Инфекция (патологический процесс индуцированный микроорганизмом) предполагаемая или подтвержденная в сочетании с несколькими из следующих критериев:

Общие критерии:

Гипертермия, температура более 38,3°С. °С

Гипотермия, температура менее 36 °С. °С

Частота сердечных сокращений более 90/мин (более 2 стандартных отклонений от нормального возрастного диапазона. диапазона)

Тахипноэ.

Нарушение сознания.

Значительные отеки или положительный жидкостной баланс (более 20 мл/кг за 24 часа).)

Гипергликемия (более 7,7 ммоль/л) в отсутствие сахарного диабета.

Критерии воспаления:

Лейкоцитоз более 12 000/мм 3 .мм3

Лейкопения < 4 000 /мм 3 .мм3

Нормальное число лейкоцитов со сдвигом в сторону незрелых форм > 10%). > 10%)

Гемодинамические критерии:

Артериальная гипотензия - АД сист. менее 90 мм рт. ст. АД ср. 70 мм рт..ст. или снижение АД сист. более чем на 40 мм рт. ст. (у взрослых) или снижение АД сист. как минимум на 2 стандартных отклонения ниже возрастной нормы.нормы

Сатурация SvO 2 более 70 %.70 %

Сердечный индекс более 3,5 л/мин/ 2 . . м

Критерии органной дисфункции:

Артериальная гипоксемия PaO/FiO менее 300. 300

Острая олигурия менее 0,5 мл/кг/час в течение 2 часов. часов

Парез кишечника (отсутствие кишечных шумов). шумов)

Повышение креатинина более чем на 44 мкмоль/л.л

Нарушения коагуляции: АЧТВ более 60 с или МНО 1,5. 1,5

Тромбоцитопения менее 100 ×10 9 //л.л

Гипербилирубинемия более 70 ммоль/л.л

Показатели тканевой гипоперфузии:

Гиперлактатемия более 2 ммоль/л.л

Симптом замедленного заполнения капилляров, мраморность кожи нижних конечностей.

«Международная конференция по дефинициям сепсиса » Вашингтон, декабрь 2001 г

Лабораторные маркеры системного воспаления:

Специфическим является повышение в крови уровня прокальцитонина.

Повышение уровня С-реактивного протеина.

Повышение уровня интерлейкинов 1, 6, 8, 10 и фактора некроза опухоли.

Прокальцитонин (ПКТ) - предшественник гормона кальцитонина.

ПКТ вырабатывается несколькими типами клеток в различных органах под влиянием провоспалительных стимуляторов.

Бактериальные эндотоксины и провоспалительные цитокины – сильные стимуляторы образования ПКТ.

ПКТ играет патогенную роль при сепсисе – он химический аттрактант для лейкоцитов, модулирует образование NO эндотелиальными клетками.

Вирусные инфекции, местные инфекции, аллергические нарушения, аутоиммунные заболевания не приводят к заметному повышению концентрации ПКТ.

Контрольные диапазоны концентраций ПКТ и интерпретация уровня ПКТ в плазме:

2 Нормальное значение < 0,05 нг/л (Здоровый человек - возраст ≥ 3 дней жизни) означает отсутствие системной воспалительной реакции.

ПКТ < 0,5 нг/л. Незначительно повышенная концентрация ПКТ означает незначительную или недостоверную системную воспалительную реакциию. Возможны локальное воспаление или локальная инфекция.

ПКТ 0,5 -< 2,0 нг/л. Системная воспалительная реакция достоверная, но умеренной степени. Инфекция возможна, но возможно повышение ПКТ из-за других причин (тяжелая травма, обширная операция, кардиогенный шок). При доказанной инфекции диагноз сепсиса положительный. Рекомендуется повторное исследование ПКТ через 6 – 24 часа.

ПКТ ≥ 2, но < 10 нг/л. Тяжелая системная воспалительная реакция вероятнее всего вследствие сепсиса означает высокий риск развития полиорганной недостаточности. При сохраняющемся высоком уровне ПКТ провести оценку эффективности проводимой терапии. Неблагоприятное течение.

ПКТ ≥ 10 нг/л. Выраженная системная воспалительная реакция практически исключительно вследствие бактериального сепсиса или септического шока. Данный уровень ПКТ связан с полиорганной недостаточностью. Высокий риск летального исхода.

Патогенез.

Механизм формирования септического ответа, инициированного эндотоксином:

Первая фаза (индукция сепсиса) - в этот период происходит связывание липополисахарида с LPS-связывающим белком. Образованный комплекс в 1000 раз активнее эндотоксина.

Вторая фаза (синтез и секреция цитокинов) - наиболее важными органами в отношении биосинтеза TNF являются почки, печень, поджелудочная железа, легкие, сердце.

Третья фаза (септический каскад) - воздействие цитокинов на органы-мишени с последующим выделением вторичных медиаторов.

Синдром катаболизма (аутоканнибализма) при сепсисе:

Дисфункция печени, почек, кишечника; появление дистальных факторов повреждения - промежуточные и конечные продукты нормального обмена веществ (лактат, мочевина, креатинин, билирубин);

Накопление в патологических концентрациях компонентов и эффекторов регуляторных систем (калликреин-кининовой, свертывающей, фибринолитической, ПОЛ, нейромедиаторы;

Накопление продуктов патологического обмена (альдегиды, кетоны, высшие спирты);

Накопление веществ кишечного происхождения (индол, скатол).

Основные повреждающие медиаторные системы септического воспалительного ответа:

Неспецифические факторы защиты:

Активация комплемента;

Калликреин-кининовая система;

Система свертывания крови;

Нейропептиды;

Белки острой фазы.

Медиаторы воспаления I порядка :

Интерферон

Цитокины

Провоспалительные интерлейкины.

Вторичные мессенджеры или медиаторы воспаления II порядка:

Эйкозаноиды (продукты расщепления арахидоновой кислоты);

Оксид азота (NO).

Фактор, активирующий тромбоциты (PAF - platelet activating factor).

Повреждающие эффекты PAF:

Повреждение эпителиальных клеток;

Увеличение сосудистой проницаемости;

Воспаление в плевре;

Осаждение тромбоцитов;

Накопление и активация лейкоцитов;

Бронхоконстрикция;

Секреция муцина бокаловидными клетками дыхательных путей.

Развитие ПОН

Инфекционный агент → локальная воспалительная реакция → освобождение медиаторов воспаления → системная воспалительная реакция → диффузное поражение эндотелия сосудов, вазодилятация, прогрессирующая утечка жидкости из капилляров → прогрессирующая вазодилятация, потеря тонуса сосудами, нарушение тканевого кровотока в тканях и органах → ишемия паренхиматозных органов → ПОН.

Инфекция в сочетании со следующими изменениями

Ключевые изменения: Лихорадка (сублингвальная температура > 38 0 С) Гипотермия (сублингвальная температура < 36 0 С) Частота сердечных сокращений > 90 уд\ мин. (> 2 стандартных отклонений от возрастной нормы) Тахипноэ Нарушение сознания Отеки или необходимость достижения положительного водного баланса (>20 мл \кг за 24 часа) Гипергликемия (> 7,7 ммоль\л) при отсутствии сахарного диабета

Воспалительные изменения : Лейкоцитоз > 12 х 10 9 \ л Лейкопения < 4 х 10 9 \ л Сдвиг клеточной формулы в сторону незрелых форм (> 10 %) при нормальном содержании лейкоцитов С-реактивный белок > 2 стандартных отклонений от нормы Прокальцитонин > 2 стандартных отведений от нормы

Изменения гемодинамики : Артериальная гипотензия: АД сист < 90 мм рт. ст., АД ср. < 70 мм рт. ст. Снижение АД сист. Более чем на 40 мм рт. ст. (у взрослых) Снижение АД сист. на 2 и более стандартных отклонения от возрастной нормы Сатурация SV O 2 > 70% Сердечный индекс > 3,5 л\ мин.\ м 2

Проявления органной дисфункции : Артериальная гипоксемия - Ра О 2 \ FiO 2 < 300 Острая олигурия < 0,5 мл\ (кг х ч) Повышение креатинина более чем на 44 мкмоль\л (0,5 мг %) Нарушение коагуляции: АПТВ > 60 с. или МНО > 1,5 Тромбоцитопения < 100 х 10 9 \л Гипербилирубинемия > 70 ммоль \л Кишечная непроходимость (отсутствие кишечных шумов)

Индикаторы тканевой гипоперфузии : Гиперлактатемия > 1 ммоль \ л Синдром замедленного заполнения капилляров, мраморность конечностей

Примечания : АД сист. – систолическое артериальное давление, АД ср.- среднее артериальное давление. У детей и новорожденных артериальная гипотония является поздним проявлением шока; АПТВ – активированное парциальное тромбопластиновое время; МНО - международное нормализованное отношение.

Развитие SIRS зависит не только от активации цитокиновой сети; но и от неадекватного функционирования сторожевой системы каскадного протеолиза плазмы крови, и как ответная реакция организма, может развиться при любых патологиях и заболеваниях, является универсальным и неспецифическим. В настоящее время, определены его современные положения.

Современные положения SIRS .

Механизмы развития SIRS (Козлов В.К.) запускаются при воздействии инициирующего фактора (травма, ишемия, инфекция), в дальнейшем его выраженность постоянно нарастает путем стадийной активации клеток, включая моноциты/макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты тромбоциты, эндотелиоциты; эти клетки продуцируют как цитокины, так и другие активационные медиаторы и в совокупности формируют сеть взаимосвязанных функциональных звеньев – цитокиновую сеть; при ее чрезмерной активации происходит генерализация воспаления с утратой защитной функции локального воспалительного очага и одновременно нарастают эффекты системной альтерации; синдром формируется как системная реакция организма на экстраординарные воздействия; такими воздействиями может быть инфекция или травма любой этиологии.

