулярные скри-нинговые аудио-обследования.

У пациенток с синдромом Тернера отмечается увеличение частоты развития пороков сердечно-сосудистой системы. В различных исследованиях частота встречаемости двустворчатого аортального клапана, выявленного при эхокардиографии, составляет от 9 до 34%. Наличие двустворчатого аортального клапана приводит к росту риска развития подострого бактериального эндокардита и с возрастом приводит к стенозу и/или недостаточности аортального клапана. При скрининговых исследованиях у 10% пациентов выявляется коарктация аорты, которая часто сочетается с крыловидными складками на шее. Дилатация аорты является важным фактором риска развития аневризмы и смерти из-за разрыва аорты. Таким образом, всем пациенткам с синдромом Тернера после установления диагноза следует проводить детальное кардиологическое обследование, а в дальнейшем - периодические эхокардиографические или МРТ-исследования для исключения изменений и/или динамического наблюдения за диаметром аорты и состоянием сердечно-сосудистой системы.

Для всех пациенток обязательными исследованиями являются рутинная внутривенная урография или почечная сонография для исключения хирургически корректируемых пороков развития почек. Наиболее частыми вариантами аномалии почек являются «подковообразные» почки, удвоение почечных лоханок и мочеточников, вторичный гидронефроз из-за лоханочно-мочеточниковой обструкции. Были описаны отсутствие почки или полная почечная эктопия. Внутренние протоки, как и наружные половые органы, у таких пациентов обычно развиты по женскому типу, за исключением редких случаев пациентов с кариотипом 45, X, в котором обнаруживаются Y-аутосомные или Y-X-хромосомные транслокации.

Низкорослость является постоянным признаком синдрома дисгенезии гонад. Средний рост пациентов с кариотипом 45, X составляет 143 см, колеблется в пределах 133-153 см. Обнаруживаемая у пациентов с синдромом дисгенезии гонад низкорослость не обусловлена дефицитом гормона роста или ИРФ-1, половых стероидов или тиреоидных гормонов. Она связана в какой-то степени с гаплоидной недостаточностью генов PHOG/SHOX в псевдо-аутосомных участках Х- и Y-хромосом. Назначение высоких доз рекомбинантного человеческого ГР оказывает выраженный эффект и стимулирует рост.

Дисгенезия гонад является еще одним признаком пациенток с кариотипом 45, X. Обычно гонады представляют собой тяжи и содержат только фиброзную строму, расположенную по спирали. Продольные исследования как базального содержания, так и стимулированной гонадотропин-рилизинг гормоном секреции гонадотропинов у пациентов с дисгенезией гонад показали ослабление отрицательной обратной связи системы гипоталамус-гипофиз у детей и подростков с данным заболеванием. Таким образом, определяемые в плазме крови и в моче концентрации гонадотропинов, особенно ФСГ, повышены в раннем детстве и после 9-10-летнего возраста.

Из-за снижения функции яичников пубертат не наступает самостоятельно, поэтому половой инфантилизм является отличительным признаком этого синдрома. Редко у пациенток с кариотипом 45, X наступает самопроизвольное половое созревание, менархе и беременность.

Другие разнообразные нарушения, ассоциированные с этим синдромом, включают ожирение, неостеопорозные переломы в детском возрасте и остеопорозные переломы во взрослом возрасте, сахарный диабет 2-го типа1, тиреоидит Хашимото, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, интестинальные телеангиэктазии и кровотечения, гипертензию, колит, ИБС, инсульт и нервную анорексию. Более чем у 50% взрослых пациентов отмечаются повышение активности ферментов печени: подъем трансаминаз, щелочной фос-фатазы и ГГТ. Большинство пациентов с синдромом Тернера имеет нормальное умственное развитие, примерно у 10% отмечается значимое отставание в развитии. Тем не менее у 70% пациенток наблюдаются трудности в обучении, такие как пространственные нарушения, сложности в решении невербальных проблем, невнимательность. Необходимы раннее выявление и коррекция, равно как и психологическая помощь.

Пройти кариотипирование следует фенотипическим женщинам со следующими признаками:

1. низкий рост (> 2,5 стандартных отклонений от средних значений) с или без соматической патологии, связанной с синдромом дисгенезии гонад;
2. задержка наступления пубертата при увеличении концентрации ФСГ в крови.

Лечение должно быть направлено на максимальное увеличение роста и индукцию развития вторичных половых признаков, а также наступления менархе в соответствии с возрастными нормами. По результатам клинических исследований, было установлено, что в результате лечения рекомбинантным ГР (0,375 мг/кг/нед. в расчете на 7 ежедневных доз) с или без оксандролона (0,0625 мг/кг/сут в течение месяца) отмечается увеличение роста в среднем на 8-10 см через 3-7 недель терапии. Раннее начало лечения ГР (как только диагностировано отставание в росте) дает возможность более длительно проводить лечение и получить большую прибавку роста, что позволяет начинать заместительную терапию эстрогенами в возрасте, соответствующем пубертату. До начала терапии ГР, учитывая ее стоимость, следует провести детальный анализ преимуществ и побочных эффектов лечения, и обсудить их с родителями и ребенком. Carel с соавт. не обнаружили влияния величины роста на различные параметры качества жизни у пациенток с синдромом Тернера, получавших терапию ГР. Синергистического влияния на рост при использовании комбинированной терапии эстрогенами и ГР не отмечено. Тем не менее в последних исследованиях пациентки, получавшие для индуцирования наступления пубертата эстрогены накожно, имели рост выше на 2,1 см по сравнению с теми, кто получал эстрогены перорально. Эти исследования подтвердили, что, как и у взрослых женщин, пероральный прием препаратов эстрогенов снижает содержание ИРФ-1 и угнетает его метаболические эффекты. У пациенток, получавших ГР и достигших нормальных величин роста, и у пациенток с доказанной дисгенезией гонад, отказавшихся от терапии ГР, заместительная терапия эстрогенами обычно начинается после 12-13-летнего возраста.

