Другие органы желудочно-кишечного тракта также подвергаются патологическим изменениям, но в меньшей степени. В некоторых случаях могут появиться поражения печени, желчного пузыря, а также слюнных желез.

Симптомы муковисцидоза

В зависимости от: возраста, начала проявления первых симптомов, и продолжительности течения заболевания, клинические симптомы муковисцидова варьируют в широких пределах. Но, в подавляющем числе случаев, симптоматика заболевания определяется поражением бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта. Бывает так, что изолированно поражается бронхолегочная система, либо желудочно-кишечный тракт.

Симптомы муковисцидоза при поражении бронхов и легких

Характерным является постепенное начало заболевания, симптомы которого со временем нарастают, и заболевание принимает хроническую затяжную форму. При рождении у ребенка еще не развиты, в полной мере рефлексы чихания и кашля . Поэтому мокрота в большом количестве накапливается в верхних дыхательных путях и бронхах.

Несмотря на это, заболевание начинает впервые давать о себе знать лишь после первого полугодия жизни. Данный факт объясняется тем, что кормящие матери, начиная с шестого месяца жизни ребенка, переводят его на смешанное кормление, и количество материнского молока уменьшается в объеме.

Молоко матери содержит в своем составе много полезных питательных веществ, в том числе с ним передаются иммунные клетки, защищающие ребенка от воздействия патогенных бактерий. Недостаток женского молока немедленным образом отражается на иммунном статусе младенца. В совокупности с тем, что застой вязкой мокроты непременно ведет к инфицированию слизистой оболочки трахей и бронхов, нетрудно догадаться, почему именно начиная с полугодовалого возраста, впервые начинают проявляться симптомы поражения бронхов и легких.

Итак, первыми симптомами поражения бронхов являются:

1. Кашель с выделением скудной тягучей мокроты. Характерным для кашля является его постоянность. Кашель изнуряет ребенка, нарушает сон, общее состояние. При кашле изменяется цвет кожи, розовый оттенок сменяется на цианотичный (синюшный), появляется одышка.
2. Температура может быть в пределах нормы, или слегка увеличена.
3. Симптомы острой интоксикации отсутствуют.

Недостаток кислорода во вдыхаемом воздухе ведет к тому, что задерживается общее физическое развитие:

• Ребенок слабо набирает в весе. В норме, в год, при массе тела примерно около 10.5 кг., дети, болеющие муковисцидозом, значительно недобирают в необходимых килограммах.
• Вялость, бледность и апатичность являются характерными признаками задержки развития.

При присоединении инфекции и распространении патологического процесса глубже в легочную ткань, развиваются тяжелые пневмонии с рядом характерных симптомов в виде:

1. Повышения температуры тела 38-39 градусов
2. Сильный кашель, с выделением густой гнойной мокроты.
3. Одышка , усиливающаяся при кашле.
4. Тяжелыми симптомами интоксикации организма, такими как головная боль, тошнота , рвота , нарушение сознания, головокружение и другие.

Периодические обострения пневмоний, постепенно разрушают легочную ткань и ведут к осложнениям в виде таких заболеваний как: бронхоэктатическая болезнь легких, эмфизема. Если у больного кончики пальцев изменяют свою форму и становятся в виде барабанных пальцев, а ногти округляются в виде часовых стекол, то это обозначает что присутствует хроническое заболевание легких.

Другими характерными симптомами являются:

• Форма грудной клетки становится бочкообразной.
• Кожа сухая, теряет свою упругость и эластичность.
• Волосы теряют блеск, становятся ломкими, выпадают.
• Постоянная одышка, усиливающаяся при нагрузке.
• Цианотичный цвет лица (синюшный) и всех кожных покровов. Объясняется недостатком притока кислорода к тканям.

Сердечнососудистая недостаточность при муковисцидозе

Хронические заболевания легких, разрушающие каркас бронхов, нарушающие газообмен и приток кислорода к тканям, неизбежно ведут к осложнениям со стороны сердечнососудистой системы. Сердце не может протолкнуть кровь через патологически измененные легкие. Постепенно сердечная мышца компенсаторно увеличивается, но до определенного предела, выше которого наступает сердечная недостаточность. При этом газообмен, и без того нарушенный, еще больше ослабевает. В крови накапливается углекислый газ, и очень мало кислорода, необходимого для нормальной работы всех органов и систем.

Симптомы сердечно сосудистой недостаточности зависят от компенсаторных возможностей организма, тяжести течения основного заболевания и каждого больного в отдельности. Основные симптомы определяются нарастающей гипоксией (недостатком кислорода в крови).

Среди них, основными являются:

• Одышка в покое, которая нарастает по мере увеличения физической нагрузки.
• Цианоз кожных покровов сначала кончиков пальцев, кончика носа шей, губ – что называется акроцианозом. При прогрессировании болезни, синюшность нарастает по всему телу.
• Сердце начинает учащенно биться, чтобы как то компенсировать недостаточное кровообращение. Такое явление называется тахикардией.
• Больные муковисцидозом значительно отстают в физическом развитии, недобирают в весе и росте.
• Появляются отеки на нижних конечностях, преимущественно в вечернее время.

Симптомы муковисцидоза при поражении желудочно-кишечного тракта

При поражении экзокринных желез поджелудочной железы возникают симптомы хронического панкреатита .
Панкреатит – это острое или хроническое воспаление поджелудочной железы, отличительной особенностью которого являются выраженные нарушения со стороны пищеварения. При остром панкреатите ферменты поджелудочной железы активируются внутри протоков желез, разрушая их и выходя в кровь.

При хронической форме заболевания железы наружной секреции при муковисцидозе рано претерпевают патологическим изменениям, и замещаются соединительной тканью. Ферментов поджелудочной железы в данном случае не хватает. Этим и определяется клиническая картина заболевания.

Основные симптомы при хроническом панкреатите:

1. Вздутие живота (метеоризм) . Недостаточное пищеварение приводит к повышенному газообразованию.
2. Чувство тяжести и дискомфорта в животе.
3. Боли опоясывающего характера, особенно после обильного приема жирной, жареной пищи.
4. Частые поносы (диарея). Не хватает поджелудочного фермента – липазы, которая перерабатывает жир. В толстом кишечнике накапливается много жиров, которые притягивают в просвет кишечника воду. В результате стул становится жидким, зловонным, а также имеет характерный блеск (стеаторея).

Хронический панкреатит в сочетании с желудочно-кишечными расстройствами приводит к нарушению всасывания питательных элементов, витаминов и минералов из принимаемой пищи. Дети при муковисцидозе слабо развиты, задерживается не только физическое, но и общее развитие. Ослабевает иммунная система, больной еще больше подвержен восприятию инфекции.

Печень и желчевыводящие пути страдают в меньшей степени. Выраженные симптомы поражения печени и желчного пузыря появляются намного позже по сравнению с другими проявлениями болезни. Обычно в поздних стадиях болезни можно выявить увеличение печени, некоторую желтушность кожных покровов , связанную с застоем желчи.

Расстройства функции мочеполовых органов проявляется в задержке полового развития. Преимущественно у мальчиков, в подростковом возрасте, отмечается полная стерильность. У девочек также снижается возможность зачатия ребенка.

Муковисцидоз неизбежно ведет к трагическим последствиям. Совокупность нарастающих симптомов ведет к инвалидизации больного, неспособностью в самостоятельном уходе. Постоянные обострения со стороны бронхолегочной, сердечнососудистой систем изматывают больного, создают стрессовые ситуации, накаляют и без того напряженную обстановку. Надлежащий уход, соблюдение всех гигиенических правил, профилактическое лечение в стационаре, и другие необходимые мероприятия – продлевают жизнь больного. По разным источникам больные муковисцидозом живут приблизительно до 20-30 лет.

Диагностика муковисцидоза

Диагностика муковисцидоза складывается из нескольких этапов. Идеальным является генетическое исследование будущих матерей и предполагаемых отцов. Если в генетическом коде обнаруживают какие-либо патологические изменения, то о них необходимо немедленно сообщить будущим родителям, провести с ними консультацию об ожидаемом возможном риске и последствиях, связанных с ним.

На современном этапе медицинской практики не всегда есть возможность проделывать дорогостоящие генетические исследования. Поэтому главной задачей врачей педиатров является раннее выявление симптомов, наводящих на мысль о возможном присутствии такого заболевания как муковисцидоз. Именно ранняя диагностика позволит предупредить осложнения заболевания, а также принять профилактические мероприятия, направленные на улучшение жизненных условий ребенка.
Современный диагноз муковисцидоза основывается, в первую очередь, на симптомах хронического воспалительного процесса в бронхах и легких. А при поражении желудочно-кишечного тракта – его соответствующих симптомах.

Лабораторная диагностика

В 1959 году был разработан специальный потовый тест, который не утратил актуальности и по сегодняшний день. В основе этого лабораторного анализа лежит подсчет количества ионов хлора в поте больного, после предварительного введения в организм лекарственного средства под названием пилокарпин. При введении пилокарпина усиливается выделение слизи слюнными, слезными железами, а также пота кожными потовыми железами.

Диагностическим критерием, который подтверждает диагноз, является повышенное содержание хлоридов в поте больного. Содержание хлора у таких больных превышает 60 ммоль/л. Тест проводится повторно троекратно, с определенным интервалом времени. Обязательным критерием является наличие соответствующей симптоматики поражения бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта.

У новорожденных отсутствие первичного стула (мекония), или длительные поносы, является подозрительным в отношении муковисцидоза.

Дополнительные лабораторные анализы, выявляющие характерные патологические изменения в работе органов и систем.

• Общий анализ крови показывает уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина . Данное состояние называют анемией . Норма эритроцитов – 3.5-5.5 млн. норма гемоглобина 120-150 г/л.
• Анализ кала – копрограмма. Поражение желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы сопровождается повышенным содержанием жира в каловых массах (стеаторея), непереваренных пищевых волокон.
• Анализ мокроты. Мокрота чаще всего инфицирована какими-либо патогенными микроорганизмами. Помимо них в мокроте обнаруживают огромное количество иммунных клеток (нейтрофилы , макрофаги, лейкоциты). При исследовании мокроты устанавливают чувствительность бактерий, содержащихся в ней, на антибиотики .

Антропометрические данные

Антропометрическое исследование включает в себя измерение веса, роста, окружностей головы, грудной клетки, и все это по возрастам. Есть специальные таблицы разработанные врачами педиатрами, для облегчения ответа на вопрос – развивается ли ребенок нормально в зависимости от его возраста?

Рентгенография грудной клетки

Из инструментальных методов исследования чаще всего прибегают к обычной рентгенографии грудной клетки .
Нет четкой рентгенографической картины при муковисцидозе. Все зависит от распространенности патологического процесса в легких и бронхах, наличия обострений, и других осложнений, связанных с хроническим инфекционным процессом.

Ультразвуковое исследование

Проводят при значительных поражениях сердечной мышцы, печени и желчного пузыря. А также с профилактической целью, для предупреждения появления осложнений.

Лечение и профилактика появления муковисцидоза

Лечение муковисцидоза это длительное и очень трудное мероприятие. Основная направленность сил врачей состоит в том, чтобы не дать возможность быстрому прогрессированию болезни. Другими словами лечение муковисцидоза является исключительно симптоматическим. Кроме того в периоды ремиссии нельзя исключать влияние факторов риска, способствующих развитию болезни. Только активное лечение острых состояний пациента вместе с профилактикой на протяжении всей жизни смогут продлить жизнь ребенка насколько это возможно.
Для лечения муковисцидоза необходимо выполнять несколько основных действий.

1. Периодически очищать бронхи от густой слизи.
2. Не допускать размножения и распространения по бронхам болезнетворных бактерий.
3. Постоянно поддерживать иммунитет на высоком уровне, путем соблюдения режима питания и употребления продуктов богатыми всеми полезными питательными веществами.
4. Борьба со стрессом , возникающим вследствие постоянного изнурительного состояния и на фоне приема лечебных и профилактических процедур.

Современные методики лечения предусматривают несколько общих принципов: лечебные процедуры во время приступов обострения болезни, и в период временного затишья. Тем не менее, лекарственные средства и методы лечения, применяемые в периоде ремиссии, также применяются и при обострениях.

При острых и хронических воспалительных процессах применяются:

1. Антибиотики широкого спектра действия. Это обозначает, что целенаправленное действие осуществляется в отношении большого спектра микроорганизмов. Антибиотики принимают внутрь в виде таблеток, внутримышечно или внутривенно, в зависимости от состояния больного. Количество принимаемого лекарственного средства и режим дозирования назначает лечащий врач. К числу самых распространенных антибиотиков, применяемых при муковисцидозе, относят: кларитромицин, цефтриаксон, цефамандол.

1. Глюкокортикостероиды. Это группа препаратов гормонального происхождения. Глюкокортикостероиды хорошо зарекомендовали себя при острых воспалительно-инфекционных процессах в организме. Самым распространенным и широко используемым глюкокортикостероидом считается преднизолон. Применение гормональных препаратов ограничено, поскольку они вызывают массу побочных эффектов, таких как остеопороз, образование язв желудка и двенадцатиперстной кишки, электролитные нарушения в организме и многие другие. Тем не менее, при отсутствии эффекта от препаратов других групп, применяют глюкокортикостероиды.

Назначают преднизолон в самых тяжелых случаях, при закупорке дыхательных путей, для снятия спазма гладкой мускулатуры бронхов, увеличения их просвета и уменьшения силы воспалительных реакций. По усмотрению лечащего врача прием производят кратковременными курсами в течение недели, либо большими дозами за 1-2 дня (пульс терапия).

1. Кислородотерапия. Проводится как при острых состояниях, так и длительно в течение всей жизни ребенка. Для назначения кислородотерапии руководствуются показателями насыщаемости кислородом кровью. С этой целью проделывают пульсоксиметрию. На кончик пальца руки накладывают специальную прищепку, которая соединяется с прибором – пульсоксиметром. В течение минуты данные считываются с одного из пальцев руки и выводятся на табло монитора. Данные пульсоксиметрии считаются в процентах. Насыщаемость кислорода в крови в норме равна не менее 96%. При муковисцидозе эти цифры намного занижаются, поэтому возникает необходимость в применении ингаляций кислорода.

1. Физиотерапия совместно с ингаляциями. В качестве физиотерапии применяют прогревания области грудной клетки. При этом расширяются легочные кровеносные сосуды и бронхи. Улучшается воздушная проводимость и обмен газами в легких. Совместно с применением ингаляционных лекарственных средств усиливается очищение легочной ткани и бронхов от застоявшейся в них вязкой слизи.

К ингаляционным лекарственным средствам относят:

• 5% раствор ацетилцистеина – расщепляет крепкие связи слизи и гнойной мокроты, тем самым способствуя быстрому отделению секрета.
• Физиологический раствор натрия хлорида (0.9%) также помогает разжижать густую мокроту.
• Кромогликат натрия. Препарат совместно с ингаляторными глюкокортикоидами (флутиказон, беклометазон), уменьшает силу воспалительной реакции в бронхах, а также обладает противоаллергенной активностью, расширяет воздухоносные пути.

1. Корректировка нарушений пищеварения. Проводится с целью улучшить усвояемость съеденной пищи, путем сбалансированного питания с добавлением в рацион высококалорийных продуктов (сметана, сыр, мясные продукты, яйца). Для улучшения переработки и усвоения принимаемой пищи таким пациентам дают дополнительно ферментные препараты (креон, панзинорм, фестал и другие).
2. Детям до года, находящимся на искусственном вскармливании разработаны специальные пищевые добавки типа: «Dietta Plus» «Dietta Extra» - производства Финляндии, «Portagen» - производства США, и «Humana Heilnahrung» - изготовление Германии.
3. При нарушениях работы печени принимают препараты, улучшающие ее обмен, защищающие от разрушительного действия токсинов и других вредных веществ нарушенного обмена. К таким препаратам относится: гептрал (адеметионин), эссенциале , фосфоглив. При патологических изменениях желчного пузыря и нарушении оттока желчи, назначают урсодезоксихолевую кислоту.
4. Лечение хронических очагов инфекции проводится в обязательном порядке. Детей, в профилактических целях, осматривают врачи отоларингологи на наличие возможного присутствия ринитов , гайморитов , ангин , аденоидов , и других инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей.
5. К наиболее важным профилактическим мероприятиям относится дородовая диагностика беременных женщин и плода на наличие дефектов в гене муковисцидоза. С этой целью осуществляют специальные ДНК-тесты при помощи полимеразной цепной реакции.

Тщательный уход за ребенком, предотвращение влияния вредных факторов окружающей среды, хорошее питание, умеренная физическая нагрузка и соблюдение гигиены – укрепят иммунитет ребенка и продлят его жизнь в более комфортных условиях, насколько это возможно.

Каков прогноз при муковисцидозе?

На современном этапе развития медицины люди с муковисцидозом могут прожить долгую и полноценную жизнь при условии своевременного, адекватного и постоянного лечения. Различного рода осложнения, возникающие при несоблюдении предписаний врача или в результате прерывании процесса лечения, могут стать причиной прогрессирования заболевания и развития необратимых изменений в различных органах и системах, что обычно и приводит к смерти больных.

Муковисцидоз характеризуется выработкой во всех железах организма густой и вязкой слизи, которая забивает выводные протоки желез и скапливается в пораженных органах, приводя к нарушению их функции.