SIRS – обязательный компонент сепсиса, который клинически доказывает проникновение в кровь токсинов возбудителей, цитокинов и других системных медиаторов воспаления; развитие этого синдрома констатирует факт утраты инфекционным очагом своей относительной автономии.

На начальных стадиях развития SIRS инфекционный компонент может отсутствовать.

Генез SIRS может иметь неинфекционное происхождение.

Развитие SIRS зависит не только от активации цитокиновой сети, но и от неадекватного функционирования сторожевой системы каскадного протеолиза плазмы крови.

SIRS, как ответная реакция организма может развиться при любых различных патологиях и заболеваниях.

Синдром является универсальным и неспецифическим.

Наличие симптомов SIRS указывает на высокую предрасположенность организма к возникновению сепсиса.

Появление симптомов SIRS, наличие тяжелой травмы (в том числе ожоговой), тяжелых форм инфекционных осложнений является прямым показанием к проведению цитокиновой терапии как профилактики возникновения сепсиса.

Диагноз «сепсис» может быть выставлен при появлении органной дисфункции хотя бы в одной органной системе в комплексе (в сочетании) со снижением тканевой перфузии.

Диагноз «септический шок» (переходит в ДВС–синдром – наиболее частая причина летальных исходов) может быть выставлен при наличии четырех ключевых признаков септического шока, а именно:

Клинических доказательств наличия инфекции;

Признаков синдрома системного ответа на воспаление -(> или = 2 SIRS критериям);

Артериальной гипотензии, которая не компенсируется с помощью инфузии, или имеется необходимость постоянного использования вазопрессоров для поддержания АД на уровне выше критического;

Клинико-лабораторных признаков (индикаторов) органной гипоперфузии (гиперлактатемии ммоль\л, синдрома замедленного заполнения капилляров, мраморности конечностей).

Сепсис и SIRS не синонимы

Симптомы SIRS имеют место:

При всех без исключения инфекционных заболеваниях, протекающих циклично (доброкачественно);

У ряда неинфекционных заболеваний: острый деструктивный панкреатит, тяжелая травма любой этиологии; при тяжелых аллергических нарушениях; заболеваниях, которые обусловлены ишемией органа (например, при ИБС, инфаркте миокарда и т.д.);

При всех инфекционных заболеваниях, вызванных специфическими возбудителями, которые характеризуются генерализованными формами инфекционного процесса: сыпной и брюшной тифы, лептоспироз, инфекционный мононуклеоз,генерализованные виремии;

При воспалительных заболеваниях трахеи, бронхов, легких и плевры.

Механизм развития синдрома системного ответа на воспаление (SIRS) - общие положения (иммунопатогенез SIRS).

Среди хирургических заболеваний значительное место занимают острые воспалительные болезни органов брюшной и грудной полостей, мягких тканей тела. Достижения молекулярной биологии дали основание для пересмотра прежних представлений о сути воспаления и регуляции иммунного ответа на него. Универсальным механизмом, определяющим физиологические и патологические процессы в организме, являются межклеточные взаимоотношения. Основную роль в регуляции межклеточных взаимоотношений играет группа белковых молекул, получивших название цитокиновой системы.

Ответная реакция организма на воспаление, независимо от локализации воспалительного процесса, развивается в соответствии с общими закономерностями, которые свойственны каждому острому воспалению. Воспалительный процесс и ответная реакция на него развиваются при участии многочисленных медиаторов воспаления, в том числе цитокиновой системы, по одним и тем же закономерностям, как и при внедрении инфекции, так и при воздействии травмы, очагов некроза тканей, ожогов и других факторов, Клинические проявления острых воспалительных заболеваний наряду с общими для воспаления симптомами имеют специфические симптомы, позволяющие дифференцировать одно заболевание от другого. Например, при остром аппендиците и остром холецистите общими свойственными воспалению симптомами являются боли, повышение температуры тела, лейкоцитоз, увеличение частоты пульса; а при физикальном обследовании выявляются специфические для каждого заболевания симптомы, которые и позволяют дифференцировать одно заболевание от другого.

Реакция организма на воспаление, при которой не нарушаются функции жизненно важных систем организма, называется местной.

При флегмоне или гангрене пораженного органа воспалительные симптомы становятся более выраженными и начинают проявляться признаки нарушения функции жизненно важных систем организма в виде значительной тахикардии, тахипноэ, гипертермии (или гипотермии), высокого лейкоцитоза (или лейкопении в сочетании с гипотермией). Такую реакцию организма можно характеризовать как тяжелое воспаление, которое принимает системный характер и протекает как тяжелое общее заболевание воспалительной природы, вовлекающее в воспалительный процесс (последний является ответной реакцией организма) практически все системы организма.

Такое воспаление называется общим системным воспалением или синдромом системной реакции на воспаление - SIRS. Такой тип реакции по предложению Согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества медицины критических состояний, состоявшейся в 1991 г. в Чикаго, назвали синдромом системной реакции организма на воспаление (SIRS).

Воспаление представляет собой приспособительную реакцию организма, направленную на уничтожение агента, вызвавшего воспалительный процесс, и восстановление поврежденной ткани. Воспалительный процесс, развиваясь при обязательном участии медиаторов воспаления, может сопровождаться преимущественно местной реакцией с типичными и местными проявлениями болезни и умеренной, малозаметной общей реакцией органов и систем организма. Местная реакция защищает организм, освобождая его от патогенных факторов, ограничивает « чужеродное» от « своего», чем способствует выздоровлению.

К медиаторам воспаления , без которых невозможно развитие воспалительного процесса, относятся следующие активные химические соединения: 1) цитокины (провоспалительные и противоспалительные); 2) интерфероны; 3) эйкозаноиды; 4) активные кислородные радикалы; 5) комплемент плазмы крови; 6) биологически активные вещества и стрессорные гормоны (гистамин, серотонин, катехоламин, кортизол, вазопрессин, простагландины, гормон роста);

7) фактор активации тромбоцитов; 8) монооксид азота (NO) и др..

Воспаление и иммунитет функционируют в тесном взаимодействии, их функция заключается в очищении внутренней среды организма как от чужеродных элементов, так и от поврежденных, измененных собственных (или своих) тканей с последующим отторжением их и ликвидацией последствий повреждения. Нормально функционирующие контрольные механизмы иммунной системы препятствуют бесконтрольному выделению цитокинов и других медиаторов воспаления, и обеспечивают адекватную местную реакцию на воспалительный процесс. На воспаление организм может отвечать как местной реакцией, так и общей, которая называется синдромом системной реакции на воспаление или SIRS.

Местная реакция организма на воспаление . Местное воспаление – локальный процесс, вызванный повреждением или деструкцией тканей и направленный на предотвращение прогрессирования повреждения тканей, обезвоживания организма и дальнейшего разрушения естественных барьеров путем отграничения как повреждающего агента, так и зоны повреждения тканей организма. Этот поцесс характеризуется каскадной активацией систем комплемента, свертывающей и противосвертывающей, калликреин-кининовой систем, а также клеточных элементов (эндотелиоцитов, лейкоцитов моноцитов, макрофагов, тучных клеток и др.).

В качестве критериев системной воспалительной реакции, характеризующей ответ организма на местную деструкцию тканей, используют: СОЭ, С-реактивный белок, системную температуру, лекоцитарный индекс интоксикации и другие показатели, имеющие различную чувствительность и специфичность.

Величина и распространенность очага повреждения, особенности повреждающего агента, состояние макроорганизма – основные факторы, определяющие степень выраженности и характер местных и системных проявлений воспалительной реакции. Однако, существует ряд общих закономерностей, присущих всем формам повреждений и повреждающих агентов.

При повреждении тканевых структур активируется пять различных звеньев, участвующих в индукции и развитии воспалительного ответа. Взаимодействуя между собой, они приводят к формированию морфологических признаков воспаления.

Активация свертывающей системы – ведущий индуктор воспаления. Биологический смысл активации свертывающей системы заключается в достижении локального гемостаза. В то же время активированный в ходе биологического эффекта свертывающей системы фактор Хагемана становится центральным звеном последующего развития SIRS.

Тромбоцитарное звено гемостаза выполняет биологическую функцию – останавливает кровотечение (аналогично компонентам свертывающей системы). В ходе активации тромбоцитов выделяются следующие продукты: тромбоксан А 2 и простагландины, которые благодаря своим вазоактивным свойствам играют важную роль в развитии воспалительного ответа.

Тучные клетки после активации фактором XII и продуктами активации тромбоцитов, стимулируют высвобождение гистамина и других вазоактивных элементов, которые воздействуют на гладкую мускулатуру, расслабляя последнюю, обеспечивают вазодилатацию микрососудистого русла. Вазодилатация микрососудистого русла приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки, возрастанию общего кровотока через зону вазодилатации при одновременном снижении скорости кровотока.

Фактор XII активирует калликреин-кининовую систему, обеспечивая конверсию прекалликреина в калликреин – катализатор для синтеза брадикинина, действие которого также сопровождается вазодилатацией и возрастанием проницаемости сосудистой стенки.

Активация системы комплемента протекает как по классическому, так и по альтернативному пути. Это приводит к созданию условий для лизиса клеточных структур микроорганизмов. Кроме этого, активированные компоненты СК обладают важными вазоактивными и хемоаттрактантными свойствами. Проникновение инфекции и воздействие других повреждающих факторов вызывает активацию СК, который в свою очередь способствует синтезу С-реактивных белков (С-3, С-5), стимулирует продукцию фактора активации тромбоцитов и образование опсонинов, участвующих в процессе фагоцитоза и хемотаксиса.

При вовлечении в воспалительный процесс активаторов достигается суммарный эффект: увеличивается микрососудистая проницаемость и объем кровотока в микрососудистом русле, снижается скорость кровотока и формируется отек мягких тканей.