Для стимуляции развития вторичных половых признаков у девочек с гипогонадизмом все чаще и чаще применяется накожное введение эстрогенов с помощью пластыря или геля, при котором нет прохождения «первичного барьера» через печень. Alkarberg-Lindgren и соавт. обследовали 15 пациенток, применявших пластырь с эстрадиолом в ночное время в течение 12 часов для симуляции суточных ритмов секреции эстрадиола в раннем пубертатном периоде. Разрезая пластырь с 25 мкг эстрадиола на кусочки, содержащие различные дозы препарата, и измеряя сывороточный уровень эстрадиола, авторы заключили, что 0,08-0,12 мкг/кг массы тела - приемлемая начальная доза эстрадиола при трансдермальном применении. Они также рекомендовали целевые уровни эстрадиола в утренние часы, на которые следует ориентироваться для достижения удовлетворительного уровня развития по Tanner. Начальная доза применяется в течение 9 месяцев, затем дозу увеличивают. Цель терапии - достижение среднепубертатного содержания эстрадиола в течение 15 месяцев. Прогестины добавляют к терапии эстрадиолом через 2 года после начала лечения эстрадиолом. Данных о влиянии применения эстрогенового пластыря на размер матки и минеральную плотность костей нет.

Конъюгированные эстрогены (0,3 мг или меньше) или этинилэстрадиол (3-5 мкг) могут применяться перорально 21 день каждого календарного месяца. Затем доза эстрогенов постепенно повышается в течение последующих нескольких лет до 1,25 мг конъюгированных эстрогенов или 10 мкг этинилэстрадиола ежедневно в течение 21 дня месяца. Минимальная доза эстрогенов, которая необходима для лечения, должна быть достаточной для инициации и поддержания роста матки, развития вторичных половых признаков, менархе, а также предупреждения развития остеопороза. После первого года терапии эстрогенами добавляется 5 мг медроксипрогестерона ацетата или похожий прогестин, прием осуществляют с 10-го по 21-й день месяца для наступления физиологической менструации и снижения риска развития карциномы эндометрия, ассоциированного с приемом чистых эстрогенов. Недавно был опубликован алгоритм ведения взрослых пациенток с синдромом Тернера. При первичном приеме следует провести: (1) детальное физикальное обследование, включая измерение роста, веса и АД; (2) общий анализ крови, определение уровня креа-тинина, активности ренина, уровня Т4 и ТТГ, активности печеночных ферментов, содержания антител (патология щитовидной железы и толстой кишки, IgA тканевой трансглутаминазы), липидного профиля, HgA1C, уровня глюкозы и инсулина; (3) DEXA или QTC для оценки костной плотности, эхокардиографию или МРТ (если исследование не было сделано в течение 3 предшествующих лет), аудиограмму и УЗИ органов малого таза для оценки размеров матки и придатков; и, с учетом заболеваемости, фертильности, психического здоровья и медицинского страхования, выделить группы, которым необходимо продолжение эстрогенной заместительной гормональной терапии. При последующих ежегодных визитах следует брать цитологический мазок со слизистой шейки матки и оценивать функцию печени, уровни Т4, ТТГ, липидов, креатинина, HgAlC и ФСГ. С интервалом 3-5 лет проводится DEXA/QTC, аудиограмма и эхокардио-грамма/МРТ для оценки диаметра аорты.

Важно, чтобы врач обсудил диагноз и прогноз с родителями и пациенткой. Информацию необходимо преподносить в соответствии с возрастом пациентки. Возможности восстановления фертильности следует обсуждать в соответствующем возрасте в зависимости от интеллектуального и социального статуса пациентки. Пациентка должна быть уверена в своих сексуальных возможностях и владеть информацией о возможности восстановления фертильности с использованием донорской яйцеклетки и оплодотворения in vitro. После цикла терапии успех имплантации донорской яйцеклетки составляет до 40%; однако лишь 50% беременностей завершаются рождением живого ребенка из-за большого количества выкидышей. Основным противопоказанием является повышенный риск расслоения аорты во время беременности. Все женщины с синдромом Тернера, желающие забеременеть, должны пройти детальное кардиологическое обследование до подсадки донорской яйцеклетки, а при наступлении беременности следует постоянно следить за состоянием сердечно-сосудистой системы. У пациенток 45, X с синдромом Тернера самостоятельное наступление беременности происходит чрезвычайно редко; и при наступлении беременности высок риск невынашивания, а также Х-хромосомной патологии у плода, аналогично риску у лиц с Х-хромосомным мозаицизмом или структурными нарушениями. Последние исследования выявили увеличение смертности и сопутствующее снижение продолжительности жизни из-за патологии коронарных артерий, врожденных пороков сердца, метаболических и эндокринных нарушений. Многие сопутствующие заболевания, обусловливающие снижение продолжительности жизни, можно выявить при детальном медицинском обследовании и провести консервативную терапию или хирургическую коррекцию. Обычная практика назначения эстрогенов 3 недели из 4 была подвергнута критики из-за отсутствия эстрогенов в течение ХА года. Было высказано предположение, что такой режим приема является фактором недостаточного развития матки у женщин с синдромом Тернера. Тем не менее в других исследованиях эта точка зрения не подтвердилась, в одном исследовании было выдвинуто предположение, что матка достигает нормальных размеров в основном при 45, Х/46, XX мозаицизме.