• Легочная система. Вязкая слизь закупоривает просвет бронхов, препятствуя нормальному газообмену. Нарушается защитная функция слизи, заключающаяся в обезвреживании и удалении частиц пыли и патогенных микроорганизмов, проникающих в легкие из окружающей среды. Это приводит к развитию инфекционных осложнений – пневмонии (воспалению легких ) , бронхиту (воспалению бронхов ), бронхоэктатической болезни (патологическому расширению бронхов, сопровождающемуся разрушением нормальной легочной ткани ) и хронической дыхательной недостаточности . На конечном этапе заболевания снижается количество функциональных альвеол (анатомических образований, непосредственно обеспечивающих обмен газов между кровью и воздухом ) и повышается кровяное давление в легочных сосудах (развивается легочная гипертензия ).
• Поджелудочная железа. В норме в ней образуются пищеварительные ферменты . После выделения в кишечник они активируются и участвуют в переработке пищи. При муковисцидозе вязкий секрет застревает в протоках железы, в результате чего активация ферментов происходит в самом органе. В результате разрушения поджелудочной железы образуются кисты (полости, заполненные омертвевшей тканью органа ). Характерный для данного состояния воспалительный процесс приводит к разрастанию соединительной (рубцовой ) ткани, которая замещает нормальные клетки железы. В конечном итоге отмечается недостаточность не только ферментной, но и гормональной функции органа (в норме в поджелудочной железе образуются инсулин, глюкагон и другие гормоны ).
• Печень. Застой желчи и развитие воспалительных процессов приводит к разрастанию соединительной ткани в печени. Гепатоциты (нормальные клетки печени ) разрушаются, в результате чего снижается функциональная активность органа. На конечном этапе развивается цирроз печени, что часто является причиной смерти пациентов.
• Кишечник. В норме кишечные железы выделяют большое количество слизи. При муковисцидозе происходит закупорка выводных протоков данных желез, что приводит к повреждению слизистой оболочки кишечника и нарушению всасывания пищевых продуктов. Кроме того, скопление густой слизи может нарушать проходимость каловых масс по кишечнику, в результате чего может развиться кишечная непроходимость .
• Сердце. Сердце при муковисцидозе поражается вторично из-за патологии легких. Из-за повышения давления в легочных сосудах значительно увеличивается нагрузка на сердечную мышцу, которой необходимо сокращаться с большей силой. Компенсаторные реакции (увеличение сердечной мышцы в размерах ) со временем оказываются неэффективными, в результате чего может развиться сердечная недостаточность , характеризующаяся неспособностью сердца перекачивать кровь в организме.
• Половая система. Большинство мужчин с муковисцидозом страдают бесплодием . Это связано либо с врожденным отсутствием, либо с закупоркой слизью семенного канатика (содержащего сосуды и нервы яичка, а также семявыносящий проток ). У женщин отмечается повышенная вязкость слизи, выделяемой железами шейки матки . Это затрудняет прохождение сперматозоидов (мужских половых клеток ) через канал шейки матки, в связи с чем забеременеть таким женщинам сложнее.

Описанные выше изменения в различных органах могут стать причиной нарушения физического развития больного ребенка. В то же время следует отметить, что умственные способности детей с муковисцидозом не нарушаются. При проведении адекватной поддерживающей терапии они могут посещать школу, достигать успехов в различных видах научной деятельности и жить полноценной жизнью в течение многих лет.

Какими могут быть осложнения муковисцидоза?

Осложнения муковисцидоза обычно возникают в результате неправильно проводимого или часто прерываемого лечения, что приводит к ухудшению общего состояния больного и нарушению функционирования жизненно-важных органов и систем.

Муковисцидоз характеризуется нарушением процесса образования слизи во всех железах организма. Образующаяся при этом слизь содержит мало воды, является слишком вязкой и густой и не может нормально выделяться. В результате образуются слизистые пробки, которые закупоривают просвет выводных протоков желез (слизь скапливается в ткани железы и повреждает ее ). Нарушение секреции слизи приводит к поражению всего органа, в котором располагаются слизеобразующие железы, что и обуславливает клиническое течение заболевания.

При муковисцидозе поражается:

• Легочная система. Вязкая слизь закупоривает просветы бронхов, нарушая процесс дыхания и снижая защитные свойства легких.
• Сердечно-сосудистая система. Нарушение функций сердца обусловлено органическим поражением легких.
• Пищеварительная система. Нарушается выделение пищеварительных ферментов поджелудочной железы, а также происходит поражение кишечника и печени.
• Половая система. У женщин с муковисцидозом отмечается повышенная вязкость шеечной слизи, что препятствует проникновению сперматозоидов (мужских половых клеток ) в полость матки и препятствует процессу оплодотворения. Для большинства больных мужчин характерна азооспермия (отсутствие сперматозоидов в эякуляте ).

Поражение легочной системы может осложниться:

• Пневмонией (воспалением легких ). Застой слизи в бронхиальном дереве создает благоприятные условия для роста и размножения патогенных микроорганизмов (синегнойной палочки, пневмококков и других ). Прогрессирование воспалительного процесса сопровождается нарушением газообмена и миграцией большого количества защитных клеток (лейкоцитов ) в легочную ткань, что без соответствующего лечения может привести к необратимым изменениям в легких.
• Бронхитом. Данным термином обозначается воспаление стенок бронхов. Бронхит обычно носит бактериальную природу, характеризуется длительным, хроническим течением и устойчивостью к проводимому лечению. В результате развития воспалительного процесса слизистая оболочка бронхов разрушается, что также способствует развитию инфекционных осложнений и еще больше усугубляет течение заболевания.
• Бронхоэктатической болезнью. Бронхоэктазом называется патологическое расширение мелких и средних бронхов, возникающее в результате повреждения их стенок. При муковисцидозе данному процессу также способствует закупорка бронхов слизью. Слизь скапливается в образовавшихся полостях (что также способствует развитию инфекции ) и выделяется во время кашля в больших количествах, иногда с прожилками крови. На конечном этапе изменения в бронхах приобретают необратимый характер, в результате чего может нарушаться внешнее дыхание, появляется одышка (чувство нехватки воздуха ), часто возникают пневмонии.
• Ателектазами. Данным термином обозначается спадение одной или нескольких долей легкого. В нормальных условиях даже при самом глубоком выдохе в альвеолах (особых анатомических структурах, в которых и происходит газообмен ) всегда остается небольшое количество воздуха, что препятствует их спадению и слипанию. При перекрытии просвета бронха слизистой пробкой воздух, находящийся в альвеолах дальше места закупорки, постепенно рассасывается, в результате чего альвеолы спадаются.
• Пневмотораксом. Пневмоторакс характеризуется проникновением воздуха в плевральную полость в результате нарушения ее целостности. Плевральная полость представляет собой герметичное пространство, образуемое двумя листами серозной оболочки легких – внутренним, прилегающим непосредственно к легочной ткани и наружным, прикрепленным к внутренней поверхности грудной клетки. Во время вдоха грудная клетка расширяется и в плевральной полости создается отрицательное давление, в результате чего воздух из атмосферы переходит в легкие. Причиной пневмоторакса при муковисцидозе может быть разрыв бронхоэктаза, поражение плевры гнилостным инфекционным процессом и так далее. Скапливающийся в плевральной полости воздух сдавливает пораженное легкое извне, в результате чего оно может полностью выключаться из акта дыхания. Данное состояние часто представляет опасность для жизни пациента и требует срочного врачебного вмешательства.
• Пневмосклерозом. Данным термином обозначается разрастание фиброзной (рубцовой ) ткани в легких. Причиной этого обычно являются частые пневмонии и бронхиты. Разрастающаяся фиброзная ткань вытесняет функциональную ткань легких, что характеризуется постепенным ухудшением процесса газообмена, нарастанием одышки и развитием дыхательной недостаточности.
• Дыхательной недостаточностью. Является конечным проявлением различных патологических процессов и характеризуется неспособностью легких обеспечивать адекватное поступление кислорода в кровь, а также удаление углекислого газа (побочного продукта клеточного дыхания ) из организма. Обычно данное осложнение развивается при неправильном или непостоянном лечении муковисцидоза и характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом – более половины пациентов с тяжелыми формами дыхательной недостаточности умирает в течение первого года после постановки диагноза.

Поражение сердечно-сосудистой системы может привести к развитию:

• «Легочного» сердца. Данным термином обозначается патологическое изменение правых отделов сердца, которые в норме перекачивают кровь из вен организма в легкие. Изменения в сосудах легких обусловлены нарушением доставки кислорода к их стенкам, что связано с закупоркой отдельных бронхов, ателектазами и воспалительными процессами (пневмониями, бронхитами ). Результатом этого является фиброз стенок сосудов и утолщение их мышечной оболочки. Сосуды становятся менее эластичными, вследствие чего сердцу необходимо прилагать больше усилий для наполнения их кровью. На начальном этапе это приводит к гипертрофии миокарда (увеличению сердечной мышцы в объеме ), однако при прогрессировании заболевания данная компенсаторная реакция оказывается неэффективной и развивается сердечная (правожелудочковая ) недостаточность. Так как сердце не способно перекачивать кровь в легкие, она скапливается в венах, что приводит к развитию отеков (в результате повышения венозного кровяного давления и выхода жидкой части крови из сосудистого русла ) и нарушению общего состояния больного (что обусловлено недостатком кислорода в организме ).
• Сердечной недостаточности. Увеличение сердечной мышцы в объеме значительно нарушает ее кровоснабжение. Этому также способствует нарушение газообмена, развивающееся при различных осложнениях со стороны дыхательной системы. Результатом данных процессов является изменение структуры мышечных клеток сердца, их истончение, разрастание рубцовой ткани в сердечной мышце (фиброз ). Конечным этапом данных изменений является развитие сердечной недостаточности, являющейся частой причиной смерти больных муковисцидозом.

Поражение пищеварительной системы может осложниться:

• Разрушением поджелудочной железы. В норме клетки поджелудочной железы вырабатывают пищеварительные ферменты, которые выделяются в кишечник. Прим муковисцидозе данный процесс нарушен из-за закупорки выводных протоков органа, в результате чего ферменты скапливаются в железе, активируются и начинают разрушать (переваривать ) железу изнутри. Результатом этого является некроз (гибель клеток органа ) и образование кист (полостей, заполненных некротическими массами ). Подобные изменения обычно выявляются сразу после рождения либо в первые месяцы жизни ребенка с муковисцидозом.
• Сахарным диабетом. Определенные клетки поджелудочной железы вырабатывают гормон инсулин , обеспечивающий нормальное поглощение глюкозы клетками организма. При некрозе и образовании кист происходит разрушение этих клеток, в результате чего снижается количество вырабатываемого инсулина и развивается сахарный диабет .
• Кишечной непроходимостью. Нарушение прохождения каловых масс по кишечнику обусловлено плохой переработкой пищи (что связано с недостаточностью пищеварительных ферментов ), а также выделением густой и вязкой слизи кишечными железами. Данное состояние особенно опасно у новорожденных и детей грудного возраста.
• Циррозом печени. Патологические изменения в печени обусловлены застоем желчи (проток, по которому желчь поступает из печени в кишечник проходит через поджелудочную железу ), что приводит к развитию воспалительного процесса и разрастанию соединительной ткани (фиброзу ). Конечным этапом описанных изменений является цирроз печени, характеризующийся необратимым замещением печеночных клеток рубцовой тканью и нарушением всех функций органа.
• Отставанием в физическом развитии. Без адекватного лечения дети с муковисцидозом значительно отстают в физическом развитии. Это обусловлено недостаточным количеством кислорода в крови, снижением всасывания питательных веществ в кишечнике, частыми инфекционными заболеваниями и нарушением защитных функций организма (из-за поражения печени ).

Существует ли пренатальная диагностика муковисцидоза?

Пренатальная (до рождения ребенка ) диагностика муковисцидоза позволяет подтвердить или исключить наличие данного заболевания у плода. Муковисцидоз у плода может быть выявлен на ранних сроках беременности , что позволяет поднять вопрос о ее прерывании.

Муковисцидоз является генетическим заболеванием, которое ребенок наследует от больных родителей. Передается данное заболевание по аутосомно-рецессивному признаку, то есть, чтобы ребенок родился больным, он должен унаследовать дефектные гены от обоих родителей. Если такая вероятность существует (если оба родителя больны муковисцидозом, если в семье уже рождались дети с данным заболеванием и так далее ), возникает необходимость в пренатальной диагностике.

Пренатальная диагностика муковисцидоза включает:

• биохимическое исследование амниотической жидкости.

Полимеразная цепная реакция
ПЦР – современный метод исследования, позволяющий точно определить, имеется ли дефектный ген у плода (при муковисцидозе он располагается на 7 хромосоме ). Материалом для исследования может послужить любая ткань или жидкость, содержащая ДНК (дезоксирибонуклеиновую кислоту – основу генетического аппарата человека ).

Источником ДНК плода может быть:

• Биоптат (кусочек ткани ) хориона. Хорион представляет собой плодную оболочку, обеспечивающую развитие эмбриона. Удаление небольшого его участка практически не наносит плоду никакого вреда. К данному методу прибегают на ранних сроках беременности (с 9 по 14 неделю ).
• Амниотическая жидкость. Жидкость, окружающая плод во время всего периода внутриутробного развития содержит определенное количество плодных клеток. К забору амниотической жидкости (амниоцентезу ) прибегают на более поздних сроках беременности (с 16 по 21 неделю ).
• Кровь плода. Данный метод применяется после 21 недели беременности. Под контролем ультразвукового аппарата в сосуд пуповины вводится специальная игла, после чего производится забор 3 – 5 мл крови.

Биохимическое исследование амниотической жидкости
Начиная с 17 – 18 недели беременности из желудочно-кишечного тракта плода в амниотическую жидкость выделяются определенные ферменты, образующиеся в его организме (аминопептидазы, кишечная форма щелочной фосфатазы и другие ). При муковисцидозе их концентрация значительно ниже нормы, так как слизистые пробки закупоривают просвет кишечника, препятствуя выделению его содержимого в амниотическую жидкость.

Заразен ли муковисцидоз?

Муковисцидоз не заразен, поскольку относится к числу генетических заболеваний. Лишь инфекционные заболевания могут передаваться от одного человека другому тем или иным путем, поскольку существует определенный агент, вызывающий болезнь. В случае с муковисцидозом такого агента не существует.

Данное заболевание развивается из-за дефекта в гене, кодирующем синтез специального белка – муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости. Данный ген располагается на длинном плече седьмой хромосомы. Существует порядка тысячи различных вариантов его мутации, которые приводят к тому или иному варианту развития заболевания, а также к различной выраженности его симптомов.

Дефект данного белка снижает проникающую способность специальных трансмембранных клеточных насосов для ионов хлора. Таким образом, ионы хлора концентрируются в клетке желез внешней секреции. Вслед за ионами хлора, которые носят отрицательный заряд, устремляются ионы натрия с положительным зарядом с целью сохранения нейтрального заряда внутри клетки. Вслед за ионами натрия в клетку проникает вода. Таким образом, вода концентрируется внутри клеток желез внешней секреции. Область вокруг клеток становится обезвоженной, что и приводит к сгущению секрета данных желез.

Как указывалось выше, данное заболевание передается исключительно генетически. Передача от одного человека другому возможна лишь вертикально, то есть от родителей детям. Важно отметить тот факт, что не во всех 100 процентах дети заболевают муковисцидозом, если один из родителей был болен.

Передача данного заболевания является аутосомно-рецессивной, то есть, для того чтобы появилась хотя бы минимальная вероятность рождения больного ребенка, оба родителя должны быть носителями данного дефектного гена. В этом случае вероятность составляет 25%. Вероятность того, что ребенок будет здоровым носителем заболевания составляет 50%, а вероятность того, что ребенок будет здоров и ген болезни ему не передастся – 25%.

Можно было бы подсчитать вероятности рождения больных, здоровых носителей и просто здоровых детей у пар, в которых один или оба партнера больны муковисцидозом, однако это практически бессмысленно. В данном случае природа позаботилась о том, чтобы болезнь не распространялась. Теоретически женщина с муковисцидозом может забеременеть, точно так же как и мужчина с данным заболеванием может зачать , однако практическая вероятность этого ничтожно мала.

Эффективна ли пересадка легких при муковисцидозе?

Пересадка (трансплантация ) легкого при муковисцидозе может улучшить состояние больного только в том случае, если поражения других органов и систем не приобрели необратимый характер. В противном случае операция будет бессмысленной, так как устранит лишь один из аспектов заболевания.

При муковисцидозе происходит образование густой, вязкой слизи во всех железах организма. Первым и основным проявлением заболевания является поражение легких, что связано с образованием слизистых пробок в бронхах, нарушением дыхания, развитием инфекционных и дистрофических изменений них. При отсутствии лечения развивается дыхательная недостаточность, что приводит к поражению других органов и систем - поражается сердце, из-за недостатка кислорода нарушается работа центральной нервной системы, отмечается задержка в физическом развитии. Фиброз и склероз легких (то есть замещение легочной ткани рубцовой ) является необратимым процессом, при котором пересадка легких может стать единственным эффективным лечебным мероприятием.

Принцип метода
При муковисцидозе происходит одновременное двустороннее поражение легочной ткани, поэтому пересаживать рекомендуется оба легких. Кроме того, при пересадке лишь одного легкого инфекционные процессы со второго (больного ) легкого будут распространяться на здоровое, что приведет к его повреждению и повторному возникновению дыхательной недостаточности.

Легкие обычно берут от мертвого донора. Донорское легкое всегда является «чужим» для организма реципиента (того, кому его пересаживают ), поэтому перед операцией, а также в течение всего периода жизни после пересадки пациент должен принимать препараты, угнетающие активность иммунной системы (иначе произойдет реакция отторжения трансплантата ). Кроме того, пересадка легкого не излечит муковисцидоз, а лишь устранит его легочные проявления, поэтому лечение основного заболевания также должно будет проводиться в течение всей оставшейся жизни.