Продукты метаболизма индукторов воспалительного каскада и ферменты, высвобождающиеся при их действии, образуют широкую гамму хемоаттрактантных цитокинов –хемокинов. Основная особенность этих низкомолекулярных белков - выраженная специфичность действия для каждой популяции, а иногда и субпопуляции лейкоцитов. Благодаря этому происходит селективное накопление в очаге повреждения лейкоцитов: нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов. Это первая фаза воспаления – фаза индукции . Биологический смысл действия активаторов воспаления на данном этапе (фаза индукции) заключается в подготовке перехода ко второй фазе воспаления (селективное накопление в очаге повреждения лейкоцитов) – фазе активного фагоцитоза. Важнейшую роль в этом процессе играют клетки эндотелия.

Выстилающий сосуды эндотелий (при массе тела 70 кг его площадь составляет 700 м 2 , а масса – 1,5 кг) регулирует процесс обмена субстанций, растворенных в плазме крови, а также клеточных структур между просветом сосудистого русла и межклеточным пространством. Высокореактивный радикал молекулы NO постоянно синтезируется в небольших количествах из L- аргинина ферментом NO-синтетазой в эндотелии. Действие NO заключается в следующих биологических эффектах: 1 – в расслаблении гладкой мускулатуры сосудистой стенки и 2- в ингибировании адгезии тромбоцитов и лейкоцитов внутри просвета сосудистого русла. Эти эффекты позволяет сохранять просвет в дилатированном (расширенном) состоянии и предотвращает стаз форменных элементов. В связи с коротким периодом полураспада NO, последний оказывает эффект только на ближайшие к нему клетки и на клетки, которые его синтезировали.

Повреждение эндотелиального барьера приводит к активации клеток эндотелия, моноцитов и клеток сосудистой гладкомышечной мускулатуры, которые выделяют растворимую форму NO- синтетазы. Последняя обеспечивает синтез большого количества NO, образование которого ограничено только наличием и количеством L-аргинина и кислорода. Этими биологическими эффектами достигается максимальная дилатация интактных сосудов, приводящая к быстрому перемещению лейкоцитов и тромбоцитов в зону повреждения. Продуцированный NO способствует гибели микроорганизмов.

Эндотелий может быть поврежден эндотелиальной активацией. Однако, повреждение может быть вызвано достаточно ограниченным набором активаторов, к которым относятся: эндотоксин липополисахарид, цитокины (ФНО-α, ИЛ-1) и кислородные радикалы, а также фиксированные включающие лейкоциты и NO. Вышеперичисленные активаторы, усиливая клеточную проницаемость, приводят к разрушению и окончательному лизису эндотелиоцитов.

Вторая фаза воспаления – фаза фагоцитоза начинается с того момента, когда концентрация хемокинов достигает критического уровня, необходимого для создания соответствующей концентрации лейкоцитов. Основная задача воспалительной фагоцитарной реакции заключается в удалении микроорганизмов и ограничении воспаления. В этом периоде может проявиться транзиторная бактериемия. Проникшие в кровь микроорганизмы уничтожаются нейтрофильными лейкоцитами, макрофагами, свободно циркулирующими в крови, и купферовскими клетками, выполняющими роль макрофагов. Наиболее важная роль в удалении микроорганизмов и других чужеродных веществ, а также и продукцими цитокинов и различных медиаторов воспаления принадлежит активированным макрофагам, как свободно циркулирующих в крови, так и резидентным, фиксированным в печени, селезенке, легких и других органов. К резидентным макрофагам относятся также купферовские клетки, которые составляют 70% всех макрофагов организма. Им принадлежит главная роль в удалении микроорганизмов в случае появления транзиторной или персистирующей бактериемии; продуктов распада белков и ксеногенных веществ. Одновременно с активацией комплемента происходит активация нейтрофилов и макрофагов. Компоненты СК С3а и С5а играют роль выраженных аттрактантов и стимуляторов для полиморфноядерных лейкоцитов. В качестве других активаторов хемотаксиса наиболее часто выступают ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-8, лейкотриены и тромбоцитактивирующий фактор. В результате высвобождения в ходе этой активации гранулоцитмакрофагального колониестимулирующего фактора и макрофагального колониестимулирующего фактора, действующих как гормоны, усиливается миелопоэз и активируются циркулирующие лейкоциты. В этих условиях циркулирующие полиморфноядерные лейкоциты могут повреждать дистантные участки тканей, не вовлеченных в воспалительный процесс.

Градиент хемоаттрактантов, направленный от центра пораженного участка к периферии, определяет и направление миграции лейкоцитов. Разделение связей между эндотелиальными клетками в результате микрососудистой вазодилатации способствует экспозиции рецепторов, которые распознают нейтрофилы, и они начинают двигаться к месту повреждения. Отек мягких тканей не только создает жидкостные каналы, необходимые для продвижения лейкоцитов к месту повреждения, но и обеспечивает постоянную опсонизацию, облегчая идентификацию клеток-мишеней для фагоцитоза. Процесс фагоцитоза начинается с достижения полиморфноядерными лейкоцитами участка повреждения.

Еще один важнейший участник второй фазы воспаления – моноциты. В период формирования воспалительной реакции, который может продолжаться несколько дней, моноциты достигают места повреждения (первые активированные моноциты появляются в очаге поражения в течении 24 часов от начала воспалительной реакции), где они дифференцируются на две различных субпопуляции: одна предназначена для уничтожения микроорганизмов, а другая – для фагоцитоза некротизированных тканей. Активированные макрофаги осуществляют транскрипцию антигенов (бактерий, эндотоксинов и др.) С помощью этого механизма макрофаги предоставляют антигены лимфоцитам, способствуют их активации и пролиферации. Активированные Т-лимфоциты приобретают значительно большие цитотоксические и цитолитические свойства, резко увеличивают продукцию цитокинов. В-лимфоциты начинают продуцировать специфические антитела. В связи с активацией лимфоцитов резко увеличивается продукция цитокинов и других медиаторов воспаления, возникает гиперцитокинемия. Включение активированных макрофагов в развивающееся воспаление является гранью между локальной и системной реакцией на воспаление. Взаимодействие макрофагов с Т-лимфоцитами и клетками « натуральных киллеров» при посредничестве цитокинов обеспечивает необходимые условия для уничтожения бактерий и обезвреживания эндотоксинов, локализации воспаления, предотвращения генерализации инфекции.

Важную роль в защите организма от инфекции играют натуральные (естественные) клетки-киллеры (Natural Killer – NK-клетки). Они продуцируются в костном мозгу и представляют собой субпопуляцию больших гранулярных лимфоцитов, способных в отличие от Т-киллеров лизировать бактерии и клетки-мишени без предварительной их сенсибилизации. Эти клетки, так же как и макрофаги, удаляют из крови чуждые организму частицы и микроорганизмы, обеспечивают адекватную продукцию медиаторов воспаления и местную защиту от инфекции, сохраняют баланс между провоспалительными и антивоспалительными (противоспалительными) медиаторами воспаления. Таким образом большие гранулярные лимфоциты (NK- клетки) препятствуют нарушению микроциркуляции и повреждению паренхиматозных органов.

Большое значение для регуляции острого воспаления через посредство ФНО имеют молекулы белка, известные под названием « ядерный фактор Каппа В » (Nuclear factor-Kappa B), играющие важную роль в развитии синдрома системной реакции на воспаление и синдрома полиорганной дисфункции. В терапевтических целях можно ограничить активацию данного фактора, что приведет к снижению продукции медиаторов воспаления и может оказать благоприятный эффект, уменьшив повреждение тканей медиаторами воспаления, снизив при этом опасность развития дисфункции органов.

В развитии SIRS клетки эндотелия играют значительную роль. Клетки эндотелия являются связующим звеном между клетками паренхиматозных органов и циркулирующими в кровеносном русле тромбоцитами, макрофагами, нейтрофилами, цитокинами и их растворимыми рецепторами, поэтому эндотелий микроциркуляторного русла очень быстро (тонко) реагирует как на изменения концентрации медиаторов воспаления в крови, так и на содержание их вне сосудистого русла. В ответ на повреждение, клетки эндотелия продуцируют монооксид азота, эндотелин, фактор активации тромбоцитов, цитокины и другие медиаторы. Эндотелиальные клетки находятся в центре всех реакций, развивающихся при воспалении. Именно эти клетки после стимуляции их цитокинами приобретают способность «направлять» лейкоциты к месту повреждения. Активированные лейкоциты, находящиеся в сосудистом русле совершают вращательные движения по поверхности эндотелия микроциркуляторного русла, в результате чего возникает краевое стояние лейкоцитов. На поверхности лейкоцитов, тромбоцитов и клеток эндотелия образуются адгезивные молекулы. Клетки крови начинают прилипать к стенкам венул, движение их останавливается. В капиллярах образуются микротромбы, состоящие из тромбоцитов, нейтрофилов и фибрина. В результате этого, сначала в зоне очага воспаления нарушается кровообращение в микроциркуляторном русле, резко повышается проницаемость капилляров, возникают типичные признаки местного воспаления. При тяжелой агрессии происходит гиперактивация клеток, продуцирующих цитокины и другие медиаторы воспаления. Количество цитокинов и NO увеличивается не только в очаге воспаления, но и за его пределами в циркулирующей крови. В связи с избытком цитокинов и других медиаторов в крови, в той или иной мере повреждается микроциркуляторная система органов и тканей за пределами первичного очага воспаления. Нарушается функция жизненно важных систем и органов, что приводит к развитию SIRS. При этом на фоне выраженных местных признаков воспаления возникают нарушения функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем, почек и печени, и воспаление протекает как тяжелое общее заболевание с вовлечением в этот процесс всех функциональных систем организма.

Противоспалительные механизмы и их роль в процессе развития SIRS .