Х-хроматин-положительные варианты синдрома дисгенезии гонад

Характерные соматические клинические проявления, равно как и особенности состояния гонад, могут отмечаться у пациентов с аномалиями структуры Х-хромосомы (делеции или добавления) и мозаицизмом половой хромосомы на фоне набора 45, X. Факты свидетельствуют, что гены как длинного, так и короткого плеч Х-хромосомы определяют половую дифференцировку, тогда как гены короткого плеча Х-хромосомы преимущественно предупреждают развитие низкорослости и соматических нарушений, наблюдаемых у пациентов 45, X. Обычно у пациентов с 45, Х/46, XX мозаицизмом имеется нормальный (а не характерный для 45, X) фенотип и даже может отмечаться нормальное половое развитие и фертильность. У пациентов с дупликацией длинного плеча Х-хромосомы и делецией короткого плеча - с так называемой Xq-изохромосомой - отмечается увеличение частоты развития аутоиммунного тиреодита, сахарного диабета 2-го типа и воспалительных заболеваний кишечника по сравнению с пациентами 45, X. У пациентов с кариотипом 46, Хг (X) может быть отставание в умственном развитии и пороки развития, не всегда связанные с синдромом Тернера. Эти нарушения связаны с недостатком инактивации малого кольца Х-хромосомы и, следовательно, функциональной дисомией генов кольцевой и нормальной Х-хромосом.

Х-хроматин-негативные варианты синдрома дисгенезии гонад

У таких пациентов обычно отмечается мозаицизм 45, X и Y-несущих клеток - 45, Х/46, XY; 45, Х/47, XXY; 45, Х/46, XY/47XXY - или возможны структурные аномалии Y-хромосомы. Пациенты варьируют от фенотипических женщин с симптомами синдрома Тернера до пациентов с неопределенными или полностью вирилизованными гениталиями с несколькими стигмами синдрома Тернера. Варианты дифференцировки гонад колеблются от билатеральных тяжей до билатеральных диспластичных яичек, похожих на «нормальные»; также возможно асимметричное развитие (т. е. тяж с одной стороны и диспластичное яичко или, редко, нормальное яичко с другой стороны), иногда называемое смешанной дисгенезией гонад. Развитие наружных гениталий и внутренних протоков коррелирует со степенью дифференцировки яичек и, предположительно, со способностью яичек плода к секреции антимюллерового гормона и тестостерона.

Риск опухолей половых органов существенно увеличивается у пациентов с мозаицизмом 45, Х/46, XY и билатеральными тяжами; соответственно, при этом синдроме показано профилактическое удаление гонадных тяжей или диспластичных неопустив-шихся яичек. При неоплазии гонад, из которых чаще встречаются гонадобластомы, во время или после пубертата у таких пациентов обычно наблюдается развитие грудных желез. Для скрининга новообразований может применяться сонография, КТ или МРТ органов малого таза. Гонадобластомы кальцифицируются, и поэтому визуализируются даже при обычной рентгенографии брюшной полости.

Диагностика мозаицизма 45, Х/46, XY основывается на обнаружении клеток 45, X и 46, XY в крови, коже или гонадах. При некоторых вариантах мозаицизма сигнальная хромосома обнаруживается как цитогенетически не различимая - X или Y. В таких случаях используют флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) или молекулярный анализ с Х- и Y-специфичными зондами для определения происхождения сигнальной хромосомы, так как гонадобластомы встречаются у пациентов с отсутствующей Y-хромосомы - даже при деле-ции гена SRY. Решение относительно пола должно основываться на возрасте, в котором был поставлен диагноз, и возможности нормального функционирования наружных половых органов. Большинство пациентов с мозаицизмом 45, Х/46, XY, диагностированным при амниоцентезе, имеют нормальные мужские гениталии и яички с нормальным гистологическим строением. Гениталии неопределенного строения описаны у пациентов с ошибочно диагностированным мозаицизмом 45, Х/46, XY. Мы наблюдали низкорослого 30-летнего мужчину с установленным 45, Х/46, XY мозаицизмом, имевшего нормальные мужские половые органы и фертильность.
У фенотипических женщин с мозаицизмом 45, Х/46, XY, с предопределенным женским полом, дисгенетичные гонады должны быть удалены из-за риска малигнизации. Применение эстрогеновой терапии начинают с пубертата, как и у пациентов с кариотипом 45, X. У детей с таким кариотипом и предопределенным мужским полом все ткани половых органов, за исключением функционально и гистологически нормальных и находящихся в мошонке, должны быть удалены. При гипоспадии проводится ее коррекция. В пубертатном периоде, в зависимости от сохранности функции гонад, показано начало заместительной терапии андрогенами в дозах, аналогичных прописываемым пациентам с неполной формой XY-дисгенезии гонад. Пациентам с яичками, опушенными в мошонку, показано клиническое обследование и УЗИ. Биопсия гонад показана в постпубертатном периоде для выявления возможной карциномы in situ, предракового состояния. Если выявлено заболевание, показана лучевая терапия в низких дозах или гонадэктомия после извлечения спермы.