Операция по пересадке легких проводится под общим наркозом и длится от 6 до 12 часов. Во время операции пациент подключен к аппарату искусственного кровообращения, который насыщает кровь кислородом, удаляет углекислый газ и обеспечивает циркуляцию крови в организме.

Пересадка легких может осложниться:

• Смертью пациента во время операции.
• Отторжением трансплантата – данное осложнение встречается довольно часто, несмотря на тщательный подбор донора, выполнение проб на совместимость и проводимую терапию иммунодепрессантами (препаратами, угнетающими активность иммунной системы ).
• Инфекционными заболеваниями – они развиваются в результате угнетения активности иммунной системы.
• Побочными эффектами иммунодепрессантов – нарушением обмена веществ в организме, поражением мочеполовой системы, развитием злокачественных опухолей и так далее.

Пересадка легких при муковисцидозе не производится:

• при циррозе печени;
• при необратимом поражении поджелудочной железы;
• при сердечной недостаточности;
• больным вирусным гепатитом (С или В );
• наркоманам и алкоголикам;
• при наличии злокачественных опухолей;
• больным СПИДом (синдромом приобретенного иммунодефицита ).

Как передается муковисцидоз?

Муковисцидоз – это генетическое заболевание, которое передается по наследству от больных родителей к детям.

Генетический аппарат человека представлен 23 парами хромосом. Каждая хромосома является компактно упакованной молекулой ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты ), содержащей огромное количество генов. Избирательная активация определенных генов в каждой отдельной клетке обуславливает ее физические и химические свойства, что в конечном итоге определяет функцию тканей, органов и всего организма в целом.

Во время зачатия происходит слияние 23 мужских и 23 женских хромосом, в результате чего образуется полноценная клетка, которая и дает начало развитию эмбриона. Таким образом, при формировании набора генов ребенок наследует генетическую информацию от обоих родителей.

Муковисцидоз характеризуется мутацией всего лишь одного гена, расположенного на 7 хромосоме. В результате данного дефекта эпителиальные клетки, выстилающие выводные протоки желез начинают накапливать большое количество хлора, а вслед за хлором в них переходит натрий и вода. Из-за отсутствия воды образующийся слизистый секрет становится густым и вязким. Он «застревает» в просвете выводных протоков желез различных органов (бронхов, поджелудочной железы и других ), что и обуславливает клинические проявления заболевания.

Наследуется муковисцидоз по аутосомно-рецессивному признаку. Это означает, что ребенок будет больным только в том случае, если унаследует мутантные гены от обоих родителей. В случае наследования только 1 мутантного гена клинических проявлений заболевания не будет, однако ребенок будет являться бессимптомным носителем заболевания, в результате чего сохранится риск рождения больного потомства.

Для выявления дефектного гена и оценки риска рождения больного ребенка провидится молекулярно-генетическое исследование будущих родителей.

В группу повышенного риска входят:

• Пары, в которых один или оба супруга больны муковисцидозом.
• Люди, родители или ближайшие родственники которых (бабушки и дедушки, родные братья и сестры ) страдали муковисцидозом.
• Семейные пары, у которых ранее рождался ребенок с муковисцидозом.

Генетическое исследование родителей может выявить:

• Что оба родителя больны. В данном случае вероятность рождения больного ребенка составляет 100%, так как и у отца, и у матери оба гена на 7 паре хромосом являются мутантными.
• Что один из родителей болен, а второй здоров. Ребенок у такой пары будет бессимптомным носителем гена муковисцидоза, так как унаследует 1 дефектный ген от одного родителя и 1 нормальный ген от другого.
• Что один из родителей болен, а второй является бессимптомным носителем. В данном случае ребенок будет либо больным, либо бессимптомным носителем заболевания.
• Что оба родителя являются бессимптомными носителями гена муковисцидоза. Вероятность рождения больного ребенка в данном случае составляет 25%, в то время как вероятность рождения бессимптомного носителя – 50%.

В зависимости от результатов генетического исследования высчитывается вероятность рождения больного ребенка. Если такая вероятность существует, на ранних сроках беременности (с 9 до 16 недели ) рекомендуется провести пренатальную диагностику муковисцидоза (специальной иглой берется небольшая часть плодной оболочки, клетки которой исследуются на наличие генетических мутаций ). В случае выявления заболевания у плода поднимается вопрос о прерывании беременности.

Эффективно ли лечение муковисцидоза народными средствами?

Лечение муковисцидоза народными средствами допустимо и может значительно улучшить состояние пациента, однако необходимо добавить, что оно может применяться лишь в совокупности с традиционным медикаментозным лечением.

Народная медицина является достаточно сильным оружием в борьбе практически с любым заболеванием, если пользоваться ее советами мудро. Муковисцидоз можно лечить только препаратами из природной аптеки лишь в начальной стадии, когда проявления болезни минимальны. В более тяжелых стадиях болезни необходимо вмешательство традиционной медицины с синтетическими и очищенными лекарственными средствами, аналогов которых в природе не существует. В ином случае болезнь выйдет из-под контроля, и пациент может умереть.

При муковисцидозе наиболее наибольшее распространение получили природные муколитики – средства, разжижающие мокроту . Они применяются как внутрь, так и в виде ингаляций.

К группе природных муколитиков относятся:

• термопсис;
• чабрец;
• корень солодки;
• корень алтея и другие.

Также можно использовать природные спазмолитики – средства, расслабляющие гладкую мускулатуру. В данном заболевании полезным является расслабление мускулатуры бронхов и усиление их дренажа. Однако следует принимать данные отвары и настои с большой осторожностью, ввиду непостоянства дозы. Перепады дозы препаратов, расширяющих просвет бронхов опасны тем, что ускоряют прогрессирование хронического бронхита и приближают пневмофиброз – замещение легочной ткани на соединительную. Природные спазмолитики применяются внутрь и в виде ингаляций.

К группе природных спазмолитиков относятся:

• красавка;
• любисток;
• ромашка;
• календула;
• мята;
• душица и другие.

Природные антисептики также могут оказать некоторую пользу, однако ожидать от них большого эффекта не стоит. Основной их задачей может стать профилактика инфекций желудочно-кишечного тракта на всем его протяжении. Данные настои и отвары можно применять внутрь и для полоскания ротовой полости.

К группе природных антисептиков относятся:

• кора сосны;
• гвоздика;
• клюква;
• брусника;
• тимьян;
• эвкалипт;
• базилик и другие.

Какова классификация муковисцидоза?

Существует несколько форм муковисцидоза, которые определяются в зависимости от преимущественного поражения тех или иных органов. Стоит отметить, что такое разделение весьма условно, так как при данном заболевании в определенной степени поражаются все органы и системы организма.

В зависимости от преобладающих клинических проявлений различают:

• легочную форму;
• кишечную форму;
• смешанную форму;
• стертые формы;
• мекониальный илеус.

Легочная форма
Встречается у 15 – 20% пациентов и характеризуется преимущественным поражением легких. Заболевание обычно проявляется с первых лет жизни ребенка. Вязкая слизь застревает в бронхах мелкого и среднего размера. Снижение вентиляции легких приводит к уменьшению концентрации кислорода в крови, в результате чего отмечается нарушение работы всех внутренних органов (в первую очередь, центральной нервной системы ). Также нарушается защитная функция легких (в норме со слизью удаляются микрочастицы пыли, вирусы , бактерии и другие токсичные вещества, попадающие в легкие при дыхании ). Возникающие инфекционные осложнения (пневмонии, бронхиты ) приводят к повреждению легочной ткани и развитию фиброза (разрастанию фиброзной, рубцовой ткани в легких ), что еще больше усугубляет дыхательную недостаточность.

Кишечная форма
Как первое проявление муковисцидоза встречается у 10% пациентов. Первые симптомы заболевания проявляются через 6 месяцев после рождения, когда ребенок переходит на искусственное вскармливание (содержащиеся в материнском молоке питательные и защитные вещества временно приостанавливают развитие заболевания ). Поражение поджелудочной железы приводит к недостатку пищеварительных ферментов, в результате чего пища не переваривается, а в кишечнике преобладают гнилостные процессы. Нарушение всасывания питательных веществ приводит к гиповитаминозам, отставанию в физическом развитии, дистрофическим изменениям в различных органах и так далее.

Смешанная форма
Встречается более чем в 70% случаев. Характеризуется одновременным наличием симптомов поражения дыхательной и пищеварительной систем.

Стертые формы
Возникают в результате различных мутаций гена, ответственного за развитие муковисцидоза. Классической клинической картины заболевания в данном случае не наблюдается, а преобладает поражение одного или нескольких органов.

Стертые формы муковисцидоза могут проявляться:

• Синуситом – воспалением пазух носа, развивающимся в результате нарушения оттока слизи из них, что создает благоприятные условия для размножения патогенных микроорганизмов.
• Повторными бронхитами – также развиваются при нарушении оттока слизи, однако клинические проявления выражены слабо, легочная ткань поражается в меньшей степени и заболевание прогрессирует очень медленно, что затрудняет диагностику.
• Мужским бесплодием – развивается в результате недоразвития семенного канатика или нарушения проходимости семявыносящего протока.
• Женским бесплодием – наблюдается при повышенной вязкости слизи в канале шейки матки, в результате чего сперматозоиды (мужские половые клетки ) не могут проникнуть в полость матки и оплодотворить яйцеклетку (женскую половую клетку ).
• Циррозом печени – как изолированная форма муковисцидоза встречается крайне редко, в связи с чем пациентов долгое время лечат от вирусных гепатитов и других заболеваний, которых на самом деле нет.

Мекониальный илеус
Данным термином обозначается кишечная непроходимость, обусловленная закупоркой конечного отдела подвздошной кишки меконием (первым калом новорожденного ребенка, который представляет собой клетки слущенного эпителия кишечника, амниотическую жидкость, слизь и воду ). Встречается примерно у 10% новорожденных. Через 1 – 2 дня после рождения у ребенка вздувается живот, отмечается рвота желчью, беспокойство, которое впоследствии сменяется вялостью, снижением активности и явлениями общей интоксикации (повышением температуры тела, учащенным сердцебиением, изменениями в общем анализе крови ).

Без срочного лечения может произойти разрыв кишечника и развитие перитонита (воспаления брюшины – серозной оболочки, покрывающей внутренние органы ), что часто заканчивается смертью малыша.

Помогает ли кинезитерапия при муковисцидозе?

Термин "кинезитерапия" включает комплекс процедур и упражнений, которые необходимо выполнять всем больным с муковисцидозом. Данная методика способствует выделению мокроты из бронхиального дерева, что улучшает вентиляцию легких и снижает риск развития множества опасных осложнений.

Кинезитерапия включает:

• постуральный дренаж;
• вибрационный массаж;
• активный цикл дыхания;
• положительное давление во время выдоха.

Постуральный дренаж
Суть данного метода заключается в придании телу больного особого положения, при котором отделение слизи от бронхов происходит максимально интенсивно. Перед началом процедуры рекомендуется принять медикаменты, разжижающие мокроту (муколитики ). Через 15 – 20 минут больной должен лечь на кровать таким образом, чтобы голова оказалась несколько ниже грудной клетки. После этого он начинает переворачиваться с одного бока на другой, со спины на живот и так далее. Отделяющаяся при этом мокрота стимулирует кашлевые рецепторы в крупных бронхах и выделяется из легких вместе с кашлем.

Вибрационный массаж
Принцип метода основан на постукивании по грудной клетке больного (руками или с помощью специального аппарата ). Создаваемые вибрации способствуют отделению слизи от бронхов и выделению с кашлем. Вибрационный массаж следует проводить 2 раза в день. Частота постукиваний должна составлять 30 – 60 ударов в минуту. Всего за 1 сеанс рекомендуется проводить 3 – 5 циклов по 1 минуте, между каждым из которых должен делаться двухминутный перерыв.

Активный цикл дыхания
Данное упражнение подразумевает чередование различных техник дыхания, что в комплексе способствует выделению мокроты из бронхов.

Активный цикл дыхания включает:

• Контроль дыхания. Дышать нужно спокойно, медленно, не напрягая мышцы живота. Данное упражнение используется в перерывах между другими типами дыхания.
• Упражнения для расширения грудной клетки. На данном этапе необходимо сделать максимально глубокий и быстрый вдох, задержать дыхание на 2 – 3 секунды и только после этого выдыхать. Такой прием способствует прохождению воздуха в перекрытые слизью бронхи и приводит к ее отделению и удалению. Выполнять данное упражнение следует 2 – 3 раза, после чего переходить к форсированному выдоху.
• Форсированный выдох. Характеризуется резким, максимально полным и быстрым выдохом после глубокого вдоха. Это способствует прохождению слизи в более крупные бронхи, откуда она легче удаляется с кашлем. После 2 – 3 форсированных выдохов рекомендуется в течение 1 – 2 минут выполнять технику «контроля дыхания», после чего можно повторить весь комплекс.

Стоит отметить, что целесообразность и безопасность такого метода может определить только специалист, поэтому перед началом использования описанной техники рекомендуется проконсультироваться с лечащим врачом.

Положительное давление во время выдоха
Данный метод обеспечивает поддержание мелких бронхов в открытом состоянии во время выдоха, что способствует отхождению мокроты и восстановлению просвета бронхов. С этой целью разработаны специальные устройства, представляющие собой дыхательные маски, оснащенные клапанами для повышения давления и манометром (прибором, измеряющим давление ). Применять такие маски рекомендуется 2 – 3 раза в день по 10 – 20 минут за сеанс. Не рекомендуется повышать давление в середине выдоха более чем на 1 – 2 миллиметра ртутного столба, так как это может привести к травмированию легких (особенно у детей ).

Какова продолжительность жизни людей с муковисцидозом?

Продолжительность жизни при муковисцидозе может значительно варьировать в зависимости от формы заболевания и дисциплинированности пациента. Статистически в среднем пациент с данным генетическим заболеванием живет от 20 до 30 лет. Однако были зарегистрированы и отклонения от вышеуказанных цифр как в одну, так и в другую сторону. Минимальная продолжительность жизни новорожденного с тяжелой формой муковисцидоза составляла несколько часов. Максимальная зарегистрированная продолжительность жизни при данной патологии составляла немногим более 40 лет.

Основными клиническими формами муковисцидоза являются:

• легочная;
• кишечная;
• смешанная.

Легочная форма муковисцидоза
Данная форма заболевания характеризуется преимущественным поражением легочной системы. С самого раннего возраста серозные железы бронхов и бронхиол выделяют более густой секрет, чем обычно у здоровых людей. Это приводит к тому, что их просвет существенно сужается, затрудняя циркуляцию воздуха. Помимо того, слизь является прекрасной средой для размножения микробов, вызывающих воспалительные процессы в легочной ткани. Секрет альвеолоцитов (клеток, выстилающих поверхность дыхательных альвеол ) также сгущается, что ухудшает газообмен между атмосферным воздухом и кровью.

По мере взросления такой больной часто переносит пневмонии, которые характеризуются крайне тяжелым течением. Это приводит к замещению слизистой оболочки бронхов и окружающей мышечной ткани на нефункциональную соединительную ткань, что еще сильнее сужает бронхи и усугубляет циркуляцию воздуха в них. По прошествии 5 – 10 лет большая часть легочной ткани превращается в соединительную. Данный процесс носит название пневмофиброза. Параллельно этому затрудняется циркуляция крови через легкие, что вынуждает сердце активнее ее проталкивать. В результате правые отделы сердца гипертрофируются (увеличиваются в размерах ), для того чтобы поддержать достаточную насосную функцию в малом круге кровообращения. Однако всему есть предел, и сердечная мышца также может увеличиваться лишь до определенного предела. За чертой этого предела компенсаторные способности сердечной мышцы иссякают, что проявляется сердечной недостаточностью. Развивающаяся сердечная недостаточность на фоне существующей легочной недостаточности быстро прогрессирует, что значительно ухудшает состояние пациента.

В соответствии с патогенезом болезни разработано несколько стадий течения муковисцидоза. Для них свойственны определенные структурные изменения легких и сердца, которые определяют продолжительность каждой конкретной стадии в месяцах или годах.

Клиническими стадиями легочной формы муковисцидоза являются:

• Стадия непостоянных функциональных изменений (длится до 10 лет ). Характеризуется периодическим сухим кашлем, одышкой при выраженных физических нагрузках, свистящими хрипами в легких.
• Стадия хронического бронхита (от 2 до 15 лет ). Характеризуется кашлем с мокротой, одышкой при умеренных физических нагрузках, бледностью кожных покровов. Часто рецидивируют инфекционные осложнения (пневмонии, бронхиты и так далее ). Для данной стадии также характерно появление первых признаков отставания в физическом развитии.
• Стадия хронического бронхита, ассоциированного с осложнениями (от 3 до 5 лет ). Характеризуется одышкой при малейшей физической нагрузке, бледностью или синюшностью кожи и слизистых оболочек, выраженным отставанием в физическом развитии. Всегда имеются инфекционные осложнения – пневмонии, абсцесс легкого (образование в легочной ткани полости, заполненной гноем ) и так далее.
• Стадия тяжелой сердечно-легочной недостаточности (несколько месяцев, реже полгода ). Одышка появляется и в покое, прогрессируют отеки ног и нижней части туловища. Отмечается выраженная слабость , вплоть до неспособности больного к самообслуживанию.

При наиболее благоприятном течении легочная форма муковисцидоза обнаруживается в возрасте старше 5 лет, проходит поочередно все стадии и приводит в итоге к смерти больного в возрасте 30 – 35 лет.