Противоспалительные механизмы запускаются одновременно c началом акта воспаления. Они включают в себя обладающие прямым противовоспалительным эффектом цитокины: ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13. Также происходит экспрессия рецепторных антагонистов, например рецепторного антагониста ИЛ-1. Распространение растворимых рецепторов некоторых цитокинов может снижать их доступность за счет связывания рецепторов на клетках-мишенях. Глюкокортикоиды и катехоламины также обладают прямым противоспалительным эффектом.

Механизмы прекращения воспалительного ответа до сих пор не вполне изучены. Наиболее вероятно, что ключевую роль в прекращении воспалительной реакции играет снижение активности процессов, ее вызвавших. Известно, что полиморфноядерные лейкоциты не имеют механизма, который бы восстанавливал их после действия в очаге воспаления. Считают, что апоптоз – программированная гибель клетки- ведущий процесс прекращения активности полиморфноядерных лейкоцитов. Как только снижается цитотоксическая активность моноцитов и полиморфноядерных лейкоцитов, в зоне воспаления начинают превалировать процессы репаративной регенерации.

Клиническое значение SIRS . Клинические проявления SIRS включают характерные для него признаки: 1) повышение температуры тела выше 38 о С или снижение ее ниже 36 о С при анергии; 2) тахикардию – увеличение числа сердечных сокращений свыше 90 в 1 мин.; 3) тахипноэ – увеличение частоты дыханий свыше 20 в 1 мин. или снижение РаСО 2 менее 32 мм рт. ст. ; 4) лейкоцитоз свыше 12 × 10 9 в 1 мм 3 , или снижение количества лейкоцитов ниже 4 × 10 9 в 1 мм 3 , или палочкоядерный сдвиг более чем на 10%. Тяжесть синдрома определяется числом имеющихся признаков нарушений функций органов у данного пациента. При наличии двух из четырех вышеописанных признаков синдром оценивают как умеренной (легкой) степени тяжести, при трех признаках – как средней степени тяжести, при четырех – как тяжелый. При выявлении трех или четырех признаков SIRS , риск прогрессирования болезни и развития полиорганной недостаточности, требующих специальных мероприятий для коррекции, резко возрастает. Микроорганизмы, эндотоксины и локальные медиаторы асептического воспаления обычно поступают из первичного очага инфекции или очагов асептического воспаления. При отсутствии первичного очага инфекции микроорганизмы и эндотоксины могут поступать в кровоток из кишечника за счет транслокации, через стенку кишки в кровь или из первично-стерильных очагов некроза при остром панкреатите. Обычно это наблюдается при выраженной динамической или механической кишечной непроходимости, обусловленной острыми воспалительными заболеваниями органов брюшной полости. Легкий синдром системного ответа на воспаление – это в первую очередь сигнал об избыточной продукции цитокинов чрезмерно активированными макрофагами и другими цитокинпродуцирующими клетками. Если своевременно не будут предприняты меры профилактики и лечения основного заболевания, SIRS будет непрерывно прогрессировать, а начинающаяся полиорганная дисфункция может перейти в полиорганную недостаточность, которая, как правило, является проявлением генерализованной инфекции – сепсиса.

Таким образом, SIRS - это начало непрерывно развивающегося патологического процесса, являющегося отражением избыточной, недостаточно контролируемой иммунной системой секреции цитокинов и других медиаторов воспаления, вследствие нарушения межклеточных взаимоотношений в ответ на тяжелые антигенные стимулы как бактериальной, так и небактериальной природы. SIRS, возникающий вследствие тяжелой инфекции, неотличим от реакции, возникающей в ответ на асептическое воспаление при массивной травме, остром панкреатите, травматических хирургических вмешательствах, трансплантации органов, обширных ожогах. Это обусловлено тем, что в развитии данного синдрома участвуют одни и те же патофизиологические механизмы и медиаторы воспаления. Определение и оценка степени тяжести SIRS доступны любому лечебному медицинскому учреждению. Этот термин принят международным сообществом врачей разных специальностей в большинстве стран мира.

Знание патогенеза SIRS позволит разработать антицитокиновую терапию, профилактику и лечение осложнений. Для этих целей применяют моноклональные антитела против цитокинов, антитела против наиболее активных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО). Имеются сообщения о хорошей эффективности плазмофильтрации через специальные колонки, позволяющие удалять избыток цитокинов из крови. Для угнетения цитокинпродуцирующей функции лейкоцитов и снижения концентрации цитокинов в крови применяют (правда, не всегда успешно) большие дозы стероидных гормонов.

Важнейшая роль в лечении больных принадлежит своевременному и адекватному лечению основного заболевания, комплексной профилактике и лечению дисфункции жизненно важных органов. Частота SIRS у пациентов отделений интенсивной терапии в хирургических клиниках достигает 50%. При этом у больных с высокой температурой тела (это один из признаков синдрома), находящихся в отделении интенсивной терапии, SIRS наблюдается у 95% больных.

Кооперативное исследование, охватывающее несколько медицинских центров в США, показало, что из общего числа больных с SIRS только у 26% развился сепсис и у 4% - септический шок. Летальность возрастала в зависимости от степени тяжести синдрома. При тяжелом синдроме SIRS она составляла 7%, при сепсисе -16%, при септическом шоке – 46%. SIRS может длиться всего несколько суток, но он может продолжаться (существовать) и в течении более длительного времени, до уменьшения содержания цитокинов и NO в крови, до восстановления баланса между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами, и до восстановления функции иммунной системы контролировать продукцию цитокинов. При уменьшении гиперцитокинемии симптомы могут постепенно идти на убыль, в этих случаях опасность развития осложнений резко уменьшается и в ближайшие сутки можно рассчитывать на выздоровление.

При тяжелой форме синдрома имеется прямая корреляция между содержанием цитокинов в крови и тяжестью состояния пациента. Про- и антивоспалительные медиаторы могут, в конце концов, взаимно усиливать свое патофизиологическое действие, создавая нарастающий иммунологический диссонанс. Именно при этих условиях медиаторы воспаления начинают оказывать повреждающее действие на клетки и ткани организма. Сложное комплексное взаимодействие цитокинов и цитокиннейтрализующих молекул, определяет клинические проявления и течение сепсиса.

Даже тяжелую форму SIRS нельзя рассматривать как сепсис, если у пациента нет первичного очага инфекции (входных ворот), бактериемии, подтвержденной выделением бактерий из крови при многократных посевах.

Сепсис как клинический синдром трудно поддается определению. Согласительная комиссия американских врачей определяет сепсис как очень тяжелую форму SIRS у пациентов с наличием первичного очага инфекции, подтвержденной посевом крови, при наличии признаков угнетения функции ЦНС и полиорганной недостаточности.

Не следует забывать о возможности развития сепсиса при отсутствии первичного очага инфекции. В таких случаях микроорганизмы и эндотоксины могут появляться в крови вследствии транслокации кишечных бактерий и эндотоксинов в кровь. Тогда кишечник становится источником инфекции, который не был учтен при поиске причин бактериемии. Транслокация бактерий и эндотоксинов из кишечника в кровеносное русло становится возможной при нарушении барьерной функции слизистой оболочки кишечника в связи с ишемией его стенок при перитоните, острой кишечной непроходимости, шоке и других факторов. В этих условиях кишечник становится похожим на « недренированную гнойную полость».

Полиорганная недостаточность (ПОН)

ПОН – это универсальное поражение всех органов и тканей агрессивными медиаторами критического состояния (агрессивными медиаторами воспаления) с временным преобладанием симптомов той или иной недостаточности – сердечной, легочной, почечной и т.д..; или ПОН – это одновременное или последовательное поражение жизненно важных систем организма.

Этиология ПОН состоит из 2-х групп факторов. К первой группе отностся ПОН, которая возникла в связи с утяжелением какой-то патологии, когда одна или несколько жизненных функций повреждаются настолько, что требуется их искусственное замещение. Ко второй группе, относится ятрогенная ПОН.

Ятрогенией (греч. Lαtроξ \ врач) называют заболевание, возникшее вследствии действий врача (как правильных, так и неправильных) или психогенной реакции больного на полученные медицинские сведения. Или, ятрогенное заболевание – это любая патология, возникшая в связи с медицинскими действиями – профилактическими, диагностическими, лечебными.

Ятрогенные поражения классифицируются (подразделяются) на 4 следующие группы: 1) связанные с диагностическими процедурами: - инструментальные повреждения (эндоскоп, лапароскоп и т.д.); - радиационные поражения (рентген.- или радиол. исслед); - аллергические и токсические реакции на контрастные вещества и тест препараты; 2) связанные с лечебными действиями: - лекарственная болезнь от « преднамеренной» (химиотерапия опухолей) или непреднамеренной медикаментозной интоксикации; - аллергические реакции на медикаменты, в тоом числе лекарственный анафилактический шок; - радиационные поражения при лучевой терапии; - оперативное лечение с механическими повреждениями и операционным стрессом. 3) информационные: - реакция на слова медицинских работников; - действие литературы, телевидения, радио и прессы; - самолечение.

Патогенез (развитие) ПОН имеет следующие основные механизмы: 1) медиаторный (при аутоиммунном пути поражения); 2) микроциркуляторный и связанный с ним реперфузионный механизм развития; 3) инфеционно-септический механизм развития; 4) феномен двойного удара и др. мех.;

К медиаторному пути развития ПОН относятся: функции эндотелия и функции цитокинов.

Функции эндотелия

К функциям эндотелия относятся следующие:

1) Эндотелий активно меняет проницаемость сосудистой стенки, обеспечивая пассаж жидкости с содержащимися в ней веществами из кровотока в ткани и обратно – из тканей в кровоток (эта функция относится к к активной функции эндотелия, и реализуется через систему вырабатываемых эндотелиальной клеткой медиаторов.