В подростковом возрасте проводится биопсия гонад детям с мозаицизмом 45, Х/46, XY, имеющим нормальные гениталии и сохранные яички по данным исследования АМГ, ингибинов А и В, содержания гонадотропинов и МРТ органов малого таза. Если при биопсии и УЗИ не выявляется карцинома in situ, следующую биопсию рекомендуется проводить в 20-летнем возрасте. Вопрос о риске озлокачествления тканей гонад у мужчин с мозаицизмом 45, Х/46, XY, имеющих нормальные мужские половые органы и гистологически и функционально нормальные яички, опустившиеся в мошонку, все еще остается открытым, хотя мы предполагаем, что он не выше, чем у мужчин с кариотипом 46, XY.

Дисгенетические 46, XX и 46, XY НПР (46, XX и 46, XY дисгенезия гонад)

Термин дисгенезии XX и XY применяется у пациентов с кариотипом 46, XX и 46, XY, имеющих билатеральные гонадные тяжи, женский фенотип и не имеющих соматических признаков синдрома Тернера. В возрасте периода пубертата у таких пациенток отмечается половой инфантилизм, постка-страционные концентрации гонадотропинов в крови и в моче, нормальный или высокий рост, евнухоидные пропорции тела.

Дисгенетические 46, XX НПР (46, XX дисгенезия гонад)

Дифференцировка яичников, как и яичек, зависит от ряда аутосомных генов, включая WT1, SF-1, DMRT1, WNT4, FOXL2, и фоллистатина для нормального органогенеза. К тому же, в отличие от яичек, для нормального развития и функционирования яичники нуждаются в наличии стволовых клеток. Таким образом, к ХХ-дисгенезии гонад могут привести мутации в генах аутосом и Х-хромосомы, происходящие, к примеру, при дифференцировке и развитии стволовых клеток, миграции в закладку гонад и мейозе в ооцитах. Распространение CAG повторяющегося участка на непостоянном Х-локусе может вызвать повышенное истощение ооцита. Гаплоидная недостаточность FOXL2 - гена, расположенного на хромосоме 3q23 - является причиной аутосомно доминантного блефарофимоз-птоз-эпикант инверсивного синдрома (БПЭС типа 1) и ХХ-дисгенезии гонад. Был описан женский фенотип с мутациями в FOXL2, но без БПЭС.

Согласно полученным в Финляндии данным, семейные и спорадические случаи ХХ-дисгенезии гонад, встречаются с частотой 1:8300 женщин. Анализ генеалогического древа пациентов с семейными случаями заболевания позволил выявить аутосомно-рецессивный путь наследования. При анализе семейных случаев заболевания в Финляндии был выявлен участок хромосомы 2р, ответственный за развитие ХХ-дисгенезии гонад у женщин; это ген, кодирующий рецептор ФСГ, локализованный на хромосоме 2р. У пациентов с ХХ-дисгенезией гонад была выявлена мутация 7-го экзона этого гена. Мутация обнаруживалась во внеклеточном лиганд-связывающем домене рецептора ФСГ, за счет чего снижалась связывающая способность и, соответственно, передача сигналов рецептором. В период полового созревания это приводит к различным нарушениям функций яичников, вплоть до «стрековых гонад» с гипергонадотропным гипогонадиз-мом у некоторых девушек. В ряде исследований Западной Европы и США у женщин с 46, XX дисгенезией гонад не выявлялись мутации гена рецептора ФСГ, что подтверждает редкую встречаемость данной мутации как причины ХХ-дисгенезии гонад вне Финляндии. Гомозиготные мужчины с такой мутацией фенотипически здоровы, однако сперматогенез может быть как нормальным, так и полностью отсутствовать.

Исследования семейных когорт подтвердили гетерогенность патогенеза данного синдрома. Описаны сиблинги - оба с агенезией гонад, но один с кариотипом 46, XX, а другой с кариотипом 46, XY; это подтверждает участие аутосомных генов в формировании заболевания. Скорее всего, у этих пациентов не было дефекта рецептора ФСГ, если учесть развитие нормального мужского фенотипа XY при мутации такого типа; возможно, мутация была в аутосомно-рецессивном гене, участвующем в детерминации гонад. В одной семье у 4 женщин была выявлена наследственная интерстициальная делеция длинного плеча Х-хромосомы, включавшей участок q21-q27. Этот участок предположительно содержит ген или гены, регулирующие развитие и функционирование яичников. В трех семьях была отмечена ассоциация ХХ-дисгенезии гонад с нейросенсорной тугоухостью. В некоторых пораженных группах сиблингов отмечался широкий спектр клинических проявлений: от нормального развития молочных желез и наступления менархе до вторичной аменореи, что отражало разнообразные степени нарушения овариальной функции.