При неблагоприятном течении легочной формы муковисцидоза ребенок рождается сразу со второй или третьей стадией болезни, что оставляет ему в лучшем случае несколько лет жизни. При этом ребенок вынужден постоянно находиться в больнице для поддерживающего лечения.

Кишечная форма муковисцидоза
Данная форма проявляется преимущественным поражением желез внешней секреции желудочно-кишечного тракта. Речь идет о слюнных железах, экзокринной (внешнесекреторной ) части поджелудочной железы и железах кишечника.

Первым признаком кишечной формы муковисцидоза у новорожденного может стать мекониевая непроходимость. Меконием называется первый стул новорожденного, содержащий в основном отшелушенные клетки кишечника и амниотическую жидкость. Иными словами, в норме меконий является относительно мягкими и выделяется без затруднений. У здорового ребенка меконий отходит на первый, реже на второй день жизни. При муковисцидозе меконий не выходит более длительное время, а в тяжелых случаях вызывает непроходимость кишечника со всеми вытекающими осложнениями.

Причиной образования мекониевой пробки является отсутствие или выраженный дефицит трипсина – основного фермента поджелудочной железы. В результате этого, а также из-за образования густого секрета кишечных желез слизь скапливается у илеоцекального клапана – места перехода тонкого кишечника в толстый. По мере накопления слизи она препятствует прохождению пищи и газов в толстый кишечник, вызывая острую кишечную непроходимость, которая без срочного хирургического лечения приводит к смерти ребенка.

В более старшем возрасте кишечная форма муковисцидоза приобретает характерную клиническую картину. В связи с тем, что слюнные железы выделяют густую слюну, затрудняется пережевывание пищи и формирование пищевого комка. Язв желудка у таких больных практически не бывает, поскольку густая слизь, покрывающая его стенку, защищает ее еще более эффективно, чем у здоровых людей. Однако эрозии и язвы двенадцатиперстной кишки встречаются часто, поскольку кишечные железы и поджелудочная железа не выделяют достаточно бикарбонатов, нейтрализующих кислый желудочный сок. В результате он раздражает слизистую двенадцатиперстной кишки настолько сильно, что вызывает ее повреждение.

Секрет поджелудочной железы является чересчур густым и по этой причине выделяется в просвет кишечника медленно. Эта особенность приводит к двум отрицательным моментам. Первым является то, что ферменты поджелудочной железы активируются в ее внутренних протоках, а не в кишечнике (как у здорового человека ). В результате данные ферменты переваривают саму поджелудочную железу изнутри, вызывая хронический рецидивирующий панкреатит, который деформирует протоки еще сильнее, увеличивая вероятность очередного рецидива панкреатита.

Вторым отрицательным моментом является как качественная, так и количественная недостаточность ферментов поджелудочной железы, приводящая к недостаточному перевариванию пищи. Непереваренная пища не способна всосаться в кишечнике и выделяется со стулом практически в неизмененном виде. Организм же страдает, так как с рождения недополучает питательных веществ. Это приводит отставанию в физическом развитии, ослаблению иммунитета (защитной системы организма ) и другим осложнениям.

Такая клиническая форма муковисцидоза наиболее благоприятна для пациента, если она встречается изолированно (без легочных проявлений ). В силу того, что осложнения кишечной формы муковисцидоза менее опасны для жизни и внезапная смерть по их причине является редкостью, длительность жизни таких пациентов вполне может достигать 30 лет и более.

Смешанная форма муковисцидоза
Является наиболее опасной, поскольку совмещает в себе клинику легочной и кишечной форм. Выраженные нарушения работы дыхательной и пищеварительной систем не позволяют организму создать здоровый резерв, в то же время, истощая его. Длительность жизни таких пациентов при хорошем уходе и правильно подобранном лечении редко достигает 20 лет.

В заключение необходимо отметить, что длительность и качество жизни больного муковисцидозом во многом зависит от дисциплинированности самого пациента и заботы его близких. Такие пациенты нуждаются в ежедневных процедурах и лекарственных средствах. Чем тщательнее пациент и его родные будут следить за его состоянием здоровья, тем дольше он будет жить.

Влияет ли муковисцидоз на беременность?

Больным муковисцидозом женщинам забеременеть крайне сложно, но возможно. Тем не менее, во время самой беременности может развиться целый ряд осложнений, представляющих опасность для здоровья и жизни матери, и плода.

В нормальных условиях железы канала шейки матки выделяют слизь. Она довольно густая и вязкая, выполняет защитную функцию и обычно непроницаема для бактерий, вирусов или других микроорганизмов, в том числе для сперматозоидов (мужских половых клеток ). В середине менструального цикла под влиянием гормональных изменений происходит разжижение шеечной слизи, в результате чего сперматозоиды могут проникнуть через нее в полость матки, достичь яйцеклетки и оплодотворить ее, то есть наступит беременность. При муковисцидозе разжижения слизи не происходит. Кроме того, ее вязкость еще больше повышается, что значительно затрудняет процесс оплодотворения.

Беременность при муковисцидозе может стать причиной:

• Сахарного диабета. Беременность сама по себе предрасполагает к развитию данного заболевания, что обусловлено перестройкой обмена веществ в женском организме. Так как одним из постоянных проявлений муковисцидоза является поражение поджелудочной железы (клетки которой в норме секретируют гормон инсулин, ответственный за использование глюкозы в организме ), становится понятным, почему сахарный диабет у беременных женщин с муковисцидозом встречается значительно чаще, чем в остальной популяции.
• Дыхательной недостаточности. Основным проявлением муковисцидоза является поражение легочной ткани, заключающееся в закупорке бронхов вязкой слизью и частых инфекционных заболеваниях. Результатом длительно прогрессирующих патологических процессов является фиброз легких (то есть замещение нормальной ткани рубцовой, соединительной тканью ), приводящий к значительному уменьшению дыхательной поверхности легких. Сдавливание легких растущим плодом может усугубить течение заболевания, а при наличии распространенного фиброзного процесса привести к развитию дыхательной недостаточности.
• Сердечной недостаточности. Поражение сердца при муковисцидозе обусловлено патологией легких. В результате фиброза легочной ткани сердцу приходится увеличиваться в размерах, чтобы проталкивать кровь в легочные сосуды, давление в которых повышено. Во время увеличения массы плода нагрузка на сердце еще больше увеличивается (так как оно вынуждено работать «за двоих» ), а во время родов она возрастает в несколько раз, что может привести к острой сердечной недостаточности и гибели матери и плода. Именно поэтому женщинам с муковисцидозом рекомендуется регулярно наблюдаться у гинеколога на протяжении всего периода беременности, а также отдавать предпочтение искусственному родоразрешению (кесареву сечению ).
• Недоразвития плода и выкидыша. Хроническая дыхательная и/или сердечная недостаточность во время беременности приводит к недостаточному снабжению плода кислородом. Кроме того, нарушение всасывания питательных веществ в кишечнике больной матери также отражается на питании растущего эмбриона. Результатом описанных процессов может стать внутриутробная гибель плода и выкидыш , общее недоразвитие плода, аномалии развития различных органов и систем и так далее.

Размер: px

Начинать показ со страницы:

Транскрипт

1 Муковисцидоз: генетика, клиника, патогенез, диагностика, лечение, профилактика. Методическое пособие. Авторы: В.Г. Вахарловский (СПбГПМА) Т.Е. Гембицкая (НИИ Пульмонологии СПб ГМУ им. академика И.П.Павлова) И.В. Двораковская (НИИ Пульмонологии СПб ГМУ им. академика И.П.Павлова) В.С. Круглова (СПбГПМА) А. Г. Черменский (НИИ Пульмонологии СПб ГМУ им. академика И.П.Павлова) Н.Ю. Цыбакова (СПбГПМА) Е.Н. Имянитов (СПбГПМА) 1

2 Содержание: Введение 1. История 2. Эпидемиология 3. Этиология и патогенез 4. Патологическая анатомия 5. Клиническая картина 5.1. Кишечная форма 5.2. Легочная форма 5.3. Смешанная форма 5.4. Cтертые формы 6. Диагностика 6.1. Биохимические и электрофизиологические методы диагностики 6.2. Молекулярная диагностика 6.3. Дополнительные методы обследования 6.4. Пренатальная диагностика 7. Неонатальный биохимический скрининг 8. Лечение 9. Диспансерное наблюдение. 10. Прогноз Заключение Приложение 1. Антибиотики, применяемые у больных МВ при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae. Приложение 2. Антибиотики, применяемые у больных МВ при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa. Приложение 3. Характерная для МВ родословная больного Иванова А.А. 2

3 Муковисцидоз. Синонимы: кистозный фиброз Муковисцидоз (OMIM) МВ (mucus слизь, viscidus вязкий) частое наследственное моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator - трансмембранный регулятор проводимости ионов Na и Cl), c аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся системным поражением экзокринных желез и полиорганной манифестацией. Для МВ типичны тяжелое течение и плохой прогноз. Характерной чертой МВ является повышение вязкости секрета слизеобразующих желез. Поражение неслизеобразующих желез играет меньшую роль и выражается в значительном увеличении секреции ими ионов натрия и хлора. История 1905 г. - Т. Landsteiner впервые описал у 2 детей с мекониальной непроходимостью кистозные изменения поджелудочной железы и высказал мысль об их причинной взаимосвязи г. - D. Andersen. Первая монография по МВ, где эта патология впервые выделена в самостоятельную нозологическую единицу под названием «кистозный фиброз поджелудочной железы» г. - S. Farber. Предложен термин «муковисцидоз» г. - Di Sant Agnese с сотрудниками открыли феномен повышенной концентрации электролитов в поте у больных МВ г. - L.E. Gibson и R.E. Cooke предложили «потовый тест» для диагностики МВ г. - в Новой Зеландии внедрен тест на иммунореактивный трипсин (ИРТ) г.- M.R. Knowles был предложен метод измерения разности назальных потенциалов (РНП) г.- D.J.H.Brock и соавторы показали достоверное снижение активности гаммаглутамилтранспептидазы, аминопептидазы и щелочной фосфатазы в амниотической жидкости плодов с МВ г. - В.Н. Горбунова, В.С. Баранов. Первый случай пренатальной диагностики МВ в России (биохимический метод) г.- L.-Ch. Tsui, F. Collins, J. Riordan. Открытие гена CFTR г.- В.Н. Горбунова, Т.Э. Иващенко, В.С. Баранов. Внедрение молекулярногенетического метода пренатальной диагностики МВ в России. 3

4 Эпидемиология МВ. Географические и этнические различия в частоте МВ и вариантах мутаций гена очень значительны. В Европе частота заболевания составляет в среднем 1:2000-1:3000 новорождѐнных (табл. 1), в России 1:9000, при этом она значительно варьируется по регионам (табл. 2).Частота гетерозиготного носительства мутаций в гене CFTR достигает 1:20-1:50. В то же время, МВ редко встречается в восточных популяциях и у африканского населения (1:100000). Девочки и мальчики болеют с одинаковой частотой. Таблица 1. Встречаемость МВ по данным неонатального скрининга в Европе (В. Д. Толстова, Н. Ю. Каширская, Н. И. Капранов, 2008) Страна Встречаемость Западная Чехия 1:9100 Великобритания 1:2700 1:2850 Италия 1:2500 1:5200 Австрия 1:3500 Испания 1:4000 1: Франция 1:4700 Польша 1:5000 Таблица 2. Встречаемость МВ по данным неонатального скрининга в РФ (В. Д. Толстова, Н. Ю. Каширская, Н. И. Капранов, 2008) Регион Встречаемость Москва, Московская область 1:9000 1: Санкт-Петербург 1:7578 Алтайский край 1:

5 Воронеж 1:4700 Владивосток 1:6000 Тамбов 1:4890 Томск 1:2374 МВ традиционно рассматривался как детская патология. В последние годы, благодаря успехам в терапии, продолжительность жизни больных стала достигать 30 и более лет, что привело к увеличению представленности больных МВ в популяции. Этиология и патогенез. Ген CFTR, локализованный на длинном плече хромосомы 7, был идентифицирован в 1989 г. L.-Ch. Tsui, F. Collins, J. Riordan. Он имеет протяженность около 250 тыс. п. н. (пар нуклеотидов) и включает 27 экзонов. Установлено, что ген CFTR относится к «генам домашнего хозяйства» (housekeeping genes), функционирующим на всех стадиях жизненного цикла организма. Его гомологи обнаружены у различных животных (мыши, коровы, амфибии). Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка CFTR, который располагается на поверхности эпителиальных клеток и функционирует как цамф-зависимый хлорный канал. Ген CFTR также участвует в регуляции других ионных каналов и мембранного транспорта. К настоящему времени идентифицировано более 1600 мутаций и 250 полиморфизмов в гене CFTR, их частоты широко варьируют в разных этнических группах. Наиболее распространенной мутацией у больных белой расы является F508del. Максимальная частота данной мутации (80-85%) наблюдается в Дании и Великобритании, минимальная (около 30%) - у жителей Ближнего Востока. У больных Европейской части России частота мутации F508del составляет 43% в Москве и Центральной России и 53% в Санкт- Петербурге и Северо-Западном регионе. Несколько мутаций являются частыми в определенных популяциях: W1282X у евреев-ашкенази, 2143delT в Германии, Y122X в Исландии. В России наиболее часто встречаются следующие МВ мутации: F508del (52%), CFTRdele2,3(21kb) (6.3%), N1303K (2.4%), 2184insA (1.8%). 2143delT (2.0%), W1282X (2.7%), G542X (1.9%), kbC-T (1.5%), R334W (0.7%), S1196X (0.5%). Влияние специфической CFTR мутации на тяжесть заболевания зависит от различных факторов, 5

6 например от типа мутации (аминокислотная замена или сдвиг рамки считывания) и воздействия мутации на структуру и функцию белка (табл. 3). В частности, случаи МВ, вызванные мутациями F508del, CFTRdele2,3(21kb), G542X, N1303K, W1282X, имеют более тяжелое течение, характеризуются развитием ряда осложнений и сопровождаются внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (табл. 4). Таблица 3. Классы мутаций (Tsui, 1992, Welsh and Smith, 1993, Kerem, 1996) Класс I Класс II Класс III Класс IV Класс V нарушение нарушение снижение процессинга регуляции проводимости белка белка ионов хлора блок синтеза белка снижение уровня нормальной РНК или белка G542Х DelF508 G551D R334W kbC-T W1282Х di507 G1244E R347P A455E R553X S549I S1255P R117H 5T 621+1G-T S549R ,6kbA-G 2143delT 1677delTA N1303K Таблица 4. Классификация мутаций по тяжести фенотипического проявления (Kerem, 1996) тяжелые лѐгкие варьирующие DF508 R117H G85E G542Х kbC-T R334W G551D R 374P 5T R553X T338I W128 2Х G551S N1303K 1677delTA 621+1G-A G-A Патогенез МВ связан с неспособностью дефектного белка адекватно выполнять роль хлорного канала в апикальной части мембраны клетки. Клетки начинают накапливать избыточное количество ионов хлора, в результате чего изменяется электрический потенциал. Вслед за ионами хлора в клетку устремляются ионы натрия. Последние выполняют роль насоса, что обуславливает усиленное всасывание воды из 6

7 околоклеточного пространства. В итоге происходит сгущение секрета экзокринных желез, затрудняется его эвакуация. Поражение желез слизистой оболочки респираторных путей приводит к полной обтурации мелких бронхиол. В стенках бронхиального дерева развивается хроническое воспаление различной выраженности, разрушается соединительнотканный каркас, формируются бронхиоло- и бронхоэктазы, нарастает гипоксемия, развивается легочная гипертензия и «легочное сердце» (рис. 1). Продолжительность жизни больного МВ определяется, в первую очередь, состоянием бронхолегочной системы. Рис. 1. Схема нарушения функции бронхолегочной системы у больных МВ (Н.И. Капранов и др.,2001). Сгущение секрета поджелудочной железы плода часто приводит к обструкции ее протоков еще до рождения ребенка. В результате панкреатические ферменты, которые продолжают вырабатываться в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизису ткани поджелудочной железы. Уже на первом месяце жизни тело поджелудочной железы представляет собой скопление кист и фиброзной ткани отсюда происходит альтернативное название муковисцидоза (кистозный фиброз поджелудочной железы). Неминуемым следствием разрушения поджелудочной железы становится нарушение процессов переваривания и всасывания питательных веществ в желудочно-кишечном тракте, прежде всего, жиров и 7