2) Регуляция просвета сосуда, который он выстилает (механизм – клетки эндотелия вырабатывают факторы, которые суживают или расширяют сосуд, воздействуя на гладкие мышцы.

3) Участие в свертывающей, антикоагуляционной и фибринолитической системах крови; - участие в атерогенезе.

4) Адгезия, агрегация и трансформация клеток крови (лейкоцитов, тромбоцитов).

5) Участие клеток эндотелия в воспалительной реакции, в возникновении и распространении злок. опухолей, в анафилактических и иных гипериммунных реакциях (суммарно - участие клеток эндотелия в реакциях (биологических эффектах) иммунно-реактивной системы).

Для обеспечения вышеперечисленных функций клетки эндотелия имеют множество специфических рецепторов и секретируют в кровь биологически активные вещества.

К эндотелиальным рецепторам относятся:

Рецепторы ICAM – 1, 2; ELAM -1 и др., усиливающие адгезию к стенке сосуда нейтрофилов и других клеток (ICAM –английская аббревиатура Intracellular Adhesion Molecules – внутриклеточные адгезивные молекулы). ELAM – Endothelial-

Leukozyte Adhesion Molecule –эндотелиально-лейкоцитарной адгезии.

К семье (группе) рецепторов-молекул типа ICAM-1,2 относится рецептор-молекула VCAM-1, дествующая подобно ICAM-1,2, и которая обеспечивает функциональную связь эндотелия с Т-лимфоцитами и E-selection (молекула, участвующая в адгезии углеводных (полисахаридных) структур).

Некоторые биологические эффекты эндотелия:

Эндотелий, самостоятельно или под воздействием других медиаторов, вырабатывает и направляет в сосудистую систему (кровь и сосудистая стенка) интерлейкины (ИЛ-1, 6, 8);

Вырабатывает факторы активирующие моноциты, гранулоциты, макрофаги;

Через паракринный, аутокринный и гормональный эффекты эндотелий принимает активное участие в ауторегуляции функций организма, и при возникновении ПОН;

Синтезирует различные типы коллагена, эластин, фибронектин и другие белки (составляют основу сосудистой стенки), а также гликозаминогликаны, составляющие основу межклеточного матрикса.

К факторам или биологически активным веществам, которые воздействуют на гладкую мышцу сердца, прикрытую эндотелием, меняя при этом просвет сосуда, относятся:

Эндотелиальный расслабляющий фактор (ЭРФ – открыт в 1980 г.) ; и - эндотелиальный стимулирующий фактор (ЭСФ, или эндотелин -1, открыт в 1980 г.).

ЭРФ осуществляет быструю регуляцию сосудистого тонуса и кровотока: расширяет, действует быстро кратковременно. ЭСФ осуществляет медленную регуляцию сосудистого тонуса и кровотока: суживает сосуд, действует медленнее и длительнее.

Действующим началом ЭРФ является оксид азота (NO –открыт в 1987 г.). Функции NO:

1) Образуется в эндотелии под воздействием многих медиаторов (кинины, ацетилхолин и др.), расслабляет в месте своего образования гладкую мышцу сосуда через систему гуанилатциклазы (после эффекта вазодилатации, NO сразу же инактивируется, соединяясь при этом с гемоглобином, аналогично СО, CN и другими типичными молекулами. NO является важнейшим єлементом ауторегуляции сосудистого тонуса и кровотока, как в условиях здоровья, так и болезни;

2) Действующим началом нитроглицерина и нитропруссида натрия является образование NO (NO образуется в мышечных клетках сосуда и действует на все артерии и вены, без « приказа» клеток эндотелия);

3) В дозах 5-80 ppm, во время проведения ингаляции, NO снимает повышенное легочное сосудистое сопротивление при идиопатической легочной артериальной гипертензии; ликвидирует легочной артериолоспазм: после операций по поводу врожденного порока сердца, при лечении респираторного дистресс-синдрома взрослых и новорожденных, при тромбэмболии ЛА и при других патологических состояниях (обратимая вазодилатация происходит только в малом круге кровообращения и продолжается несколько десятков минут после прекращения ингаляции; до большого круга кровообращения NO не доходит, т.к. инактивируется гемоглобином).

4) При ПОН NO синтезируется активированными макрофагами (последние активируют эндотелиальные факторы) и другими клетками иммуннореактивной системы, и является патологическим NO , т.е. таким, который вызывает патологическое расширение сосудов, принципиально отличаясь от ауторегуляции кровотока в условиях здоровья.

NO образуется из L- аргинина под действием трех вариантов фермента NO – синтетазы (NOS-I,NOS-II, NOS-III). NOS-I находится в эндотелии, а NOS-III – в нейронах, и продуцируют NO в очень малых количествах (пикомолях или 10¯ 12), которых достаточно для осуществления ауторегуляции сосудистого тонуса и связи между нервными клетками на фоне функционирования здорового организма. Связь между нервными клетками осуществляется в виде неадренергической и нехолинергической связи по типу паракринного эффекта. Малых количеств NO, образованных NOS-I и NOS-III, достаточно для осуществления ауторегуляций функций здорового организма. Образование NO по путям NOS-I и NOS-III называется ауторегуляцией функций. Малые количества NO, образованные в условиях здорового организма, являются физиологическими и постоянно инактивируются (процесс инактивации NO находится в зависимости от концентрации кальция и кальмодулина).

Если же NO продуцируется под влиянием TNF-α (цитокин), то его образование идет по пути (под действием) NOS-II, и в этом случае NO является « патологическим» или –кальций- и кальмодулин-независимым, т.е. физиологической инактивации NO не происходит. Патологического NO продуцируется в 1000 раз больше чем физиологического. В этом случае такая высокая концентрация NO предназначена для иммунной защиты организма, но в этом случае действие « патологического» NO, а именно его вазодилатационный эффект очень плохо поддается воздействию сосудосуживающих препаратов. Как раз при ПОН, и образуется большая концентрация «патологического» NO (образуется по 2 пути – NOS-II), которая с большим трудом корригируется общепринятыми средствами гемодинамического контроля.

5) По данным (Gaston B., Drazen J. M., Loscalzo J. e.a.) NO, вырабатываемый в больших количествах при ПОН (в настоящее время считается «патологическим» NO) используется организмом для собственной очистки; однако эта теория нуждается в экспериментальном подтверждении, т.к. необходима очень высокая степень очистки NO.

Обобщая вышеизложенное:

NO в сочетании с эндотелиальным вазоконстриктором эндотелином – I осуществляет местную ауторегуляцию кровотока на тканевом уровне; эта функция эндотелия постоянна, и такой механизм существует в условиях здоровья и считается физиологическим;

При ПОН (NO продуцируют макрофаги, а не клетки эндотелия), продуцируется « патологический» NO;

При ПОН, макрофаги (по NOS-II пути) по второму пути синтеза NO, продуцируют « патологический» или - кальций- и –кальмодулин-независимый NO, концентрация которого в крови превышает нормальный уровень в 1000 раз;

- « Патологический» NO вызывает не корригируемую или слабо корригируемую вазодилатацию;

Имеется взаимосвязь между концентрацией NO и сосудистым тонусом;

NO взаимодействует со многими цитокинами –медиаторами агрессии.

При появлении « патологического « NO обычные средства коррекции гемодинамики являются мало эффективными.

Исходя из того (Greenberg S., Xie J., Wang Y. E. A.), что синтез NO происходит из

L-аргинина, то для дезактивации (ингибирования) последнего необходимо применять – ингибитор синтеза NO (ингибитор воздействует на NOS-II) , а именно –метиловый эфир L-аргинина (t-NAME –L- Arginine Methyl Ester), который авторы рекомендуют применять при ПОН, а особенно при септическом шоке.

Микроциркуляторный и связанный с ним реперфузионный механизм развития ПОН.

Механизм развития гиповолемического порочного круга.

Гиповолемический порочный круг – это возникшие и приводящие к развитию ПОН, последовательно переходящие одна в другую по замкнутому циклу (кругу), патологические нарушения сердечно-сосудистой системы (гиповолемия > снижение сердечного выброса > нарушение реологии > секвестрация крови > гиповолемия).

К причинам приведшим к возникновению микроциркуляторного механизма развития ПОН относится сокращение ОЦК на фоне: наружной кровопотери, секвестрации крови, капиллярной утечки и т. Д.. На фоне снижения ОЦК происходит централизация кровотока и сокращение микроциркуляции в периферических тканях, что и приводит к возникновению гиповолемического порочного круга.

Однако, гиповолемический порочный круг может возникнуть и при медиаторном механизме развития ПОН, который начинатся с активации эндотелиальной клетки, которая приводит к следующему механизму – адгезии к эндотелию различных клеток и структур, последние подлежат уничтожению; а также к адгезии и агрегации тромбоцитов по типу сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

В этих реакциях ишемизации тканей органов участвуют: фибронектин, тромбоксан (ТхА 2), цитокины и эйкосаноиды(лейкотриены, эпоксиды). Этим реакциям противодействует NO и простациклин. Однако, количества NO, вырабатываемого по пути NOS- I и NOS- II, недостаточно для ликвидации нарушения микроциркуляции; поэтому, выработка NO переходит на путь NOS- II, по которому начинается выработка « патологического» NO в большом количестве, и в конечном результате приводит к дальнейшему замедлению кровотока и нарушению реологии (эффект вазодилатации) с явлениями агрегации и секвестрации крови, что в свою очередь приводит к ишемизации тканей органов, а это – к развитию ПОН.

Однако, еще большие расстройства функции органов на фоне ишемии (нарушение микроциркуляции – это нарушение передачи О 2 и питательных веществ через стенку капилляра) тканей возникнут в том случае, если ишемия и кровоток в тканях восстановятся через промежуток времени (за время нарушения микроциркуляции в тканях накапливаются недоокисленный продукты обмена). После восстановления микроциркуляции в тканях начинают действовать механизмы реперфузии, на фоне которой возникает ПОН.