Диагноз 46, XX дисгенезии гонад должен быть исключен у фенотипических женщин с половым инфантилизмом и нормальными мюллеровскими структурами, без соматических стигм синдрома дисгенезии гонад (синдрома Тернера). При кариотипировании выявляются только 46, XX клетки. Как и при синдроме Тернера, концентрации гонадотропинов повышены, а эстрогенов - снижены, при этом на УЗИ или МРТ выявляются гонадные тяжи или недоразвитые яичники. Лечение заключается в применении заместительной эстрогено-прогестероновой терапии в циклическом режиме, как было описано выше для пациентов с синдромом Тернера.

Спорадические случаи ХХ-дисгенезии гонад, аналогично семейным формам, могут быть представлены гетерогенной с патогенетической точки зрения группой пациентов. ХХ-дисгенезию гонад следует дифференцировать от овариальной недостаточности вследствие: лучевой или химиотерапии при лечении злокачественных опухолей у детей, перенесенных инфекций (таких как эпидемический паротит), циркулирующих антител к рецепторам гонадотропинов, биологически неактивного ФСГ, нечувствительности яичников к гонадотропинам, галактоземии, а также нарушений синтеза стероидов (эстрогенов) - например, недостаточность аро-матазы. В последнем случае при проведении УЗИ или МРТ выявляются поликистозные яичники.

Дисгенетические 46, XY НПР (46, XY дисгенезия гонад)

46, XY дисгенезия гонад возникает как спорадически, так и в рамках семейных случаев. Пациенты с полной формой этого синдрома характеризуются женскими наружными половыми органами, нормальным или высоким ростом, билатеральными стрекгонадами, наличием производных мюллеровых протоков, половым инфантилизмом, евнухоидной внешностью и кариотипом 46, XY. Достаточно часто встречается гипертрофия клитора и, как в семейных, так и в спорадических случаях, возможны варианты проявлений от полной картины синдрома до двойственного развития наружных половых органов. Фенотипически картина полного и неполного синдрома XY-дисгенезии гонад зависит от степени дифференцировки ткани яичек, возможностей функционирования яичек плода, секреции тестостерона и антимюллерового гормона. В раннем детском возрасте и в период полового созревания концентрации гонадотропинов значительно повышены.

При анализе спорадических и семейных случаев 46, XY дисгенезии гонад было обнаружено, что у 15-20% пациентов имеются мутации в HMG участке гена SRY, участвующего в связывании или изгибании ДНК с помощью белка SRY, или мутации внутриядерных сигнальных молекул - калмо-дулина или считывающего домена гена SRY. У большинства пациентов с выявленными мутациями отмечался «полный» синдром дисгенезии гонад. У пациентов с грубой делецией короткого плеча Y-хромосомы, помимо дисгенезии гонад, могут присутствовать стигмы синдрома Тернера. Мутации в HMG участке гена SRY встречаются у здоровых 46, XY отцов «дочерей» с 46, XY дисгенезией гонад. Такие семейные когорты предполагают, что мутации и изменчивость генов могут повредить либо уровень, либо время начала экспрессии SRY, что определяет соответственно либо нормальную, либо нарушенную дифференцировку яичек. У лиц без выявленных нарушений гена SR Y причинами заболевания могут быть мутации вне HMG участка гена SRY, а также в Х-сцепленных или аутосомных генах, ответственных за окончательную дифференцировку и функционирование яичек.
Более чем у 20 пациентов с 46, XY дисгенезией гонад была выявлена дупликация Хр21.2 -> р22.11 участка Х-хромосомы. В этом участке находится ген DAX1. Делеция или мутация DAX1 у мужчин вызывает гипоплазию надпочечников и гипогона-дотропный гипогонадизм. Тот факт, что мужчины с гипоплазией надпочечников и гипогонадотроп-ным гипогонадизмом имеют нормальную половую дифференцировку подтверждает, что DAX1 не является необходимым для половой дифференцировки человека, но тем не менее влияет на дифференцировку яичек.

В литературе описаны женщины с надпочечни-ковой недостаточностью, у которых отсутствуют гонады и мюллеровские структуры на фоне кариотипа 46, XY и гетеро- и гомозиготных мутаций в SF-1. В последнее время был существенно расширен фе-нотипический спектр мутаций SF-1, и в него вошли пациенты с дисгенезией гонад и с кариотипом 46, XY с нормальной функцией надпочечников. В одном из исследований было установлено, что трое из 6 пациентов с кариотипом 46, XY с полной дисгенезией гонад имели гомозиготные мутации в гене DHH. В исследованиях на лабораторных животных было подтверждено, что в тестикулах зародышей мышей Dhh экспрессируется сразу после Sry, регулируя формирование семенных канатиков и дифференцировку клеток Лейдига.

Из-за мутации одной аллели SRY-связанных генов SOX9 на 17-й хромосоме возникает XY-дис-генезия гонад, ассоциированная с кампомелической дисплазией. К тому же XY-дисгенезия гонад может быть связана с 9р- (DMRT1) и 10q- делениями, а также с дупликацией 1р31-35 (WNT4). Причиной XY-дисгенезии гонад в сочетании с аномалиями развития почек (т.е. синдрома Дениса-Драша, Фрейзера и WAGR-синдрома) являются мутации и делеции в гене-репрессоре опухоли Вильмса WT1.