8 белков. При отсутствии соответствующего лечения эти процессы приводят к задержке физического развития ребенка. Некоторые мутации гена СFTR (классы IV и V) связаны с медленным развитием хронического панкреатита и наличием сравнительно сохранной функции поджелудочной железы в течение многих лет. Примерно у 20% новорожденных, страдающих МВ, нарушения транспорта натрия, хлора и воды в тонкой кишке сопровождаются т.н. мекониальным илеусом - закупоркой дистальных отделов тонкой кишки густым и вязким меконием. В редких случаях, в качестве клинического признака МВ выступает длительная неонатальная желтуха, связанная с "синдромом сгущения желчи". Фиброз печени развивается почти у всех больных, а в 5-10% наблюдений прогрессирует до тяжелого заболевания печени с билиарным циррозом и портальной гипертензией. Секрет потовых желез у больных МВ характеризуется повышенными концентрациями натрия и хлора: содержание соли превышает нормальный показатель примерно в 5 раз. Такая аномалия функции потовых желез выявляется уже при рождении и сохраняется на протяжении всей жизни пациента. В условиях жаркого климата чрезмерная потеря соли через кожные покровы приводит к электролитным расстройствам, метаболическому алкалозу и подверженности тепловому удару. Патологическая анатомия. Бронхолегочная патология является наиболее тяжелым проявлением МВ. Патологические изменения в легких характеризуются признаками хронического бронхита с развитием бронхоэктазов и диффузного пневмосклероза. Бронхоэктазы при МВ развиваются в верхних и нижних долях легкого с одинаковой частотой. У детей 1-го мес. жизни они, как правило, не обнаруживаются, в возрасте 1-6 мес. их наблюдают в 58% случаев, старше 6 мес. - в 100%. Отмечается закупорка просветов бронхов вязким, слизисто-гнойным содержимым. В бронхах выявляются изменения различной интенсивности - от катарального до диффузного бронхита и эндобронхита. Микроскопически бронхиальный эпителий местами слущен и сохранен лишь базальный слой клеток, местами наблюдаются гиперплазия бокаловидных клеток и очаги плоскоклеточной метаплазии. В подслизистом слое - склероз, клеточная инфильтрация нейтрофилами, лимфоцитами, плазматическими клетками, переходящая через все слои стенки бронха и перибронхиальную ткань. В эпителии бронхиальных желез отмечаются дистрофические изменения. В устьях расширенных слизистых бронхиальных желез - 8

9 гнойные пробки. В просветах бронхоэктазов - большое количество распадающихся лейкоцитов, фибрин, колонии кокков, клетки некротизированного бронхиального эпителия; стенка бронхоэктазов истончена, мышечный слой атрофичен. Мелкие бронхи могут быть стенозированы; наблюдаются бронхиолиты. В респираторных отделах - очаги пневмонии, в разной стадии развития, дистелектазы и ателектазы, участки пневмосклероза и эмфиземы. Могут развиваться абсцессы легкого. В 30% наблюдений высевается синегнойная палочка. В просветах альвеол можно видеть скопление пенистых клеток, эозинофильные массы и включения липидов. Развивается вторичный липопротеиноз, связанный с нарушением гомеостаза в сурфактантной системе легких. В зоне бронхоэктазов происходит истончение стенки бронхов с атрофией мышечного слоя. К 24 годам при аутопсийном исследовании пневмонию обнаруживают в 82% случаев. Изменения сосудов малого круга кровообращения прогрессируют. Развитие гипертрофии мышечного слоя артериол наряду с фиброзом интимы приводит к необратимой легочной гипертензии. Плевра утолщена, сосуды полнокровны, мезотелий местами гиперплазирован. Поджелудочная железа: дольки деформированы, большое количество крупных кист со слоистыми эозинофильными массами в просветах. Кисты представляют собой расширенные междольковые, внутридольковые протоки, ацинусы с уплощенным атрофичным эпителием. Между дольками и внутри них - мощное разрастание грубоволокнистой соединительной ткани инфильтрированной лимфогистиоцитарными элементами и нейтрофилами. Наряду с кистозным фиброзом наблюдается гиперплазия островкового аппарата. Паренхима железы атрофирована, эпителий ацинусов дистрофичен, нередко с некробиотическими изменениями. Выражено жировое перерождение ткани поджелудочной железы. Печень: архитектоника печени частично нарушена, дольки различных размеров, между ними то узкие, то широкие прослойки фиброзной ткани с ангиоматозом и лимфолейкоцитарной инфильтрацией. Желчные протоки расширены, эпителий атрофичен, а просветы заполнены эозинофильными массами, встречаются холестазы. Гепатоциты в состоянии атрофии; отмечается очаговая или диффузная белковая и жировая дистрофия клеток печени, фиброзная трансформация с последующей стадией морфологических изменений с исходом в цирроз. Кишечник: эпителий умеренно уплощен, содержит большое количество бокаловидных клеток; в криптах - скопление слизи. Строма слизистой оболочки инфильтрирована лимфоидными клетками с примесью нейтрофилов. 9

10 При мекониальной непроходимости просвет слизистых желез кишечника расширен, заполнен эозинофильными массами секрета, местами имеет место отѐк подслизистого слоя. Сердце: миокардиодистрофия с интерстициальным склерозом, очаги миксоматоза миокарда. Мышечные волокна истончены, местами исчезновение поперечной исчерченности. Очаги интерстициального склероза преимущественно вокруг сосудов. Эндотелий сосудов умеренно набухший. Кроме того, может наблюдаться пристеночный и клапанный эндокардит. Во всех случаях МВ отмечены явления кардиодистрофии разной степени выраженности. В 60 % случаев выявлены проявления легочного сердца. Клиническая картина. Существует несколько форм МВ: легочная (15-20%), кишечная (10%) и смешанная форма (легочно-кишечная) (70%) с одновременным поражением желудочно-кишечного тракта и органов дыхания. Описаны также стертые формы заболевания, выявляющиеся у взрослых. В 10% случаев клинические проявления МВ (мекониальный илеус) можно обнаружить еще в периоде внутриутробного развития при ультразвуковом исследовании во 2-3 триместре беременности. Первые симптомы заболевания обычно появляются в течение первого года жизни. У части больных МВ проявляется в первые дни жизни в виде кишечной непроходимости: отсутствие трипсина приводит к скоплению в петлях тонкого кишечника (чаще всего в илеоцекальной области) плотного, вязкого по консистенции мекония. Физиологичекое выделение мекония отсутствует. Ко второму дню жизни ребенок становится беспокойным, живот вздут, отмечаются срыгивания и рвота с примесью желчи. Через 1-2 дня состояние ухудшается: кожные покровы сухие, бледные, тургор тканей снижен, беспокойство сменяется вялостью с адинамией, нарастают симптомы интоксикации и эксикоза. Осложнением кишечной непроходимости может быть перфорация кишечника с развитием перитонита. Кишечная форма начинается в раннем детском возрасте, часто после перевода на искусственное вскармливание, из-за недостаточности панкреатических ферментов. В кишечнике преобладают гнилостные процессы, сопровождающиеся скоплением газов, что приводит к вздутию живота. Дефекации частые, отмечается полифекалия. Стул 10

11 зловонный, светлый, с большим количеством жира. После того, как больного начинают высаживать на горшок, нередко отмечается выпадение прямой кишки (у 10-20% больных). Часто наблюдаются жалобы на сухость во рту, что обусловлено высокой вязкостью слюны. Больные с трудом пережевывают сухую пищу, а во время еды употребляют большое количество жидкости. Аппетит в первые месяцы жизни сохранен или даже повышен, но из-за нарушения процессов пищеварения быстро развивается гипотрофия и гиповитаминоз. Со временем в патологический процесс вовлекается печень, что проявляется в виде жировой инфильтрации, холестатического гепатита и цирроза. Легочная форма обусловлена гиперпродукцией вязкого секрета в бронхолегочной системе, это приводит к обструктивному синдрому, присоединению вторичной инфекции. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспалительный процесс осложняется гнойно-обструктивным бронхитом, тяжелыми пневмониями со склонностью к абсцедированию. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, «легочное сердце». В клинической картине обращает на себя внимание внешний вид больного: бледная кожа с землистым оттенком, акроцианоз, одышка в покое, бочкообразная форма грудной клетки, деформация концевых фаланг по типу «барабанных палочек» (рис. 2), ограничение двигательной активности, снижение аппетита и уменьшение массы тела. В бронхиальном содержимом в основном выявляются синегнойная палочка, золотистый стафилококк и гемофильная палочка, нередко в ассоциации. Флора часто устойчива к антибиотикам. Дети умирают от тяжелой дыхательной и сердечной недостаточности. Рис. 2. Деформация концевых фаланг по типу «барабанных палочек», ногтей - по типу «часовых стекол». 11

12 Смешанная форма МВ является наиболее тяжелой и включает клинические симптомы как легочной, так и кишечной форм. Cтертые формы обусловлены особыми разновидностями мутаций в гене CFTR. Заболевание диагностируется, как правило, случайно, часто во взрослом возрасте, годами протекая под различными «масками» - синусит, рецидивирующий бронхит, хронические обструктивные болезни легких, цирроз печени, мужское бесплодие. Отмечена зависимость тяжести течения заболевания от сроков появления первых симптомов - чем младше ребенок к моменту манифестации болезни, тем тяжелее течение и более неблагоприятен прогноз. Почти у всех больных МВ мужчин (97%) развивается азооспермия, связанная с врожденным отсутствием, атрофией или обструкцией семенного канатика. Соответственно, большинство мужчин, больных МВ, страдают бесплодием. У большинства женщин, заболевание сопровождается снижением фертильности: повышенная вязкость отделяемого цервикального канала матки затрудняет миграцию сперматозоидов. Однако часть женщин, страдающих МВ, сохраняет детородную функцию. Мутации гена CFTR изредка обнаруживаются у мужчин, не имеющих какихлибо проявлений МВ. Единственным следствием этой мутации является аплазия семявыносящего протока. При этом частота обнаружения мутации в гене CFTR у пациентов с аплазией семявыносящего протока достигает 80% случаев. Мутация гена CFTR может приводить и к идиопатической непроходимости придатка яичка при нормальной функции семявыносящего протока. У 47% мужчин с идиопатической непроходимостью придатка яичка также выявляются различные мутации гена СFTR. Основные клинические проявления МВ представлены на рис 3. 12

13 Рис. 3. Клинические проявления МВ. (Н.И. Капранов и др, 2006). Следует заметить, что все больные МВ умственно совершенно полноценны. Они особенно успешно занимаются делами, требующими покоя и сосредоточенности - изучают иностранные языки, много читают, рисуют, пишут стихи, занимаются музыкой, прекрасно разбираются в компьютерных технологиях. Ярким примером является знаменитый французский певец Gregory Lemarchal () (рис. 4), не доживший до своего 24-летия всего 2 недели, но успевший завоевать множество престижных музыкальных премий и покоривший своим голосом огромное количество фанатов. В Европе существует целое сообщество "грегорьянцев" - поклонников певца, которых вдохновляет его творчество и философия жизни, они чтят его память, содействуют благотворительности. В июне 2007 года была официально зарегистрирована Ассоциация против МВ имени певца «Association Gregory Lemarchal». 13

14 Рис. 4. Французский певец Gregory Lemarchal. Клинические проявления, требующие дифференциальной диагностики для исключения МВ: B грудном возрасте: Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка Рецидивирующая или хроническая пневмония Отставание в физическом развитии Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул Хроническая диарея Выпадение прямой кишки Затяжная неонатальная желтуха Соленый вкус кожи Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде Хроническая гипоэлектролитемия Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями Гипопротеинемия / отеки У детей дошкольного возраста Стойкий кашель с или без гнойной мокроты Диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка 14

15 Отставание в весе и росте Выпадение прямой кишки Инвагинация Хроническая диарея Симптом "барабанных палочек" Кристаллы соли на коже Гипотоническая дегидратация Гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени У детей школьного возраста Хронические респираторные симптомы неясной этиологии Pseudomonas aeruginosa в мокроте Хронический синусит Назальный полипоз Бронхоэктазы Симптом "барабанных палочек" Хроническая диарея Синдром дистальной интестинальной обструкции Панкреатит Выпадение прямой кишки Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами Гепатомегалия Заболевание печени неясной этиологии У подростков и взрослых Гнойное заболевание легких неясной этиологии Симптом "барабанных палочек" Панкреатит Синдром дистальной интестинальной обструкции Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами Признаки цирроза печени и портальной гипертензии Отставание в росте Задержка полового развития Стерильность с азооспермией у лиц мужского пола 15

16 Снижение фертильности у лиц женского пола Диагностика. Опорно - диагностические признаки: Семейный (генеалогический) анамнез Начало заболевания в раннем возрасте Прогрессирующее течение Характерное поражение бронхолегочной и пищеварительной системы Бесплодие или снижение фертильности Основные лабораторные методы диагностики МВ: Тест на иммунореактивный трипсин (ИРТ) Проводится ТОЛЬКО новорожденным первого месяца жизни. Метод основан на определении уровня содержания в крови ребенка иммунореактивного трипсина (ИРТ) фермента поджелудочной железы. В крови новорожденных, страдающих МВ, его содержание выше в 5-10 раз. Ложноположительные результаты ИРТ отмечаются при синдроме Эдвардса, МВПР, асфиксии в родах, глубокой недоношенности. «Потовый тест». Стандартная методика (метод по Гибсону-Куку) предусматривает использование ионофореза пилокарпина: с помощью слабого электрического тока препарат вводится в кожу и стимулирует потовые железы. Собранный пот взвешивается, затем определяют концентрацию ионов натрия и хлора. Для выполнения теста необходимо собрать минимум 100 мг пота. В настоящее время используют потовые анализаторы, например, «Макродакт», что упрощает метод. У здоровых детей концентрации натрия и хлора в секрете потовых желез не превышают 40 ммоль/л. В таблице 5 приведены состояния, которые влияют на уровень хлоридов пота. Таблица 5. Состояния, при которых потовая проба может быть ложноположительной или ложноотрицательной Ложноположительный потовый тест Адреногенитальный синдром ВИЧ-инфекция Гипогаммаглобулинемия Гипотиреоз Гликогеноз 2-го типа Ложноотрицательный потовый тест Безбелковые отеки Лечение антибиотиками (Клоксациллин) 16

17 Дефицит глюкозо-6-фосфатазы Клайнфельтера синдром Мориака синдром Мукополисахаридоз Нефрогенный несахарный диабет Псевдогипоальдостеронизм Семейный гипопаратиреоз Фруктозидоз Целиакия Измерение трансэпителиальной разности назальных электрических потенциалов. Суть метода состоит в измерении разности потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, а второй на предплечье. В норме пределы разности потенциалов колеблются от -5 mv до -40 mv. Этот тест доступен только в условиях специализированных клинических центров. ДНК-диагностика. Поскольку объектом исследования является непосредственно ДНК, то материалом для анализа могут быть любые клетки, из которых можно выделить ДНК, и диагностика может проводиться на любой стадии онтогенеза. Рутинно для исследования используют: Образцы жидкой крови. Для проведения анализа достаточно 1 мл жидкой крови, взятой в пробирку с антикоагулянтом (ЭДТА или цитрат натрия). Использование гепарина недопустимо! При комнатной температуре кровь остается пригодной для проведения исследования в течение недели, при температуре 20 С - несколько лет. Сухие пятна крови на бумажном фильтре или марле. Забор крови производят на бумажный фильтр или марлевую салфетку (достаточно пятна диаметром 2 см), затем образцы высушивают при комнатной температуре. Хранение и транспортировку осуществляют в бумажных конвертах, что удобно для доставки материала из отдаленных районов. Такие образцы сухой крови остаются пригодными для проведения исследования несколько лет. Гистологические образцы. Используют в ситуации, когда для проведения анализа требуется исследование умершего члена семьи. В настоящее время существуют два основных подхода к диагностике моногенных болезней: 1). Прямая диагностика, основанная на непосредственной идентификации мутаций в определенном гене. 17

18 2). Косвенная (непрямая) диагностика, в основе которой лежит анализ наследования генетических маркеров, сцепленных с геном болезни. Недостатком метода является необходимость наличия в семье больного ребенка, анализ ДНК которого позволяет установить молекулярный маркер для мутантной хромосомы родителей. Большинство подходов основано на полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющей в течение 2-3 часов получить несколько миллионов копий заданной последовательности. Для выявления наиболее типичных для популяции мутаций в гене CFTR разработаны специальные диагностикумы, позволяющие одновременно определять сразу несколько мажорных мутаций. Важную роль в постановке диагноза МВ играют данные дополнительных лабораторных и инструментальных методов обследования. При МВ наблюдаются характерные изменения рентгенологической картины легких (эмфизема, расширение корней легких, деформация легочного рисунка в виде линейных или округлых кистозных изменений, инфильтрация). При бронхографии выявляют обрывы заполнения бронхов, уменьшение числа разветвлений, цилиндрические или смешанные бронхоэктазы; бронхоскопии - диффузный гнойный эндобронхит, высоковязкий слизисто-гнойный секрет; спирографии - нарушение ФВД по обструктивно-рестриктивному типу; в копрограмме - большое количество неперевариваемого жира. При исследовании дуоденального содержимого выявляется снижение содержания или отсутствие ферментов поджелудочной железы в дуоденальном соке. Для оценки экзокринной функции поджелудочной железы применяют тест на панкреатическую эластазу 1 в кале (E1). При МВ наблюдается значительное снижение содержания эластазы 1. Умеренное снижение концентрации E1 наблюдается при наличии недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы, обусловленной хроническим панкреатитом, опухолью поджелудочной железы, холелитиазом или диабетом. Тест специфичен для человеческой панкреатической эластазы 1, поэтому нет необходимости прерывать лечение перед проведением исследования. Материал для определения Е1 может храниться в течение недели в холодильнике, что позволяет не ограничивать время доставки анализа в диагностическую лабораторию. Одного образца кала достаточно для постановки диагноза (нет необходимости собирать суточный кал). Пренатальная диагностика МВ Известно, что для аутосомно-рецессивных заболеваний риск рождения больного ребенка составляет 25% при каждой беременности. Если в семье был случай рождения ребенка, 18