Изменения в тканях, связанные с реперфузионной патологией.

После ишемии клеток тканей органов, при реперфузии, происходит дальнейшее ухудшение состояния тканей, что выражается в появлении трех парадоксов: кислородного, кальциевого и ионного. Парадокс (греч. Парадокс \ парадоксос – странный, неожиданный) – в данном случае, - это объктивная реальность, не соответствующая нашим обычным представлениям.

Кислородный парадокс. В условиях ишемии повреждаются ферментные системы биологического окисления (накапливается F 2+ - восстановленное железо; АТФ превращается в АМФ, после чего образуются аденозин, инозин, гипоксантин). При реперфузии происходит повреждение тканей кислородными радикалами, когда ксантиноксидаза в присутствии О 2 преобразует гипоксантан в ураты и кислородные радикалы. Поражение тканей при реперфузии происходит в такой последовательности:при ишемии из АТФ образуется АМФ, после чего – аденозин и гипоксантин, в дальнейшем ксантиноксидаза в присутствии О 2 преобразовует гипоксантин в ураты и кислородные радикалы, ураты взаимодействуя с Н 2 О 2 и О 2 образовывают F 3+ , образование которого стимулирует нейтрофилез, образуются оксиданты и токсины, которые и проявляют свое губительное действие на клетки органов, вызывая при этом поражение и гибель тканей.

Когда в ткани с ферментными системами биологического окисления, поврежденных ишемией, « приходит» неадекватно большое количество кислорода, то возникает перекисное окисление окисление тканей, При перекисном окислении липидов повреждаются построенные из фосфолипидов мембраны клеток и органеллы протоплазмы и нарушается выработка энергии (страдает сурфактант легких, который является липопротеидом). При перекисном окислении белков происходит инактивация многочисленных ферментов; при перекисном окислении углеводов – деполимеризация полисахаридов (при перекисном окислении повреждается межклеточное вещество матрикса).

Обобщая вышеизложенное, перекисное окисление является как абсолютной, так и относительной гипероксии, и возникает при реперфузии тканей, наступающей после ишемии; - нарушается нормальный метаболизм и выработка энергии, т.к. эти составляющие одного процесса и действуют при наличии трех компонентов: транспорта метаболитов, работы ферментных систем и доставки О 2 .

Цитокины. Определение, свойства, классификация.

Цитокины - это семейство биологически активных пептидов, обладающих гормоноподобным действием, и обеспечивающих взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем.

По своей природе цитокины – белки или глюкопротеиды средней молекулярной массы (15- 60 кД). Стимуляторами образования цитокинов могут быть биологические, физические и химические раздражители.

Цитокины – неспецифические в отношении антигенов белки, вырабатываемые преимущественно активированными клетками иммунной системы. Выполняя функции медиаторов иммунной системы, они регулируют силу и продолжительность иммунного ответа и воспалительного процесса, обеспечивая межклеточные взаимодействия, позитивную и негативную иммуннорегуляцию, и являются факторами роста и дифференцировки лимфоидных и других клеток. Цитокины представляют собой не разрозненные пептиды, а целостную систему, основными компонентами которой являются клетки- продуценты, сам белок-цитокин, рецептор, его воспринимающий, и клетка-мишень.

Взаимодействуя друг с другом по агонистичному или антагонистичному принципу, они изменяют функциональное состояние клеток-мишеней и формируют цитокиновую сеть. Действие их реализуется по сетевому принципу, т.е. передаваемая клеткой информация содержится не в одном индивидуальном пептиде, а в наиболее регуляторных цитокинах.

Объединяющие свойства цитокинов

Все семейство цитокинов объединяется общими свойствами:

Синтезируются в процессе реализации механизмов естественного или специфического иммунитета;

Проявляют свою активность при очень низких концентрациях (10¯ 11 моль\л);

Служат медиаторами иммунной и воспалительной реакции и обладают аутокринной, паракринной и эндокринной активностью (паракринный эффект – действие цитокинов на клетки, расположенные рядом с ними; аутокринный эффект –действие цитокина непосредственно на клетку, в которой они образовались; эндокринный или дистальный эффект(общий)–отдаленный от места образования цитокина);

Действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток, вызывая при этом преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых белков;

Образуют регуляторную сеть, в которой отдельные элементы обладают синергическим или антагонистическим действием;

Обладают плейотропной (полуфункциональной) активностью и перекрывающимися функциями (плейотропность – действие одного вещества на многие объекты, функции и свойства).

Различают интерлейкины, монокины и лимфокины. Все они имеют общее название –цитокины. Конкретное название цитокина зависит от того, какие клетки (лейкоциты, моноциты, лимфоциты) преимущественно синтезируют данный цитокин, т.е. цитокины – это продукты синтеза лейкоцитов, моноцитов и лимфоцитов. Например, если цитокины продуцируются с лейкоцитов, то они называются интерлейкинами (интерлейкины); - из лимфоцитов – лимфокинами (лимфокины); - из моноцитов – монокинами (монокины). Название «интерлейкин» появилось потому, что первые исследования проводились в условиях « in vitro» (в пробирке) на изолированных лейкоцитах крови; последние служили как источниками, так и мишенями для цитокинов, - поэтому и появилась приставка – « inter». Часть цитокинов получило интерлейкиновую номенклатеру и имеют цифровое обозначение (от ИЛ-1 до ИЛ-16, по английской аббревиатуре – IL-1 - IL – 16) , другие оставили свое первичное название, которое обусловлено их отличительными качествами и имеют буквенное обозначение:

CSF (колониостимулирующие факторы), OSM (oнкостатин М), LTF (фактор, ингибирующий лейкозые клетки), NGF (фактор роста нервов), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), ФНО (фактор некроза опухолей). Прим. Часть лимфокинов и монокинов получила интерлейкиновую номенклатуру (была произведена систематизация цитокинов по интерлейкиновой номенклатуре), не являясь производными от лейкоцитов; например – интерлейкин – 4 (ИЛ-4) является лимфокином, т.к. продуцируется Т-клетками (Т-лимфоцитами), но в то же время входит в интерлейкиновую номенклатуру и имеет обозначение – интерлейкин – 4.

Классификация цитокинов.

В настоящее время известно пять основных классов или семейств цитокинов, которые разделяются на основании биологического эффекта(функции) или доминирующего действия на другие клетки:

1) провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ТРФ-β – трансформирующий ростковый фактор) и противоспалительные (антивоспалительные – ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13 и др.), обладающие биологическим эффектом – участие в воспалительной реакции;

2) фактор некроза опухолей (ФНО) обладает биологическим эффектом – воздействие на опухолевый процесс;

3) факторы роста и дифференцировки лимфоцитов (ИЛ-7) обладают биологическим эффектом – обеспечение иммунной защиты;

4) колониестимулирующие факторы (КСФ), стимулирующие рост популяций макрофагов и гранулоцитов, и интерлейкины (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ- 12), принимающие участие в регуляции роста и дифференциации отдельных клеток;

5) факторы, вызывающие рост мезенхимальных клеток, имеют биологический эффект – участие в регенерации поврежденных тканей.

Главный комплекс гистосовместимости (ГКС)

ГКС получил такое название потому, что именно в этом кластере генов содержится информация о белках, ответственных за реакцию отторжения чужеродного трансплантанта. ГКС человека расположен в 6 хромосоме и состоит из двух классов: ГКС I класса и ГКС II. Молекулы I класса представляют собой мембранные гликопротеины, состоящие из одной полипептидной α-цепи с молекулярной массой 45 000. Роль β-субъединицы выполняет нековалентно связанная с α-цепью молекула β 2 –микроглобулина с молекулярной массой 12 000. Структурный ген β 2 -микроглобулина локализуется вне ГКС, а в другой хромосоме. Α-цепь состоит из трех внеклеточных доменов (участков) : гидрофобного, трансмембранного и короткого цитоплазматического. Существует множество аллельных вариантов гена, кодирующего α-цепь молекулы I класса, тогда как аллельный полиморфизм у β 2 - микроглобулина проявляется лишь в очень слабой степени. В результате различия между отдльными индивидуумами одного и того же биологического вида, почти исключительно зависят от полиморфизма α-цепи. У человека имеется три локуса, кодирующих высокополиморфные α-цепи молекул ГКС I класса, которые имеют название HLA-A, HLA-B и HLA-C. Молекулы II класса также являются мембранными гликопротеинами и состоят из двух гомологичных полипептидных цепей с молекулярной массой соответственно 33 000-35 000 (тяжелая α-цепь) и 27 000-29 000 (легкая β-цепь). Каждая цепь включает два внеклеточных домена (участка), имеющих ограниченную гомологию с соответствующими доменами α-цепи молекул I класса: молекул иммуноглобулинов и β 2 -микроглобулинов. У человека имеется три локуса, кодирующих антигены II класса: HLA- DP, HLA-DQ и HLA-DR.

Также как и у молекул ГКС I класса, для антигенов II класса существует множество аллельных вариантов.

ГКС вырабатывает другие продукты генов. Эти молекулы называются белками ГКС III класса. К ним относятся три компонента системы комплемента: белки С2 и С4, и фактор В.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТЯЖЕЛОГО СЕПСИСА

И СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА

под председательством академика

Диагностические критерии сепсиса

Инфекция, предполагаемая или подтверждённая в сочетании с несколькими из следующих критериев:

Общие критерии

Гипертермия, температура >38,3oC

Гипотермия, температура <36oC

Частота сердечных сокращений >90/мин (>2 стандартных отклонений от нормального возрастного диапазона)

Тахипноэ

Нарушение сознания

Необходимость инфузионной поддержки (>20 мл/кг за 24 часа)

Гипергликемия (>7,7 ммоль/л) в отсутствие сахарного диабета

Критерии воспаления

Лейкоцитоз > 12´109/л

Лейкопения < 4´109/л

Сдвиг в сторону незрелых форм (>10%) при нормальном содержании лейкоцитов

Гемодинамические критерии

Артериальная гипотензия: АДсиста <90 мм. рт. ст., АДсра <70 мм. рт. ст., или снижение АДсист более, чем на 40 мм. рт. ст. (у взрослых) или снижение АДсист как минимум на 2 стандартных отклонения ниже возрастной нормы.