Лечение фенотипических женщин с 46, XY дисгенезией гонад включает профилактическую гонадэкто-мию после установления диагноза и заместительную эстрогенную терапию в пубертатном периоде. При неполной форме XY-дисгенезии гонад в детском возрасте рекомендуется установление мужского пола и лечение заместительной терапией тестостероном для увеличения размеров полового члена. Необходимо рассматривать вопрос о профилактической гонадэктомии, так как фертильность не сохранена (гонадотропины всегда, без исключения, повышены, концентрации АМГ и ингибина В низкие или неопределяемые), к тому же имеется повышенный риск злокачественной трансформации недоразвитых гонад. При сохранении гонад следует проводить их биопсию в пре- и постпубертатном возрасте для выявления начальных злокачественных образований (карцинома in situ). При ее выявлении после извлечения спермы показана гонадэктомия или местная лучевая терапия низкими дозами. У пациентов с мужской идентификацией пола рекомендуется проведение протезирования яичек во время гонадэктомии и поддерживающей терапии андроге-нами в пубертатном периоде. Применяют масляную форму тестостерона энантата (или другого пролонгированного эфира тестостерона), начиная с 50 мг внутримышечно каждые 4 недели, после достижения костного возраста 14,5 лет постепенно увеличивают дозу до полной заместительной - 200 мг внутримышечно каждые 2 недели.

Дисгенезия гонад - это тип дефекта половой системы. Появляется уже в эмбриональной жизни и нарушает развитие половых желез или гонад (у женщин - яичники, у мужчин - яички).

В случае такого рода недостатков, половые железы не функционируют и состоят в основном из соединительной ткани. Дисгенезия гонад появляется при синдрома Тернера и синдроме Клайнфельтера, а также при «чистой» дисгенезии гонад.

Что такое дисгенезия гонад

Дисгенезия гонад, иначе, недоразвитие половых желез. - этот недостаток связан также и с другими проблемами. Отсутствие половых гормонов, вырабатываемых яичниками или яичками, приводит к тому, что люди, страдающие этим заболеванием, не имеют вторичных половых признаков (например, у женщин - молочные железы, у мужчин - растительность на лице).

Дисгенезия гонад также приводит к общему бесплодию из-за отсутствия функционирующих половых желез.

Различают дисгенезию обоих гонад и ассиметричную дисгенезию. Тогда одна из гонад имеет дефект, а вторая:

• апластична (тогда мы имеем дело со смешанной дисгенезией гонад);
• подвержена развитию рака ;
• не функционирует должным образом.

Причины дисгенезии гонад

Существует «чистая» дисгенезия гонад XX, это аутосомальная болезнь касается как женщин, так и мужчин. Не связана с другими заболеваниями (о которых ниже), а связана только с не развитием гонад.

Синдром Клайнфельтера - это хромсомальная аберрация, указывающая на то, что у больного существует дополнительная хромосома X. Этот дефект встречается у мужчин. Кроме дисгенезии гонад и бесплодия, у лиц, страдающих синдромом Клайнфельтера, имеются также такие симптомы, как:

• гинекомастия;
• отсутствие сперматозоидов в сперме;
• склеивание канальцев яичка;
• евнухоидизм (женское телосложение, небольшие яички, отсутствие волос на лице и небольшое количество волос на теле);
• высокий рост;
• длинные конечности;
• раннее начало полового созревания, но процесс не полностью завершается;
• у некоторых отсутствие мутации голоса.

Синдром Тернера (и его разновидности) - это одна из причин дисгенезии гонад (большинство людей, страдающих от синдрома Тернера, сталкиваются с дисгенезией гонад). Это целый комплекс врожденных дефектов, касающихся только девочек.

Эти недостатки обусловлены нарушением хромосомной перестройки и, в частности, отсутствием одной Х-хромосомы или её частичным отсутствием.

Характерными чертами людей, страдающих синдром Тернера являются:

• отсутствие (или слабая развитость) женских черт;
• низкий рост;
• отложенное половое созревание;
• аменорея (у некоторых больных, с частично сохранившимися функциями яичников, менструация появляется, но после нескольких кровотечений исчезает);
• дисгенезия гонад;
• бесплодие.

Также встречается более редкий, но характерный симптом - перепончатость шеи. Не известно, что вызывает синдром Тернера. Но он не имеет связи с возрастом матери.

Этиология Дисгенезия гонад, как и большинства врождённых аномалий, обусловленных генетическими и эмбриотоксическими факторами, неясна.