19 больного МВ, то еще до планирования следующей беременности необходимо проконсультироваться у врача-генетика. При выявлении мутаций у обоих родителей и в гомозиготном состоянии у больного ребенка семья является полностью информативной. В этом случае, пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическим методом. Образцы ДНК плода для анализа выделяют, как правило, из биоптата ворсин хориона (на сроке 9-14 нед.). В случае невозможности проведения диагностики на этом сроке (позднее обращение семьи и.т.д.), возможно выделение ДНК плода из амниотической жидкости (на сроке нед.) или крови плода, полученной путем кордоцентеза (после 21 нед.). Однако, с точки зрения безопасности прерывания беременности, оптимально проводить анализ на самом раннем сроке (9-10 нед.). При выявлении мутации только у одного из родителей также рекомендуется пренатальная молекулярно-генетическая диагностика. Если у плода обнаруживается та же мутация, возникает необходимость дифференциальной диагностики между гетерозиготным бессимптомным носительством и гомозиготной инактивацией гена CFTR. Для этого проводится биохимическое исследование активности гаммаглютамилтранспептидазы, аминопептидазы и кишечной формы щелочной фосфотазы в амниотической жидкости (17-18 неделя беременности). Если у плода присутствует МВ, то активность перечисленных кишечных ферментов снижена, поскольку слизистые пробки препятствуют выделению содержимого кишечника плода в амниотическую жидкость. Если в семье, где больной МВ ребенок уже умер, а мутации гена CFTR выявить не удается, семья считается неинформативной для пренатальной молекулярно-генетической диагностики. В таких семьях обследование плода выполняется биохимическими методами. Схема пренатальной диагностики МВ представлена на рисунке 5. Отметим, что первая пренатальная диагностика МВ России была проведена в лаборатории пренатальной диагностики Института акушерства и гинекологи им. Д. О. Отта РАМН. Эта лаборатория до настоящего времени является ведущей в стране по разработке молекулярно генетической и биохимической диагностики МВ. 19

20 Рис. 5. Cхема пренатальной диагностики МВ (Т.Э Иващенко, В.С. Баранов, 2002). Неонатальный биохимический скрининг. В соответствии с международными рекомендациями в России на протяжении 15 лет проводится неонатальный скрининг на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз. В рамках реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» (приказ Минздравсоцразвития России от г. 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания») с 2006 года в неонатальный скрининг включены адреногенитальный синдром, галактоземия и МВ. Неонатальный скрининг обеспечивает раннее выявление наследственных заболеваний и их своевременное лечение, способствует раннему генетическому консультированию семьи, что может повлиять на репродуктивное поведение родственников больного ребенка. Следует отметить, что в некоторых странах (Италия, Франция, Англия) скрининг на МВ проводится уже 20 лет и дает значительные результаты по сокращению количества больных МВ. Алгоритм скрининга включает четыре этапа. В родильном доме у каждого новорожденного на 4-5 день жизни берется капля крови из пятки на специальный тестбланк, который направляется в генетический центр для определения уровня содержания в крови ребенка иммунореактивного трипсина. В случае обнаружения в крови повышенной 20

21 концентрации ИРТ, родители с новорожденным ребенком приглашаются в МГЦ для повторного исследования крови. При сохранении высоких значений ИРТ выполняют потовый тест, если он оказывается положительным или пограничным, назначается ДНКдиагностика. Следует отметить, что отсутствие мутаций не исключает диагноз МВ, т.к. у больного может быть редкая мутация, которую невозможно идентифицировать в условиях данной лаборатории. При отрицательном результате потовой пробы (менее 40 ммоль/л при классическом методе Гибсона Кука и/или 60 ммоль/л при работе с потовыми анализаторами) ребенок в течение первого года жизни наблюдается по месту жительства с диагнозом неонатальная гипертрипсиногенемия для исключения случаев гиподиагностики (рис. 6). Рис. 6. Алгоритм неонатального скрининга на МВ (Н.И. Капранов и др.,2008). Лечение. Лечение больных МВ предпочтительно проводить в специализированных центрах. Терапия МВ не ограничивается рамками медикаментозного лечения: больным МВ требуется комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей, но и медицинских сестер, диетологов, кинезитерапевтов, психологов и социальных работников. Следует также активно вовлекать в процесс лечения обоих родителей пациента и обучать их необходимым навыкам помощи больному ребенку. 21

22 Цели терапии больного МВ: Поддержание образа жизни пациента, максимально приближенного к жизни здоровых детей Контроль над респираторными инфекциями Обеспечение адекватного питания Обязательные составляющие лечения больных МВ: Ферментотерапия препаратами поджелудочной железы Муколитическая терапия Лечебная физкультура (физиотерапия, кинезитерапия) Антимикробная терапия Противовоспалительная терапия Диетотерапия Витаминотерапия Лечение осложнений МВ Терапия недостаточности поджелудочной железы. Синдром мальабсорбции у больных МВ успешно лечится панкреатическими ферментами. Микрогранулы или микротаблетки с различным содержанием панкреатических ферментов (в дозировке обычно указывается активность в ЕД по липазе), покрытые рн-чувствительной оболочкой и помещенные в желатиновые капсулы (Креон 10000, Креон 25000), являются единственно эффективными современными средствами для лечения МВ. рн-чувствительная оболочка микротаблеток и микрогранул растворяется только в щелочной среде двенадцатиперстной кишки, не разрушаясь в кислой среде желудка. Панкреатические ферменты применяются во время еды - либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема перед едой и между первым и вторым блюдом. Капсулы, содержащие мелкие покрытые оболочкой микротаблетки и микросферы, можно вскрывать и принимать их содержимое одновременно с небольшим количеством пищи, или принимать целиком. Подбор доз панкреатических ферментов больным МВ осуществляется индивидуально. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме стула) (таб. 6). Таблица 6. Рекомендации по подбору доз (ЕД по липазе) микросферических панкреатических ферментов для больных МВ 22

23 Дети грудного возраста: Дети старше 1 года: около ЕД на мл. молока ЕД /кг/сутки ЕД /кг/на основной прием пищи ЕД /кг/ на дополнительный прием пищи Дозы выше ЕД /кг/в прием пищи говорят о необходимости дополнительного обследования желудочно-кишечного тракта у больного МВ. Дозы выше ЕД /кг/в прием пищи или ЕД /кг/в сутки угрожаемы по развитию крайне редкого, но грозного осложнения стриктуры толстого кишечника. Важно помнить, что недостаточность поджелудочной железы при МВ никогда не поддается полной коррекции: всегда сохраняется тот или иной уровень стеатореи, превышающий нормативный показатель, поэтому не имеет смысла постоянно повышать дозу ферментов до очень высокой. Дозы выше ЕД /кг/в еду или ЕД /кг/в сутки угрожаемы по развитию крайне редкого, но грозного осложнения стриктуры толстой кишки. Муколитическая терапия. Применение муколитических препаратов направлено на разжижение бронхиального секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты при МВ. Используются тиолы, способные своими сульфгидрильными группами разрывать прочные дисульфидные связи патологически вязкого геля мокроты. В качестве примера можно привести N-ацетилцистеин, который используется ингаляционно, внутрь и внутривенно; он выпускается в виде гранул, таблеток, порошков, растворов, применяется из расчета 30мг\кг\сут в 2-3 приема. Следует отметить, что N-ацетилцистеин обладает не только активным муколитическим эффектом, но и имеет значительное антиоксидантное действие. Для стимуляции выработки легочного сурфактанта рекомендуется амброксолгидрохлорид (используется внутрь 1-2мг\кг\сутки в 2-3 приема и внутривенно 3-5мг\кг\сутки, выпускается в виде сиропа, таблеток, растворов для ингаляций) Самым эффективным муколитиком для лечения МВ является рекомбинантная человеческая ДНК-аза (Дорназа альфа, Пульмозим). ДНК-аза гидролизует ДНК ядер распадающихся нейтрофилов - субстрата во многом определяющего патологическую вязкость мокроты. Применяется ингаляционно в дозе 2,5 мг в сутки, выпускается в виде раствора для ингаляций 2,5 мг в 2,5 мл, хранится в холодильнике при t У 23

24 маленьких детей (в возрасте до 5 лет) ДНК-аза эффективна при условии правильной техники ингаляционной терапии через маску. Также для разжижения мокроты и улучшения ее транспорта используют ингаляции гипертонического раствора хлорида натрия (7%). Следует помнить, что больным МВ противопоказаны средства, подавляющие кашель, в частности, препараты с добавлением кодеина. Все способы разжижения мокроты необходимо сочетать с удалением ее из дыхательных путей, используя методы кинезитерапии. Кинезитерапия. Учитывая обструкцию бронхов скоплением густой и вязкой мокроты, целесообразно наряду с муколитиками применять кинезитерапию. Основной еѐ целью является очищение бронхиального дерева от патологического секрета, блокирующего бронхи и предрасполагающего к инфекционному поражению легких. В современной практике используются следующие методики кинезитерапии: постуральный дренаж, перкуссия и вибрация грудной клетки (клопфмассаж), активный цикл дыхания и аутогенный дренаж. Также разработаны дыхательные упражнения с помощью флаттера и ПЕП-маски. Обучение различным методам кинезитерапии должно проводиться компетентным специалистом, владеющим этими методиками и способным оценить индивидуальный статус больного, функцию легких и уровень работоспособности, так как разного рода ошибки снижают ожидаемый эффект и могут оказать отрицательное влияние на состояние больного. Физические упражнения. Больным МВ может быть рекомендован широкий спектр видов спорта (табл.7). Таблица 7. Виды спорта, рекомендуемые и запрещенные, для больных МВ Разрешено Запрещено Бадминтон Баскетбол Бег Бокс Большой и малый теннис Дзюдо Верховая езда Коньки Волейбол Мотоспорт Гольф Прыжки в воду Езда на велосипеде Регби Йога, ушу Тяжелая атлетика 24

25 Лыжи Плавание Туризм Футбол Хоккей Антибиотикотерапия. Спектр бактериальных патогенов при МВ ограничен. В классическом варианте в раннем возрасте развиваются стафилококковые поражения, а также инфекции, обусловленные H. influenzae и P. aeruginosa. В последнее время возросла роль B. cepacia и S. maltophilia. Применяемые в настоящее время различные схемы пероральной, ингаляционной и внутривенной антибиотикотерапии (АТ) могут предупредить или задержать развитие хронической инфекции нижних дыхательных путей. При развившейся легочной инфекции применение адекватных режимов АТ позволяет замедлить темп прогрессирования легочных расстройств. В тактике антибактериальной терапии МВ наметилась отчетливая тенденция к более раннему назначению антибиотиков, более длительному их применению, а также использованию в профилактических целях. Выбор препарата определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного МВ и результатами лабораторных тестов на антибиотико-чувствительность. Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus. Staphylococcus aureus является ведущим микробным агентом, высеваемым из бронхиального секрета больных МВ с первых лет жизни. При лечении обострения бронхолегочного процесса при МВ, вызванного S. aureus, частота циклов АТ может варьировать от 1-2 в год до очень частых повторных курсов. Чаще применяются противостафилококковые пероральные антибиотики. При тяжелом обострении бронхолегочного процесса используются парентеральные цефалоспорины. Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Haemophilus influenzae. Длительность курса АТ обычно составляет 14 дней. Применяется, согласно антибиотикограмме, один из перечисленных ниже антибиотиков: амоксициллин, цефаклор, цефиксим, кларитромицин, азитромицин, ко-тримоксазол. Реже, при сохранении признаков обострения бронхолегочного процесса и повторном высеве H. influenzae, рекомендуется проведение курса АТ внутривенно (цефтриаксон и др. цефалоспориновые антибиотики 2-го поколения). 25

26 Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa. Антибиотикотерапия МВ при высеве из бронхиального секрета P. aeruginosa проводится: при обострении бронхолегочного процесса в профилактических целях, у больных без признаков обострения бронхолегочного процесса при первых высевах из мокроты P. аeruginosa с целью предупреждения развития хронической синегнойной инфекции больным с хронической синегнойной инфекцией с целью предупреждения прогрессирования бронхолегочного процесса. Большинство антибиотиков, применяемых для лечения синегнойной инфекции, вводятся парентерально, обычно внутривенно. При внутривенной АТ больных с хронической синегнойной инфекцией следует руководствоваться следующими правилами: Терапия обычно проводится 2 антимикробными лекарственными средствами в расчете на лучший клинический эффект в результате их синергичного действия и для уменьшения риска развития антибиотикорезистентности Рекомендуется пользоваться внутривенными периферическими или центральными катетерами Аминогликозиды применяются в комбинации с цефалоспоринами 3-4 поколений. Комбинации выбираются на основании результатов антибиотикограммы и под контролем клинического ответа на лечение. Комбинация 2-х β-лактамных антибиотиков (пиперациллин, цефтазидим, цефепим, меропенем и др.) не рекомендуется. Применение высоких доз антибиотиков связано с трудностью достижения их терапевтических концентраций в мокроте, особенностями фармакокинетики антибиотиков при МВ, а также в связи со способностью мукоидных форм P. aeruginosa образовывать пленку алгината, защищающую их от действия антибиотиков. Длительность лечения составляет 14 дней и более. Критерием прекращения антибиотикотерапии является возврат основных клинических симптомов обострения бронхолегочного процесса (веса больного, показателей функции внешнего дыхания, характера и количества отделяемой мокроты и т.д.) к исходному для данного больного уровню 26

27 В настоящее время широко разрабатывается направление ингаляционной антибактериальной терапии синегнойной инфекции. Ингаляционная АТ позволяет создать в мокроте концентрацию антибиотиков значительно выше, чем при парентеральном введении, при этом системные побочные эффекты крайне редки, вследствие низкой абсорбции препарата. В 2008 г. в России зарегистрированы 2 формы ингаляционного тобрамицина (Брамитоб и Тоби) и колиместат натрия - а/б из группы полимиксинов (Колистин). Однако на различных стадиях внедрения находятся еще около 10 ингаляционных антибиотиков. К настоящему времени показано, что длительное применение ингаляционной АТ высокоэффективно для профилактики обострений бронхолегочной синегнойной инфекции, прогрессирования поражения легких, и зачастую ведет к эрадикации P. aeruginosa из мокроты больных. Ингаляционная терапия (небулайзерная терапия) Мелкая дисперсия лекарственного средства обеспечивает его глубокое проникновение в дыхательные пути. Ингаляционное применение муколитиков позволяет оказать максимальное лечебное действие на слизистую оболочку дыхательных путей и улучшить реологические свойства вязкой мокроты. Аэрозоли антибиотиков применяются в дополнении к системно проводимой антибиотикотерапии при МВ для достижения более высокой концентрации ЛС в бронхиальном секрете. Рекомендации по проведению ингаляционной терапии в комплексе с кинезитерапией: Перед ингаляцией необходимо очистить верхние дыхательные пути (тщательно высморкаться), при необходимости закапать в каждую ноздрю по 1 капле сосудосуживающего препарата. За 5 минут до ингаляции следует проингалировать бронхолитик (сальбутамол, беродуал) При проведении ингаляции больному следует принять правильное положение: сесть прямо, расправить грудную клетку, плечи и лопатки опущены вниз. Ингаляция муколитика (Пульмозим, N-ацетилцистеин, физиологический раствор и др). Длительность ингаляции одного ЛС не должна превышать 8-10 мин. Кинезитерапия: дыхательная гимнастика, дренаж, ЛФК Ингаляция антибиотика и через спейсер топического кортикостероида. Диетотерапия. Диета больных МВ по составу должна быть максимально приближенной к нормальному питанию, богатой белками, без ограничений в количестве жиров. 27

28 Количество калорий в рационе больного МВ должно составлять % от каллоража, рекомендуемого здоровым детям того же возраста, 35-45% всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами, 15% - белком и 45-50% - углеводами. Этот подход основан на возможности компенсации стеатореи и восстановлении адекватной ассимиляции жира, путем применения высокоэффективных современных панкреатических ферментов. При их применении в большинстве случаев удается компенсировать стеаторею и улучшить нутритивный статус больных без применения специализированных лечебных пищевых добавок. К пище ежедневно должны добавляться витамины: жирорастворимые витамины (А, Д, Е и К). У больных МВ, не принимающих витамины, обычно развиваются признаки авитаминоза. Суточная доза жирорастворимых витаминов для больных МВ должна превышать стандартную рекомендуемую дозу для здоровых в 2 и более раз. Терапия поражения печени. В настоящее время нет эффективного лечения, которое могло бы предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ. В последнее десятилетие внимание ученых привлекает урсодеоксихолевая кислота (УДХК), которая с успехом используется для лечения холестерин-позитивных желчных камней. В настоящее время определена необходимость назначения УДХК в дозе не менее мг/кг/сут больным МВ при начальных клинико-лабораторных признаках поражения печени. Противовоспалительная терапия. Современная концепция поражения легких при МВ свидетельствует о роли чрезмерного иммунного ответа организма в повреждении легочной ткани. Наряду с АТ у больных МВ целесообразно использование лекарственный средств, способных корректировать чрезмерный иммунный ответ организма. Основными являются глюкокортикоиды местного и системного действия, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и макролиды. Единое мнение о схеме противовоспалительной терапии при МВ еще не сформировано. Макролиды (в частности полусинтетические 14-членные (кларитромицин, рокситромицин) и 15-членные (азитромицин) производные эритромицина А) в современных исследованиях рассматриваются как потенциальные иммуномодуляторы. Их противовоспалительное и иммуномодулирующее действия связывают со способностью влиять на хемотаксис нейтрофилов, воздействовать на выработку провоспалительных цитокинов, увеличивать эндогенную продукцию глюкокортикоидов, антиоксидантными 28