Сатурация SVO2 >70%

Сердечный индекс > 3,5 л/мин/м2

Критерии органной дисфункции

Артериальная гипоксемия PaO2/FiO2 <300

Острая олигурия <0,5 мл/кг ´час

Повышение креатинина более чем на 44 мкмоль/л (0,5 мг%).

Нарушения коагуляции: АПТВb >60 сек. или МНОс >1,5

Тромбоцитопения < 100´109/л

Гипербилирубинемия >70 ммоль/л

Парез кишечника (отсутствие кишечных шумов)

Показатели тканевой гипоперфузии

Гиперлактатемия >1 ммоль/л

Симптом замедленного заполнения капилляров, мраморность конечностей

Примечание: aАДсист - систолическое артериальное давление, АДср - среднее артериальное давление. ; bАЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время; сМеждународное нормализованное отношение

Классификация сепсиса

Патологический процесс

Клинико-лабораторные признаки

Синдром системной воспалительной реакции (ССВР) – системная реакция организма на воздействие различных сильных раздражителей (инфекция, травма, операция и др.)

Характеризуется двумя или более из следующих признаков:
– температура ³38oС или £36oС
– ЧСС ³90/мин
– ЧД >20/мин или гипервентиляция (РаСО2 £32мм. рт. ст.)
– Лейкоциты крови >12´109/мл или
<4´109/мл, или незрелых форм >10%

Сепсис – синдром системной воспалительной реакции на инвазию микроорганизмов

Наличие очага инфекции и 2-х или более признаков синдрома системного воспалительного ответа

Тяжелый сепсис

Сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией, гипотензией, нарушениями тканевой перфузии. Проявлением последней, в частности, является повышение концентрации лактата, олигурия, острое нарушение сознания

Септический шок

Сепсис с признаками тканевой и органной гипоперфузии, и артериальной гипотонией, не устраняющейся с помощью инфузионной терапии и требующей назначения катехоламинов

Дополнительные определения

Синдром полиорганной дисфункции

Дисфункция по 2 и более системам органов

Рефрактерный септический шок

Сохраняющаяся артериальная гипотония, несмотря на адекватную инфузию, применение инотропной и вазопрессорной поддержки

Критерии органной дисфункции при тяжелом сепсисе

Системы органов

Клинико-лабораторные критерии

Сердечно-сосудистая система

Систолическое АД ≤90 mm Hg или среднее АД ≤ 70 mm Hg в течение не менее 1 часа, несмотря на коррекцию гиповолемии

Мочевыделительная система

Мочеотделение < 0,5 мл/кг/ч в течение 1 часа при адекватном волемическом восполнении или повышение уровня креатинина в два раза от нормального значения

Дыхательная система

Респираторный индекс (PaO2/FiO2) ≤ 250 mmHg или наличие билатеральных инфильтратов на рентгенограмме или необходимость проведения ИВЛ

Увеличение содержания билирубина выше 20 мкмоль/л в течение 2-х дней или повышение уровня трансаминаз в два раза и более от нормы

Свертывающая система

Число тромбоцитов < 100.000 мм3 или их снижение на 50% от наивысшего значения в течение 3-х дней

Метаболическая дисфункция

Дефицит оснований ≥ 5,0 мЭкв/л

Лактат плазмы в 1,5 раз выше нормы

Балл по шкале Глазго менее 15

Шкала SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)

Применяется для ежедневной оценки состояния пациента и оценки эффективности терапии.

Показатель

Оксигенация

мм рт. ст.

Сердечно-

Сосудистая

Среднее АД,

мм рт. ст.

или вазопрессоры,

мкг/кг/мин

Дофамин < 5

или добутамин

Дофамин 5-15

или норадреналин

Дофамин>15

или норадреналин

Коагуляция

Тромбоциты,

Билирубин,

Креатинин,

Шкала Глазго,

Практическое значение определения концентрации прокальцитонина при сепсисе

l Дифференциальная диагностика стерильного инфицированного панкреонекроза (PCT=FNA, однако в реальном времени)

l Определение показаний к релапаротомии (при ведении больных в режиме «по требованию»)

l Дифференциальная диагностика «псевдосепсиса» и синдрома лихорадки неясного генеза

l Дифференциальная диагностика инфекционного и неинфекционного ОРДС

l Определение показаний к высокозатратным методам лечения (антибиотики , экстракорпоральные методы)

l Критерий включения при проведении испытаний новых методов лечения

1. Хирургическое лечение сепсиса

Эффективная интенсивная терапия сепсиса возможна только при условии полноценной хирургической санации очага инфекции и адекватной антимикробной терапии. Хирургическое лечение должно быть направлено на адекватную санацию гнойно-воспалительных очагов. Методы хирургического вмешательства при этом включают:

1. дренирование гнойных полостей

2. удаление очагов инфицированного некроза

3. удаление внутренних источников контаминации – колонизированных имплантантов (искусственных клапанов сердца, сосудистых или суставных протезов), инородных тел, временно с лечебной целью внедренных в ткани или внутренние среды организма (трубчатых дренажей и катетеров), а также удаление или проксимальное отключение (отведение) потока содержимого дефектов полых органов, рассматриваемых в качестве источников инфицирования.

с неустановленным первичным очагом

Условия возникновения

Средства 1-го ряда

Альтернативные средства

развившийся

внебольничных

условиях

Амоксициллин/клавуланат

+/-аминогликозид

Ампициллин/сульбактам

+/-аминогликозид

Цефтриаксон+/-

метронидазол

Цефотаксим+/-

метронидазол

Ципрофлоксацин+/-

метронидазол

Офлоксацин+/-

метронидазол

Пефлоксацин+/-

метронидазол

Левофлоксацин+/-

метронидазол

Моксифлоксацин

развившийся

условиях

стационара,

APACHE II < 15,

Цефепим+/-

метронидазол

Цефоперазон/сульбактам

Имипенем

Меропенем

Цефтазидим+/-

метронидазол

Ципрофлоксацин+/-

метронидазол

развившийся

условиях

стационара,

APACHE II > 15,

и/или ПОН

Имепенем

Меропенем

Цефтазидим+/-

метронидазол

Цефоперазон/сульбактам

Ципрофлоксацин+/-

метронидазол

3. Ранняя целенаправленная терапия

4. Вазопрессоры и инотропная поддержка

Начало вазопрессорной терапии возможно только при отсутствии эффекта от объемной нагрузки (ЦВД 8-12 mmHg). Препараты выбора – дофамин и(или) норадреналин (мезатон). Подбор доз осуществляется до восстановления адекватной органной перфузии (АДср > 65 mmHg, диурез > 0.5 мл/кг/ч). Нецелесообразно назначение дофамина в «ренальной» дозе. В случае неадекватного сердечного индекса (SvO2 < 70%, гиперлактатемия) необходимо добавление к терапии добутамина. В случае рефрактерного септического шока при адекватной объемной нагрузке и высоких дозах вазопрессоров возможно подключение вазопрессина в дозе 0.01-0.04 МЕ/мин.

Респираторная терапия

· Дыхательный объем 6 мл/кг идеальной массы тела

· Давление плато < 30 см вод. ст.

· Оптимальное ПДКВ (обычно 10-15 см вод. ст.)

· Применение маневров открытия альвеол («рекруитмент»)

· Преимущественное использование вспомогательных режимов

6. Кортикостероиды

· Использование гидрокортизона в дозах 240-300 мг/сут на протяжении 5-7 дней в комплексной терапии СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА позволяет ускорить стабилизацию гемодинамики, отмену сосудистой поддержки и снизить летальность у больных с сопутствующей надпочечниковой недостаточностью (по данным АКТГ-теста).

· При отсутствии возможности проведения АКТГ-теста прибегают к эмпирическому назначению гидрокортизона в указанных дозах.

7. Контроль гликемии

Необходимо стремиться к поддержанию уровня гликемии в пределах 4.5-6.1 ммоль/л. При уровне гликемии более 6.1 ммоль/л должна проводиться инфузия инсулин (в дозе 0.5-1 МЕ/ч) для поддержания нормогликемии. Контроль концентрации глюкозы – каждые 1-4 часа в зависимости от клинической ситуации.

8. Активированный протеин С (Зигрис)

· Введение АПС (дротрекогин альфа активированный, Зигрис) в дозировке 24 мкг/кг/мин

в течение 96 часов снижает риск летального исхода.

· Показания – сепсис с тяжестью состояния более 25 баллов по шкале APACHE II

или развитие двухкомпонентной полиорганной недостаточностью.

9. Внутривенные иммуноглобулины

Использование внутривенных иммуноглобулинов, в рамках иммунозаместительной терапии тяжелого сепсиса и септического шока, является в настоящее время единственным доказанным методом иммунокоррекции при сепсисе, повышающим выживаемость. Наилучший эффект зарегистрирован при использовании комбинации IgG и IgM “ПЕНТАГЛОБИН” в дозе 3-5 мл/кг/сутки в течение 3-х дней подряд. Оптимальные результаты при использовании иммуноглобулинов получены в раннюю фазу шока («тёплый шок») и у пациентов с тяжёлым сепсисом и диапазоном индекса тяжести по АРАСНЕ-II –20-25 баллов.

10. Профилактика тромбоза глубоких вен

· Использование гепаринов в профилактических дозах позволяет снизить летальность у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком.