Патогенез: хромосомные аномалии в виде изменения нормального числа половых хромосом или структуры одной из них могут возникнуть на разных этапах раннего эмбриогенеза и вызвать нарушение половой дифференцировки. Гонада требует для своего развития двух половых хромосом (XX - яичник, XY - яичко). При кариотипе ХО, мозаике XO/XY или деформации одной Х-хромосомы типична агенезия гонад, принимающих вид недифференцированного гонадального тяжа, иногда с присутствием в нем недоразвитых овариальных или тестикулярных элементов. Агенезия гонад может сопровождаться нарушениями соматического развития и низкорослостью - синдром Шерешевского - Тернера (смотри полный свод знаний Тернера синдром) или протекать без соматических аномалий - «чистая», или «истинная», агенезия; у одного и того же индивидуума может обнаруживаться дисгенетический тестикул на одной стороне и недифференцированный тяж на другой - смешанная, или асимметричная, форма Дисгенезия гонад. Предполагают, что эмбриональное яичко действует продуктивно или выделяет два нестероидных инкрета, соответственно вызывающих развитие производных мезонефрального (вольфова) протока: придаток яичка, семявыносящий проток, семенные пузырьки и редукцию производных парамезонефрального (мюллерова) протока: матка, маточные трубы, верхняя часть влагалища. Нарушение эмбриональной функции яичек тормозит развитие мужских и инволюцию женских половых органов; в дальнейшем дефект стероидогенеза в яичках ведёт к развитию евнухоидной формы дисгенезии яичек (смотри полный свод знаний Псевдогермафродитизм). Это заболевание, также как «истинная» агенезия гонад, может развиться без явной хромосомной аномалии. В период полового созревания возможно возрастание андрогенной активности дисгенетических яичек с усилением вирилизации (смотри полный свод знаний), что приводит к развитию андроидной формы Дисгенезия гонад Помимо вышеуказанных клин, форм, описана «стероидная» форма Дисгенезия гонад у мужчин (по типу синдрома Шерешевского- Тернера), преимущественно с кариотипом 46,XY/45,X. При кариотипе XXY, XY/XXY, XXYY и другие гонада дифференцируется в яичко и формируются мужские половые органы. Однако избыток генетического материала (лишние хромосомы) приводит к дисгенезии семенных канальцев, проявляющейся в пубертатном периоде синдромом Клайнфелтера (смотри полный свод знаний Клайнфелтера синдром). Позднее проявление Дисгенезия гонад. свойственно и больным с хромосомным набором XXX, когда атрофия яичника наступает в юности. Как и при других хромосомных аномалиях, избыток генетического материала часто ведёт к умственной отсталости.

Точной статистики Дисгенезия гонад не существует, она основывается на изучении отдельных хромосомных аномалий у лиц с обнаруженными при массовом обследовании населения изменениями полового хроматина (смотри полный свод знаний). Частота хромосомных аномалий у новорожденных девочек составляет 0,15% (0,13% - с двумя половыми хроматинами; 0,02% - без полового хроматина). У новорожденных частота 45,X индивидуумов -0,04%, 47,XXY - 0,13%. При первичной аменорее хромосомные аномалии встречаются в 40% случаев. При азооспермии и выраженной олигоспермии у мужчин в 20% случаев обнаруживается половой хроматин.

По патогенетическому принципу выделяют три основные формы врождённых нарушений половой дифференцировки: агенезия гонад, овариальная и тестикулярная Дисгенезия гонад

Сохранение в одном организме элементов мужской и женской половых желёз с расположением их раздельно с двух сторон или совместно в обеих гонадах (ovotestis) наблюдается при истинном гермафродитизме (смотри полный свод знаний).

Синдром обусловлен хромосомными нарушениями. Чаще всего речь идет о потере одной половой хромосомы (кариотип 45X0) или мозаицизме (кариотип 45X0-46ХХ, 45X0-46ХУ и др.), вследствие чего не образуется половая железа. На месте яичников расположен соединительнотканный тяж, состоящий из овариальной стромы, фол­ликулярный аппарат отсутствует.

Заподозрить типичную форму дисгенезии гонад у новорожденной и в раннем деском возрасте помогают сопутствующие заболеванию симптомы. У больных наблюдаются характерные врожденные стиг­мы :

Бочкообразная форма грудной клетки с широко расставленными сосками,

Короткая шея, высокое небо,

Неправильная форма ушных раковин,

Косоглазие, птоз верхнего века,

Пороки крупных сосудов, врожденные пороки сердца и почек,

Лимфостаз нижних конечностей,

Отмечается малая масса тела новорожденной.

В периоде новорож­денности характерно наличие лимфатического отека стоп, кистей, верхних частей туловища и шеи (синдром Бенневи-Ульриха), который обычно исчезает в первые месяца жизни.

С первого года жизни отмечается отставание в росте, которое усиливается в возрасте 10-14 лет. В предпубертатном и пубертат­ном возрасте выявляется резко выраженный половой инфантилизм. Вторичные половые признаки не развиваются, наружные половые органы остаются детскими.

Диагностика синдрома Шерешевского-Тернера основана на наличии стигм, малого роста, отсутствии развития вторичных половых признаков, ЗПР, первичной аменореи .

Данные рентгенологичес­кого исследования кистей рук и лучезапястных суставов свидетельст­вуют об отставании костного возраста от календарного на 2-7 лет.

При гинекологическом исследовании девочек 14-18 лет отмеча­ется, что наружные половые органы у больных сформированы по жен­скому типу, малые половые губы не развиты, девственная плева име­ет характерный для допубертатного возраста вид, оволосение лобка скудное.

По данным УЗИ передне-задний размер мат­ки не более 0,9 см (матка-тяж), яичники определяются в виде тяжей, расположенных у входа в малый таз.

Гипоплазия внутренних половых органов подтверждается при ла­пароскопии, при которой обнаруживают маленькую матку и белесоватые лентовидные образования на месте гонад («гонадные тяжи.

Для больных характерна повышенная секреция гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и низкая - эстрогенов и прогестерона.

Таким образом , для больных с типичной формой дисгенезии го­над характерны: низкий рост и соматические аномалии, первичная аменорея, отсутствие развития вторичных половых признаков, индиф­ферентное строение половых органов, отсутствие гонад, нарушение набора хромосом, задержка созревания костного скелета, высокий уровень гонадотропинов, особенно ФСГ.