29 свойствами. Макролиды тормозят образование альгината биопленок, путем ингибирования гуанозин-d-манноза-дегидрогеназы - одного из ферментов, необходимого для синтеза альгината. Предполагают, что макролиды, наряду с препятствием адгезии Р.aeruginosa, подавляют образование биофильма синегнойной палочкой, облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами и повышая чувствительность микроорганизмов к бактерицидному действию сыворотки. Длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ. Анализ маркеров воспаления (снижение уровня ФНО-α в мокроте, повышение чувствительности лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона) свидетельствует об их противовоспалительном действии. Полученные результаты позволяют рекомендовать длительное применение малых доз макролидов больным МВ, особенно с хронической колонизацией синегнойной палочкой и низкими показателями функции внешнего дыхания. Диспансерное наблюдение. Пациентов с МВ необходимо наблюдать в специализированных центрах, сеть которых создаѐтся в нашей стране. Больных с периодичностью 1 раз в 3 мес. подвергают детальному обследованию, включающему антропометрию, определение функции внешнего дыхания, общие клинические анализы крови и мочи, копрограмму, анализ мокроты на микрофлору и чувствительность к антибиотикам. По результатам обследования корригируют лечебно-реабилитационный режим. Не реже 1 раза в год необходимо проводить рентгенографию грудной клетки, определение костного возраста, биохимический и иммунологический анализы крови, ЭхоКГ и УЗИ органов брюшной полости. В последние годы больных активно наблюдают и лечат в дневных стационарах и назначают антибактериальную терапию на дому. Прогноз Прогноз при МВ остаѐтся неблагоприятным и определяется тяжестью бронхолѐгочных изменений. Рано манифестировавший МВ протекает тяжелее, особенно у детей, перенѐсших мекониальный илеус. Значительно ухудшается прогноз при хронической колонизации бронхиального дерева синегнойной палочкой. В то же время, успехи диагностики и терапии МВ привели к значительному увеличению выживаемости больных. Так, если в 50-е гг. XX века около 80% больных умирали в возрасте до 10 лет, то в 29

30 настоящее время средняя продолжительность жизни больных МВ составляет 29 лет и более (табл. 8.). Таблица 8. Выживаемость больных МВ (А.Г.Черменский, Т.Е.Гембицкая, Л.А.Жаленина и др.,2006). Страна Медиана выживаемости, годы Процент больных (>15 лет) Нидерланды Швеция >25 >43 Италия >25 >40 Дания >40 47 Великобритания Россия Заключение К настоящему времени описано более 5000 моногенных заболеваний. Самым распространенным из них является МВ. Его частота в среднем равна 1: 2500 среди новорожденных детей. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Частота гетерозиготного носительства в популяции, т.е. высокая. Поэтому проблема МВ носит социальный характер. Недаром, учитывая большую вероятность рождения ребенка с МВ, в России, как и в других странах Европы, проводится неонатальный скрининг среди новорожденных по выявлению детей с данной патологией. Раннее выявление (уже на 1-м месяце жизни) больных МВ детей способствует началу их лечения с первых недель жизни. Это, безусловно, в большинстве случаев отражается на благоприятном прогнозе и течения заболевания (в пособии довольно детально изложены схемы лечения больных МВ), и качестве жизни больных. Ранняя диагностика наследственного заболевания, в данном случае, является эффективной профилактикой повторного рождения больного ребенка, что достигается профессиональным медико-генетическим консультированием. 30

МУКОВИСЦИДОЗ У ДЕТЕЙ (этиопатогенез, классификация, ранняя диагностика и дифференциальная диагностика, основные клинические проявления различных форм муковисцидоза) Байжанова Мунира Маевна профессор отделения

Муковисцидоз (МВ) - (mucus слизь, viscidus вязкий) частое наследственное моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator - трансмембранный регулятор проводимости

Патогенетическая и симптоматическая терапия при муковисцидозе у детей Наурызалиева Шамшагуль Тулеповна зав.отделения пульмонологии НЦПиДХ, кандидат медицинских наук, врач высшей категории Обязательными

Путь пациента от роддома до диагноза (неонатальный скрининг - этап постановки диагноза «Муковисцидоз») Биньковская Алла Викторовна Диагностический центр (медико-генетический), Санкт- Петербург, ул.тобольская,д.5

800 CF больных - медиана выживаемости >50 лет - 76% больных старше 30 лет - 100 больных, которым выполнена трансплантация общее число больных динамика числа больных в зависимости от возраста выявлене

ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ В КРАСНОЯРСКОМ КРАЕ Муковисцидоз (МВ) относится к заболеваниям, существенно снижающим качество и продолжительность жизни пациентов.

МУКОВИСЦИДОЗ У ДЕТЕЙ (верификация диагноза) Наурызалиева Шамшагуль Тулеповна зав.отделения пульмонологии НЦПиДХ, кандидат медицинских наук, врач высшей категории Муковисцидоз самое распространенное наследственное

Дисбактериоз (от др.греч. δυσ приставка, отрицающая положительный смысл слова или усиливающая отрицательный, и «бактерия») качественное изменение нормального видового состава бактерий (микробиоты) кишечника

2 Биологически активная добавка к пище Панкраген является парафармацевтиком, содержащим набор аминокислот (лизин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, триптофан), способствующих поддержанию функции

МУКОВИСЦИДОЗ У ДЕТЕЙ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы)- генетически детерминированное заболевание экзогенной железы в сочетание с повреждением экстреторной функции слизистых и

Страница 1 из 4 Вопросы по специальности R031 «Неонатология» 1. Анатомические и физиологические особенности новорожденного. Ранняя неонатальная адаптация и пограничные состояния у новорожденных. 2. Эндемический

2 Биологически активная добавка к пище Бронхоген представляет собой пептидный комплекс, содержащий аминокислоты: аланин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, лейцин, обладающий нормализующим действием

Нижегородская государственная медицинская академия Кафедра госпитальной педиатрии Дисциплина «Детские болезни, эндокринология, общая физиотерапия» Методическая разработка для самостоятельной работы студентов

Клинический случай: МУКОВИСЦИДОЗ У ДЕТЕЙ Докладчик: врач- пульмонолог Жанузакова Н.Т. Анамнез 1. Ребенок Ю.Э, 3 месяца. От 2 беременности, 2-х родов (1 беременностьдевочка, ребенок родился доношенным с

Цистит воспаление мочевого пузыря, наиболее частое его заболевание. Острый и хронический цистит имеют, в основном, патоморфологические отличия. Этиология. В большинстве случаев цистит вызван инфекцией

Функциональные нарушения жкт у детей реферат Реферат: Дискинезия желчевыводящих путей. любая хроническая патология желудочнокишечного тракта (особенно воспалительная), рациональная терапия функциональных

Системная программа коррекции кашля и восстановления бронхов Бронхит это воспаление слизистой оболочки бронхов. Различают острый и хронический бронхит Острый бронхит чаще всего вызывается стрептококками,

НОВЫЙ ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ПРЕПАРАТ АЭРУС В ЛЕЧЕНИИ ОРВИ, в ТОМ ЧИСЛЕ И ГРИППА Княжеская Н.П. доцент кафедры пульмонологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МКБ-10 определение острого бронхита Острый бронхит

БОЛЕЗНИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Опыт профилактики и терапии респираторно-вирусных инфекций у больных с аллергическими заболеваниями Г.И. Дрынов НЕЗАВИСИМОЕ ИЗДАНИЕ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ www.rmj.ru БОЛЕЗНИ

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫМ БРОНХИТОМ У РАБОТНИКОВ ИРКУТСКОГО ПРЕДПРИЯТИЯ Сентябрь 2017 г. 2 ХРОНИЧЕСКИЙ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЙ БРОНХИТ это особая форма специфического хронического воспаления всех структур

Обучение в семейном центре детских генетических и хронических заболеваний в клинике Хадаса (Иерусалим, Израиль), центр муковисцидоза Руководитель проф. И.Керем Шадрина В.В., г. Пермь Голубцова О.И., г.

Клинический разбор Больная З. 54 лет Диагноз: Криптогенная организующаяся пневмония ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России ФГУЗ КБ 83 ФМБА России Носова Н.В. Криптогенная организующаяся пневмония Форма идиопатической

Введение О сахарном диабете Сахарный диабет это нарушение обмена веществ, характеризующееся повышением уровня глюкозы крови. Он повышается из-за отсутствия инсулина (гормона поджелудочной железы, снижающего

Профессор О.Н. Минушкин, И.В. Зверков, Л.В. Масловский МЦ Управления делами Президента РФ, Москва Известно, что хронический гепатит (ХГ) независимо от этиологической формы может иметь различной степени

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЕ КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ И ПЕРЕЧЕНЬ ПРАКТИЧЕСКИХ НАВЫКОВ по внутренним болезням для специальности 1-79 01 07 «Стоматология» 1. Значение изучения внутренних болезней в общемедицинском образовании

Артишок в капсулах Что это такое? Всеми любимый артишок теперь в удобной расфасовке! Удобно взять с собой в дорогу, на дачу, на пикник! 1 капсула приравнивается к 20 мл горького Артишока. Что это дает?

Анатомо-физиологические особенности питания спортсмена. ЖКТ и нагрузки. (основные типы пищеварения) Итак, пищеварение представляет собой начальный этап ассимиляции пищи, превращение исходных пищевых структур

ВОПРОСЫ ДЛЯ ВСТУПИТЕЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЙ ПО ПРОГРАММЕ ПОДГОТОВКИ НАУЧНО ПЕДАГОГИЧЕСКИХ КАДРОВ В АСПИРАНТУРЕ ПО НАПРАВЛЕНИЮ ПОДГОТОВКИ 31.06.01 КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 1. Понятия «здоровье» и болезнь. Качество

Случай нетипичного течения туберкулезного менингоэнцефалита у подростка А.А. Астапов*, Ж.И. Кривошеева**, И.В. Бабченок**, Л.И. Кастюкевич* *УО Белорусский государственный медицинский университет», **РНПЦ

Антибиотикотерапия при болезнях органов дыхания МЕЖЕБОВСКИЙ Владимир Рафаилович д.м.н., профессор ОрГМА Классификация флоры дыхательных путей По этиологии и Грам-принадлежности микрофлоры респираторного

МАОУ ВО «КРАСНОДАРСКИЙ МУНИЦИПАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ВЫСШЕГО СЕСТРИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ» Кафедра терапии с курсом педиатрии Методическая разработка практического занятия для обучающихся по дисциплине

УКРАИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Кафедра факультетской терапии N 1 О Т Ч Е Т О КЛИНИЧЕСКОМ ИСПЫТАНИИ ПРЕПАРАТА ЭРБИСОЛ У БОЛЬНЫХ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ Проблема атеросклероза является одной из

Https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro ДЕФИЦИТ АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРА ИНТЕРЛЕЙКИНА 1 (DIRA-СИНДРОМ) Версия 2016 1. ЧТО ТАКОЕ СИНДРОМ DIRA 1.1 Что это такое? Дефицит антагониста рецептора

ГБОУ ВПО СОГМА Минздрава России Кафедра внутренних болезней 5 Влияние низкоинтенсивного лазерного облучения крови на уровень лактоферрина у больных внебольничной пневмонией. аспирант: Габуева Алла Александровна

Практическое занятие 2 Раздел 2 «Инфекции, преимущественно с воздушно-капельным механизмом передачи». Тема 4-6 «ОРВИ негриппозной этиологии» Тесты для студентов 1. Аденовирусы содержат: А) ДНК Б) РНК 2.

Невозможно видеть, как твой ребенок задыхается от кашля, это серьезное испытание для родителей. Поэтому каждая мама, которая хоть раз пережила бессонную ночь над своим малышом, интересуется, как лечить

Компьютерная томография высокого разрешения в диагностике обструктивных болезней легких в профпатологии Т.Б.Бурмистрова, Л.В.Артемова Россия, Москва, 2017г. В настоящее время в мире отмечается рост хронических

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЁГКИХ Подготовила врач-ординатор Кеворкова Марина Семёновна АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Распространенность ХОБЛ Высокая смертность Социально-экономический ущерб от ХОБЛ Сложность

2-го курса стоматологического факультета Занятие 1. Тема 1. Знакомство с работой терапевтического отделения. Схема истории болезни. Расспрос больного. Наружное исследование. Антропометрия. Термометрия.

Приложение 4 к Дополнительному тарифному соглашению от 30.08.2017 г. Приложение 6.0 к Тарифному соглашению от 31.01.2017 г. Распределение заболеваний, хирургических операций для медицинской помощи, оказанной

Заболевания печени и желчевыводящих путей. Причины их вызывающие. Гепатит. Холецистит. Желчнокаменная болезнь. Докладчик: Лоскутова Мария Руководитель: Еремченко Наталья Викторовна Старший преподаватель

УТВЕРЖДАЮ Директор ФГБУЗ ЗСМЦ ФМБА России В.Ю. ШУТОВ 29 апреля 2016 г. ПРЕЙСКУРАНТ медицинских и иных услуг, оказываемых Федеральным государственным бюджетным учреждением здравоохранения "Западно-Сибирский

Приложение 6 к Тарифному соглашению от 09.01.2018 116 Тарифы на оплату медицинской помощи в дневных стационарах по клинико-статистическим группам Коэффицие нты Коэффициент Стоимость случая лечения, руб.

Оглавление Предисловие...11 Перечень условных обозначений...12 Принципы диетического питания пациентов с заболеваниями пищеварительной системы. Особенности питания в пожилом и старческом возрасте...15

НАШИ ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПО ГЕНЕТИКЕ - МОНОГЕННЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ CFTR (14) СРОК 75.1 Муковисцидоз (Кистозный фиброз) 394 deltt T>A, G542X G>T, G551D G>A, 2143 delt T>del, 2184 insa 7A>8A, L138ins CTA>CTACTA,

Бронхоэктатическая болезнь Подготовила Пилипенко Мария 301 группа Бронхоэктатическая болезнь заболевание, характеризующееся необратимыми изменениями (расширением, деформацией) бронхов, сопровождающимися

Занятие 14. Тема: ОСНОВЫ ГЕНЕТИКИ ЧЕЛОВЕКА (занятие) " " 200 г Цель занятия: изучить задачи генетики человека на современном этапе, основные методы генетики человека; научиться решать задачи по составлению

Тарифы на оплату медицинской помощи в условиях дневного стационара в соответствии с уровнем оказания медицинской помощи Приложение 11 к Тарифному соглашению в сфере ОМС Волгоградской области на 2018 год

Подготовлено и финансировано компанией Shire LShire ЧТО ТАКОЕ БОЛЕЗНЬ ФАБРИ? Болезнь Фабри (или болезнь Андерсона-Фабри) - ведущее к нарушению их нормальных функций. нечастое, наследственное заболевание,

ОБЩАЯ ВАРИАБЕЛЬНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Данный буклет предназначен для пациентов и членов их семей и не должен заменять совета клинициста-иммунолога. 1 Также в наличии: ХРОНИЧЕСКАЯ ГРАНУЛЕМАТОЗНАЯ

Краткий отчет за 2016 год Муковисцидоз в Европе Факты и Цифры 2016 Европейский Регистр пациентов с муковисцидозом (ECFSPR) рад представить данный отчет, содержащий ключевую информацию о том, как муковисцидоз

ПРОГРАММА ВСТУПИТЕЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЙ В ОРДИНАТУРУ ПО СПЕЦИАЛЬНОСТИ 31.08.45 Пульмонология 1. Одышка. Патогенетические механизмы. Оценка с помощью шкал. 2. Боли в грудной клетке. Дифференциальная диагностика.

Приложение 8 к Дополнительному тарифному соглашению от 30.1017 г. 51 Приложение 6.1 к Тарифному соглашению от 31.0017 г. Тарифы на оплату медицинской помощи в дневных стационарах по клинико-статистическим

Приложение 5 к Дополнительному тарифному соглашению от 30.08.2017 г. 30 Тарифы на оплату медицинской помощи в дневных стационарах по клинико-статистическим группам Приложение 6.1 к Тарифному соглашению

Пищеварительная система человека Значение пищеварения Пищеварение процесс физической и химической обработки пищи в пищеварительном тракте, начальный этап обмена веществ; благодаря пищеварению человек получает

Заболевания, вызываемые микоплазмой, весьма распространены у детей. В некоторых районах инфицированность населения составляет до 70%. Микоплазменная инфекция у детей в большинстве случаев вызывает респираторные

// Лечебная физкультура при некоторых болезнях обмена веществ ЛФК при ожирении Ожирение проявляется Чаще всего заболевание пищей, содержащей жиры особенно усугубляющееся повышенным отложением жировой ткани

Тарифы на оплату медицинской помощи в дневных стационарах по клинико-статистическим группам Приложение 8 к Дополнительному тарифному соглашению от 20.07.2018г. Приложение 6 к Тарифному соглашению от 09.0018

Муковисцидоз (МВ , синоним - кистофиброз поджелудочной железы )- наследственное заболевание, при котором поражаются экзокринные железы организма. К экзокринным железам относятся железы бронхолегочной системы, поджелудочная железа, печень, потовые, слюнные железы, железы кишечника, половые железы. Симптомы муковисцидоза связаны с тем, что секреты этих желез становятся вязкими, густыми, из-за чего их выделение затруднено. В легких из-за вязкого, часто гнойного секрета (мокроты), трудноотделяемого и скапливающегося в бронхах, довольно быстро (иногда уже в первые месяцы жизни), развиваются воспалительные процессы - повторные бронхиты и/или пневмонии с постепенным формированием хронического бронхолегочного процесса. У детей отмечается постоянный раздражающий (коклюшеподобный) кашель, одышка. Из-за недостатка ферментов поджелудочной железы у детей, больных муковисцидозом плохо переваривается пища, поэтому они отстают в весе, у них обильный, жирный, зловонный стул, плохо смывающийся с пеленок или с горшка. Из-за плохо отделяемой желчи у некоторых детей развивается цирроз печени, могут сформироваться камни в желчном пузыре. Мамы замечают соленый привкус кожи малыша, что связано с повышенной потерей ионов натрия и хлора с потом. Встречаются дети с преимущественным поражением либо легких (легочная форма), либо желудочно-кишечного тракта (кишечная форма), но чаще всего наблюдается смешанная форма муковисцидоза.
Если врач заподозрил муковисцидоз, он направит пациента на потовую пробу - диагностический критерий заболевания, основанный на определении концентрации ионов хлора. У ребенка, больного муковисцидозом, этот показатель обычно в несколько раз выше нормы. При сомнительном результате потовая проба проводится повторно. Кроме этого, возможно проведение генетического анализа. Это важно не только для подтверждения диагноза, но и для дородовой диагностики при последующих беременностях.
Данные о частоте муковисцидоза вариабельны, в среднем она составляет 1: 5000 новорожденных. муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что муковисцидоз возникает у ребенка, который получил по гену с мутацией от обоих родителей - и от мамы, и от папы. Муковисцидоз одинаково часто встречается у мальчиков и у девочек.
Муковисцидоз связан с мутацией в гене CFTR (CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR , или МВТР -трансмембранный регулятор муковисцидоза ). Этот ген локализован на длинном плече хромосомы 7(7q31.2). В настоящее время описано более полутора тысяч различных мутаций в этом гене, однако лишь несколько из них встречаются с частотой более 1%. Самой распространенной мутацией является Del F508 (делеция 3 нуклеотидов, кодирующих фенилаланин в положении 508). Доля ее в России составляет около 55% среди всех мутаций при муковисцидозе.

В Центре Молекулярной Генетики проводится определение 30 наиболее частых мутаций в гене CFTR: CFTRdele2,3 (del21kb), F508del, I507del, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, G542X, W1282X, N1303K, L138ins, R334W, 3849+10kbC>T, 604insA, 3944 delGT, S1196X, 621+1g>t, E92K, 3272-26A>G, 4015delA, 4022insT, W1282R, 2789+5G>A, 3272-16 T>A, S466X, 1898+1 G>A, 3120+1G>A, R347P, S945L.

Также проводится поиск мутаций в кодирующей последовательности гена CFTR методом прямого автоматического секвенирования и поиск крупных делеций/дупликаций в гене методом MLPA.

Обширные делеции (инсерции) составляют 1-3% всех мутаций в гене CFTR. Крупные делеции (инсерции) локализуются в основном в области 2-3 и 20 экзонов, эти перестройки являются редкими, за исключением CFTRdele2,3 (del21kb) - второй по частоте мутации в славянской популяции (регистрация которой проводится среди 30 частых мутаций в гене CFTR). Поиск других крупных перестроек в гене CFTR (анализ числа копий гена CFTR) в Центре Молекулярной Генетики проводится методом количественной мультиплексной лигазной реакции с последующей амплификацией (MLPA-PCR-анализ).

Нами разработаны . Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1 . Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Муковисцидоз относится к группе распространенных врожденных заболеваний, при которых качество и продолжительность жизни напрямую зависят от своевременности установления диагноза и постоянного активного лечения. Поэтому очень важно, чтобы родители имели представление о его основных клинических проявлениях.

Что такое муковисцидоз

Муковисцидоз, или хронический цистический (кистозный) фиброз – тяжелое наследственное заболевание, при котором нарушены функции всех желез, вырабатывающих различные виды секрета. Вследствие этого медленно, но неуклонно, развивается поражение всех органов, особенно желудочно-кишечного тракта и бронхо-легочной системы.

Густая, обильная, вязкая слизь бронхиальных желез уменьшает и затем закупоривает просвет бронхов , заполняет альвеолы, вызывая даже на фоне лечения частые воспаления легких и бронхиты, прогрессирующую дыхательную недостаточность.

Нарушение физико-химических свойств секретов пищеварительных желез на протяжении всего желудочно-кишечного тракта приводит к выраженной ферментативной недостаточности , а также к образованию кист в поджелудочной железе. В результате у пациента, не способного полноценно переваривать и усваивать пищу, постепенно развивается тяжелая дистрофия.

Из-за повышенного выделения с секретом потовых желез ионов натрия и хлора отмечается обезвоживание , а значит, еще большее сгущение отделяемого всех экскреторных желез, скопление его в выводных протоках, их закупорка с развитием кист и разрастанием рубцовой ткани (склерозом). Это еще больше снижает функцию всех органов.

Клинические проявления муковисцидоза

1. Со стороны органов дыхания: возникающий еще в младенчестве сухой навязчивый кашель, перерастающий во влажный, со свистящими сухими и разными по звучанию влажными хрипами. Для детей, у которых поражение легких преобладает в клинической картине заболевания, очень характерны многократные обструктивные бронхиты и повторяющиеся пневмонии уже на первом году жизни. Буквально каждая острая вирусная инфекция сопровождается легочными осложнениями с дыхательной недостаточностью.

Постепенно появляется и нарастает участие вспомогательных мышц (межреберных, шейных, передней брюшной стенки) при вдохе и выдохе, сохраняясь и в покое. Закупорка густой слизью мелких бронхов приводит к образованию участков перераздутых легких, чередующихся со спавшимися дольками, замещенными соединительной тканью и более не участвующими в газообмене. В результате из-за кислородного голодания больной не переносит возрастные физические нагрузки, быстро устает.

Типично быстрое развитие хронического аденоидита, тонзиллита, полипозного синусита.

2. Со стороны органов пищеварения: у двух из пяти больных кишечной формой детей муковисцидоз проявляется уже в периоде новорожденности в виде возникающей на вторые-третьи сутки жизни мекониальной кишечной непроходимости. Вязкий первородный стул вызывает скопление газов в кишечнике, срыгивания и рвоту, нарастающую интоксикацию и обезвоживание, вздутие живота. В некоторых случаях при угрозе разрыва кишки (перфорации) или при присоединении перитонита малышам требуется экстренная хирургическая помощь.

Из-за повышенной вязкости слюны у пациентов наблюдается сухость губ и слизистой оболочки полости рта, затрудненное глотание. При этом ребенок много употребляет жидкости.

Недостаточность пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта у детей, находящихся на грудном вскармливании, можно заподозрить лишь по неустойчивому стулу. Запоры у них чередуются с обильным частым стулом, обязательно с повышенным отхождением газов. После введения прикормов и при постепенном переходе на «взрослый» тип питания клинические симптомы становятся все более выраженными. Это жидкий жирный стул, зловонные газы, вздутый живот, недостаточная прибавка в весе на фоне качественного обильного питания, неуклонное снижение аппетита.

Затрудненное отхождение вязкого пищеварительного секрета из поджелудочной железы вызывает ее кистозное склерозирование, что нарушает переваривание жиров из пищи и в некоторых случаях приводит к развитию сахарного диабета.

Низкая скорость выделения густой желчи является причиной формирования калькулезного холецистита, увеличения размеров и цирроза печени.

3. Со стороны кожи: типичный признак муковисцидоза – очень соленый пот из-за повышенного содержания в нем ионов натрия и хлора. Быстро развивающаяся поливитаминная и белковая дистрофия проявляются серой бледностью, дряблостью и сухостью кожи. Как правило, ярко виден рисунок подкожных кровеносных сосудов.

В зависимости от того, поражение каких органов преобладает в клинической картине заболевания, муковисцидоз может протекать в виде кишечной, легочной или смешанной формы, меконеальной кишечной непроходимости, стертых (слабо выраженных) и атипичных форм. Но во всех случаях диагностируются патологические изменения во всем организме.

Как устанавливается диагноз муковисцидоз

У новорожденных исследуется сухая капля крови на количественное содержание в ней иммунореактивного трипсина. С помощью этого метода только производится отбор группы риска по выявлению муковисцидоза. Если при повторном обследовании получается положительный результат, ребенку делают потовую пробу.

Потовый тест, выполненный не менее трех раз, должен подтвердить высокое содержание ионов хлора и натрия в навеске пота.

Типичным для муковисцидоза считается высокое содержание жиров и жирных кислот в копрограмме.

Молекулярно-генетическое исследование околоплодных вод в сроке после 18 недель беременности обладает 96% точностью.

Лечение муковисцидоза

На сегодняшний день способов полного излечения от этого тяжелого недуга не существует. Используется целый комплекс мер, затормаживающих прогрессирование патологического процесса и улучшающих самочувствие больного. Обязательно применяются:

• вибрационный массаж грудной клетки и дыхательная гимнастика для улучшения отхождения густой слизи;
• лекарственные препараты, уменьшающие вязкость мокроты и способствующие ее отхождению. Это трипсин, ацетилцистеин, сода, растительные и синтетические отхаркивающие средства в виде ингаляций и для приема внутрь;
• вдыхание кислорода при развитии легочной недостаточности;
• диета с повышенным содержанием полноценных растительных и животных белков, соли и с ограничением жиров, трудно усвояемых продуктов, углеводов;
• постоянный прием больших доз пищеварительных ферментов под контролем копрограммы, чтобы по возможности добиться нормализации переваривающей функции органов желудочно-кишечного тракта;
• терапия присоединяющихся симптомов поражения различных органов.

Осложнения муковисцидоза

1. Острый перитонит из-за прободения стенки кишки.
2. Частые пневмонии с развитием абцессов в легких.
3. Деформация концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек».
4. Общая тяжелая дистрофия с замедлением физического развития.
5. Из-за кислородного голодания — постоянный астенический синдром, снижение школьной успеваемости, замедление развития процессов мышления и памяти.
6. Прогрессирующая легочно-сердечная недостаточность.
7. Синдром холестаза (кожный зуд, желтушное прокрашивание кожи).
8. Цирроз и фиброз печени с развитием синдрома портальной гипертензии.
9. Смерть в детском, юном и молодом возрасте на фоне декомпенсации деятельности сердца, выраженной легочной гипоксии, тяжелой пневмонии, фиброза печени, тяжелой недостаточности функции поджелудочной железы и истощения. Продолжительность жизни пациентов в России редко превышает 30 лет.

Распространенность муковисцидоза

Каждый двадцатый житель планеты является гетерозиготным носителем генов, отвечающих за формирование муковисцидоза. Это значит, что они здоровы, никаких патологических изменений в их организме не происходит. Болезнь развивается лишь в том случае, когда оба родителя передают своему ребенку дефектный наследственный материал. Вероятность рождения такого гомозиготного носителя генов муковисцидоза равна 25%, что с точки зрения науки генетики считается очень высоким риском. В итоге в странах, где внедрено сплошное скрининговое обследование новорожденных и младенцев первого года жизни, болезнь регистрируется во всех социальных прослойках с частотой 1:2000 детей.

Теоретически в семьях, где есть больной муковисцидозом, до 75% родственников могут являться гетерозиготными носителями патологических генов. Поэтому в таких случаях необходимо очень внимательно подойти к вопросу создания семьи, планирования потомства, генетического скрининга на ранних сроках беременности и вскоре после родов.

Данный анализ предназначен для выявления мутаций, связанных с одним из наиболее частых моногенных заболеваний - муковисцидозом. Исследование мутаций гена CFTR может иметь диагностическое значение (у больных с клиническими проявлениями заболевания), а также прогностическое значение с целью выявления носительства неблагоприятных мутаций у здоровых лиц, вступающих в брак и/или планирующих деторождение. Кроме того, исследование на наличие мутаций в гене CFTR проводят при мужском бесплодии (отсутствие или непроходимость семявыносящих путей).

ГЕН ВХОДИТ В СОСТАВ ИССЛЕДОВАНИЙ:

VIP-Профили

• 101 ГПМ Полное генетическое обследование для мужчин
• 102 ГПМ Полное генетическое обследование супружеской пары (мужчина)
• 102 ГПЖ Полное генетическое обследование супружеской пары (женщина)
• 103 ГПМ Полное генетическое обследование ребёнка (мальчик)
• 103 ГПЖ Полное генетическое обследование ребёнка (девочка)
  

Здоровый образ жизни
Онкологические заболевания и нарушение детоксикации ксенобиотиков

Онкологические заболевания
Наследственные моногенные заболевания и состояния

Выделяют несколько клинических форм муковисцидоза. Лёгочная форма характеризуется преимущественным поражением бронхолёгочной системы в виде упорного, нередко приступообразного, кашля с трудно отделяемой вязкой мокротой, нарастающей одышкой при отсутствии признаков пневмонии. Впоследствии развиваются обструктивный, затем гнойный бронхит, рецидивирующие пневмонии, эмфизема лёгких, ателектазы, бронхоэктазы, сопровождающиеся дыхательной недостаточностью. Кишечная форма - проявляется плохой прибавкой массы тела при хорошем уходе и нормальном, а чаще повышенном аппетите, вздутием и увеличением размеров живота, снижением мышечного тонуса и тургора тканей. Учащается стул, развивается полифекалия (большой объём каловых масс) с резко зловонным, блестящим, светло-серым калом; иногда нерасщеплённый жир вытекает из заднего прохода в виде маслянистой жидкости, оставляющей на пеленках жирные пятна. У некоторых больных отмечается склонность к запорам, при этом кал светлый, жирный и либо остается жидким и зловонным, либо становится оформленным, плотным, иногда напоминающим «овечий». Дети могут отставать в росте, у большинства больных отмечаются боли в животе, в ряде случаев наблюдается выпадение прямой кишки. Сохранённый в начале болезни аппетит по мере её развития снижается. Следствием длительного нарушения процессов пищеварения становятся тяжелая дистрофия, полигиповитаминоз, обменные расстройства.

Изменения печени при муковисцидозе характеризуются застоем желчи и механической желтухой, чаще проявляющихся в периоде новорождённости. Через месяцы или годы развивается портальная гипертензия (повышения давления в системе полой вены) с увеличением селезёнки и иногда с явлениями асцита (скопление жидкости в брюшной полости). У детей с муковисцидозом повышается риск развития желчнокаменной болезни.

Мутации CFTR гена являются наиболее частой причиной мужского бесплодия, связанного с врожденным двух- или односторонним нарушением проходимости или отсутствием семявыносящих протоков. Отсутствие семявыносящих протоков наблюдается у 2% бесплодных мужчин и 6% страдающих обструктивной азооспермией. В настоящее время известно, что частота носительства для отдельных мутаций муковисцидоза у бесплодных мужчин значительно выше (12%), чем частота носительства тех же мутаций в обычной популяции (3%). Отличительными особенностями спермограмм мужчин, имеющих различные мягкие мутации гена муковисцидоза, являются олигоастенотератозооспермия, изолированная олигозооспермия, азооспермия неясного генеза, сниженный объём семенной плазмы, отсутствие или низкая концентрация фруктозы, патологическая вязкость эякулята. Также с нарушением фертильности у мужчин связывают вариант 5Т полиморфизма ТТ в 8-м интроне гена CFTR.

Прогноз при муковисцидозе серьёзный и зависит от формы и тяжести течения заболевания, возраста, в котором появились первые симптомы, ранней диагностики и целенаправленного лечения. Средняя продолжительность жизни - 25 лет. Некоторые больные с муковисцидозом живут более 50-60 лет. Большинство больных погибает от дыхательной недостаточности (95%). Вследствие врождённой облитерации семенных протоков практически все мужчины, страдающие муковисцидозом, стерильны. У женщин, страдающих муковисцидозом, происходит образование густого спермицидного шеечного секрета, что уменьшает вероятность оплодотворения.

Профилактика муковисцидоза заключается в проведении медико-генетического консультирования семей, где имеются больные муковисцидозом. Для постановки клинического диагноза муковисцидоза используют определение электролитов в потовой жидкости после стимуляции альдостероном (содержание солей повышено).

Ген CFTR кодирует аминокислотную последовательность молекулы трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), относящегося к семейству так называемых ABC транспортеров (от ATP-binding cassette). Белок CFTR представляет собой цАМФ-активируемый Cl- канал клеточной мембраны, который обеспечивает транспорт хлора и других ионов. Ген CFTR экспрессируется в различных тканях (почки, поджелудочная железа, кишечник, сердце, семявыносящие протоки, легкие, протоки потовых желез и др.). За счет CFTR обеспечивается процесс секреции различных жидких продуктов. Мутации в гене CFTR приводят к нарушению процесса секреции, вследствие чего секреты желез становятся вязкими, и их выделение затрудняется. В результате развиваются воспалительные процессы в различных органах - легких, поджелудочной железе и др., приводя к формированию характерной для муковисцидоза клиники.

Основные мутации в гене CFTR - del21kb, delF508, delI507, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, G542X, W1282X, N1303K, L138ins, R334W, 3849+10kbC>T обусловливают примерно 75% генетических дефектов, приводящих к муковисцидозу. Из этих мутаций наиболее частой является делеция del F508. Частота ее в России составляет около 55%. Всего же в гене CFTR описано свыше 700 мутаций, большинство из которых являются очень редкими. Тип наследования муковисцидоза - аутосомно-рецессивный. При диагностике генетических причин мужского бесплодия в гене CFTR также определяется количество ТТ-повторов в 8-м интроне (ТТ-полиморфизм). В норме количество ТТ-повторов равно 7 (вариант 7Т) или 9 (вариант 9Т).

• Материал для исследования: цельная кровь (2 - 3 мл), взятая с ЭДТА.
• Метод определения: ПЦР и рестрикционный анализ.

Литература:

1. Геномика - медицине. Научное издание / Под ред.академика РАМН В.И.Иванова и академика РАН Л.Л.Киселева.- М.: Академкнига, 2005.- 392 с.
2. База OMIM *219700