Лечение должно быть направлено прежде всего на уменьше­ние полового инфантилизма, развитие вторичных половых признаков, формирование фигуры по женскому типу, восстановление нервно-психического равновесия, избавление от чувства биологической не­полноценности.

Для стимуляции роста больным с 11-12 лет можно назначать небольшие дозы эстрогенов (этинилэстрадиол 50 мкг по 1 /4 таблетки в день, эстрагель или дивигель, нанося на кожу бедра и другие формы эстрогенных препаратов).

С 13-14 лет доза эстрогенов должна быть увеличена до уровня, тормозящего повышенную секрецию ФСГ. Обычно это одна таблетка микрофоллина или этинитэстрадиола (50 мкг) вдень втечении 15-20 дней подряд с перерывом на 10 дней. Мри появлении менструальноподобной реакции целесообразно перейти на циклическую гормонотерапию (в течение 15 дней назначают экстрогены, затем в течение 6 дней - гестагены (дюфастон, утрожестан и др.). Подобную терапию мы рекомендуем проводить в течение первого года, затем можно перейти к назначе­нию комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Лечение желательно продолжать в течение всей жизни, изменяя дозу эстро­генов с возрастом.

Контролем за эффективностью и адекватностью проводимого лечения является динамика развития вторичных половых признаков, в том числе увеличения молочных желез по данным осмотра и УЗИ, роста, изменений костного возраста, размеров матки и ее средин­ной структуры, снижения уровня гонадотропинов в плазме крови.

2)«Чистая» форма дисгенезии гонад

У пациенток с «чистой» формой дисгенезии гонад при кариотипе 46,ХХ при резко выраженном половом инфантилизме отсутствуют соматические аномалии развития.

Женщин с 46,ХУ-кариотипом - тоже относятся к «чистой форме» дисгинезии гонад - синдром «Свайера».

Гонадная недостаточность занимает лидирующее место (48,5%) в структуре причин ЗПС у девочек. Синдром Свайера встречается у 1 из 100 тыс. новорождённых девочек .

Половой хроматин соответствует женскому геноти­пу и фенотипу .

Полагают, что причиной патологии могут быть генные и хромосом­ные мутации, а также неблагоприятные воздействия на организм матери в ранние сроки беременности, ведущие к гибели первичных по­ловых клеток (гоноцитов).

Половые железы без половых клеток не секретируют гормоны, поэтому половые органы развиваются по ин­дифферентному женскому типу даже при кариотипе 46XY . Таких но­ворожденных считают девочками и воспитывают в женской психосек­суальной ориентации.

Как правило, больные обращаются к врачу в периоде полового созревания с жалобами на отсутствие молочных желез и менструаций.

При осмотре выявляют недоразвитые молочные железы, отсут­ствие или слабое оволосение подмышечных впадин и лобка. Врож­денных аномалий чаще всего не наблюдается. Рост больных нормаль­ный или высокий. Костный возраст моложе календарного на 2-4 года. Наружные половые органы инфантильны, половые губы не развиты. Шейка матки маленькая, матка практически не пальпируется. При УЗИ вместо матки и яичников выявляются тяжи. При лапароскопии нахо­дят очень маленькую матку с тонкими трубами и белесоватые тяжи на месте яичников.

Секреция эстрогенов и прогестерона резко снижена, в то время как секреция Л Г и ФСГ высокая (80-150 мМЕ/мл).

Таким образом, для больных «чистой» формой дисгенезии гонад характерны: - нормальный или высокий рост

Пропорциональное телосложение,

Отсутствие соматических аномалий развития,

Аменорея, отсутствие развития молочных желез,

Задержка созревания костей,

Индифферентное строение наружных половых органов,

Отсутствие яичников (гонадные тяжи на их месте),

Повышенная секреция гона­дотропинов.

Лечение. Показана заместительная терапия половыми гормо­нами. При высоком росте больной и открытых зонах роста костей ле­чение начинают с повышенных доз эстрогенов назначают этинилэстрадиол (микрофоллин) по 0,2-0,25 мг (4-5 таб.) в сутки в течение 20 дней, затем 6-10 дней гестагены (дюфастон по 2 таб. в сутки). Высокие дозы эстрогенов необходимы для ускорения закрытия зон роста костей и прекращения роста девочки. Такую терапию проводят не менее 6 месяцев. Дальнейшее печение зависит от закрытия зон роста костей.

При достижении воз­раста 15-16 лет переходят на циклическую гормонотерапию в обыч­ных дозировках или назначают лечение комбинированными синтети­ческими эстроген-гестагенными препаратами, которое продолжают длительное время (до 40 лет).

Подобное лечение в пубертатном возрасте необходимо для развития вторичных женских половых признаков, а в более позднем - для подавления гонадотропной функции гипофиза и уменьшения уровня гонадотропинов в крови. Так как лечение должно проводиться мод врачебным контролем, подобные больные ставятся на диспансерный учет. Рекомендуется повторный осмотр не реже одного раза и 6 месяцев.

Объектами контроля являются:

1) состояние молочных желез (степень их развития, размеры, нали­чие опухолевидных образований);

2) появление менструально-подобной реакции (количество, нет ли

дополнительных межменструальных выделений);

3) размер матки (развитие эндометрия);

4) состояние свертывающей системы крови.