· С этой целью могут применяться как нефракционированный гепарин, так и препараты низкомолекулярного гепарина.

· Эффективность и безопасность низкомолекулярных гепаринов выше, чем нефракционированных.

11. Профилактика стресс-язв желудочно-кишечного тракта

· Частота возникновения стресс-язв достигет 52,8%.

· Профилактическое применение блокаторов Н2-рецепторов и ингибиторов протонной

помпы в 2 и более раз снижают риск осложнений.

· Основное направление профилактики и лечения - поддержание pH выше 3,5 (до 6,0).

· Важную роль в профилактике образования стресс-язв играет энтеральное питание.

12. Экстракорпоральная детоксикация

· Применение заместительной почечной терапии показано при развитии острой почечной недостаточности в рамках полиорганной недостаточности.

· Возможно применение продолженных и интермиттирующих процедур

· Продолженная вено-венозная гемо(диа)фильтрация предпочтительнее у гемодинамически нестабильных пациентов и пациентов с клиникой отека головного мозга.

· Возможно применение высокообъемных процедур при септическом шоке с целью патогенетической терапии.

13. Нутритивная поддержка

· Энергетическая ценность - 25 – 35 ккал/кг/24 час – острая фаза

· Энергетическая ценность - 35 – 50 ккал/кг/24 час – фаза стабильного гиперметаболизма;

· Глюкоза - < 6 г/кг/24 час;

· Липиды - 0,5 - 1 г/кг/24 час;

· Белки - 1,2 – 2,0 г/кг/24 час (0,20 – 0,35 г азота /кг/24 час), тщательный контроль за азотистым балансом;

· Электролиты - Na+ , K+ ,Ca2 соответственно балансным расчетам и концентрации в плазме + P2 (> 16 ммоль/24 час) + Mg2 (>200 мг/24 час)

· Раннее начало нутритивной поддержки в сроки 24-36 часов

· Раннее энтеральное питание рассматривается как более дешевая альтернатива полному парентеральному питанию.

· Выбор метода нутритивной поддержки зависит от степени выраженности питательной недостаточности и состояния функций желудочно-кишечного тракта: пероральный прием энтеральных диет, энтеральное зондовое питание, парентеральное питание, парентеральное + энтеральное зондовое питание.

Литература:

1. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика.: Практическое руководство. – М.: Издательство НЦССХ им, 2004. – 130 с.

2. Руководство по хирургическим инфекциям / Под ред. , . – Спб.: «Питер», 2003. – 853 с.

3. Delinger RP, Carlet JM, Masur H et al. Surviving Sepsis Campaign Guidelines For Management Of Severe Sepsis And Septic Shock. Crit Care Med 32: 858-871, 2004.

Патологоанатомическая диагностика сепсиса: методические рекомендации / О.Д.Мишнёв, А.И.Щёголев, О.А.Трусов. - Москва, 2004.

Картина патологоанатомических изменений, развивающихся при сепсисе, как правило, достаточно характерна и в большинстве случаев позволяет поставить диагноз на основании макроскопических данных. Основными макроскопическими признаками сепсиса являются наличие первичного септического очага, вторичных септических очагов и характерных изменений селезенки. Однако в условиях применения массивной антибиотикотерапии клинико-морфологическая картина сепсиса значительно меняется.

В частности, не всегда удается обнаружить первичный септический очаг, что позволяет говорить о криптогенном сепсисе. Более того, при клиническом диагнозе сепсиса отсутствие макроскопических его признаков не является достаточным основанием для отрицания данного диагноза без результатов бактериологического и гистологического исследований. В этой связи для гистологического исследования необходимо взять ткань с первичным и вторичными септическими очагами, головного мозга, гипофиза, легких, сердца, печени, почек, селезенки, надпочечников, лимфатических узлов, вилочковой, поджелудочной и щитовидной желез. При подозрении на внутриутробный сепсис необходимо исследовать плаценту, пуповину, оболочки.

Кусочки тканей, предназначенные для гистологического исследования, следует фиксировать параллельно в нейтральном формалине, жидкости Карнуа и в 96 % этиловом спирте. При необходимости возможно хранение взятых во время вскрытия кусочков органов и тканей в свежезамороженном состоянии, поместив их для этого в жидкий азот. При отсутствии последнего или условий для хранения в нем материала, его можно поместить в морозильную камеру холодильника и хранить там до времени изготовления срезов на криостате. Вырезанные после фиксации кусочки заливаются в парафин и дальнейшая гистологическая обработка производиться в основном на парафиновых срезах.

Для получения общего представления о характере обнаруживаемых гистологических изменений и выявления наиболее значительных скоплений микробных возбудителей в тканях изготовленные из фиксированных в формалине, жидкости Карнуа или спирте кусочков органов и тканей парафиновые срезы окрашиваются гематоксилином эозином. При более детальном исследовании микрофлоры срезы следует окрашивать азур-П-эозином или по Граму и обрабатывать с помощью ШИК-реакции. Использование этих методов позволяет наиболее полно выявить имеющуюся в тканях микрофлору, а нередко ориентировочно установить и ее видовой состав (стафилококки, стрептококки, большинство грибов), или хотя бы ее групповую принадлежность (энтеробактерии). Большинство бактерий и некоторые грибы (например, кандида) также хорошо выявляются при их окраске метиловым зеленым – пиронином, используемой с целью выявления плазматических клеток (по Унна-Папенгейму) или РНК (по Браше). Кроме того, бактерии могут быть выявлены в тканях с помощью предложенной специально с этой целью методики их импрегнации серебром по Левадити или еще лучше с помощью импрегнации тканей серебром по Гримелиусу, получившей в последнее время значительное распространение в целях выявления клеток АПУД–системы.

Применение иммуноморфологических методов обнаружения возбудителей сепсиса в органах и тканях с использованием люминесцирующих противомикробных сывороток позволяют не только выявлять наличие в тканях микробов, но и точно установит их вид. Такие исследования удается проводить в парафиновых срезах, однако, лучшие результаты получаются при обработке свежезамороженных криостатных срезов. В случае ранних вскрытий (30 –60 минут после констатации смерти) гистобактериоскопические исследования могут быть произведены с помощью полутонких срезов и последующей электронной микроскопии.

Необходимо отметить, что микробы, выявляемые в органах и тканях трупов, всегда обнаруживаются только в тех местах, где они находились прижизненно. Посмертной диссеминации микробов в трупе при соблюдении правил хранения обычно не происходит. В первые часы после смерти может наблюдаться лишь некоторое их размножение в местах нахождения, которое, однако, при вскрытиях умерших, проводимых в обычные сроки и тем более в условиях хранения тел в холодильных камерах, не мешает правильной оценке результатов микроскопического и гистологического исследований и даже способствуют лучшему выявлению микрофлоры в тканях. Единственным исключением в этом отношении являются возбудители анаэробных инфекций – клостридии, бурное

размножение которых уже в течение первых часов после смерти приводит к ярко выраженным посмертным изменениям, которые значительно затрудняют выявление прижизненных изменений.

Следует отметить, что патологоанатомическое вскрытие тел больных, умерших от сепсиса, необходимо проводить как можно раньше в связи с быстро развивающимися процессами аутолиза. В связи с выраженными процессами трупного гемолиза при сепсисе наблюдается окрашивание кровяным пигментом интимы крупных сосудов и эндокарда.

Независимо от того проводилось бактериологическое исследование при жизни больного или нет, необходимо подготовиться и провести взятие материала для посмертного бактериологического (а по возможности и вирусологического) исследования. При подозрении на сеп-

сис подобное исследование документирует диагноз и устанавливает этиологию заболевания. В наблюдениях,

когда этиология сепсиса была установлена в клинике, подобные исследования позволяют оценить эффективность антибактериальной терапии и выявить возможную смену этиологического фактора.

Для данных исследований производят взятие крови из сердца или крупных сосудов (чаще всего из локтевой или бедренной вены). Взятие трупной крови осуществляют до вскрытия полости черепа. Необходимо следить за тем, чтобы при извлечении грудины не повредить крупных сосудов средостения и шеи. После извлечения грудины аккуратно вскрывают перикард. Прокаленным шпателем прижигают переднюю поверхность правого предсердия, откуда набирают кровь стерильной пипеткой или шприцом, которые до введения также обжигают над пламенем горелки. Кровь из полости сердца или крупных сосудов в количестве 5 мл помещают в сухую или содержащую определённую питательную среду стерильную пробирку с соблюдением правил асептики. Условия хранения крови: температура +4-6ºС не более суток.

На бактериологическое и вирусологическое исследование также берется содержимое септических очагов, ткань селезенки, легких, почек, фрагменты тонкой и толстой кишки длиной 5-7 см, которые предварительно лигируются с обоих концов. Кусочки органов и тканей для бактериологического исследования должны быть не менее 3х3х3 см. Они помещаются в отдельные банки с притертыми банками.

Параллельно бактериологическому исследованию необходимо проводить бактериоскопические исследования. Материал для бактериоскопического и бактериологического исследования берется с соблюдением правил асептики при помощи прокаленных над пламенем инструментов и тщательно вымытых и обезжиренных стекол. Приготовление мазков зависит от вида исследуемого материала. Если материал жидкий, то его каплю наносят на предметное стекло и размазывают краем другого предметного стекла. Если материал густой, то его разводят физиологическим раствором и размазывают тонким слоем на предметном стекле при помощи петли. Приготовление мазков-отпечатков производят путем непосредственного прикладывания предметного стекла к исследуемому участку (поверхность разреза органа или ткани, слизистая или серозная оболочка). Полученные мазки тщательно высушивают и фиксируют сухим жаром (нагревание до 70º С). Мазки следует окрашивать по Граму.

Для определения бактерий в срезах необходимо использовать парафиновые препараты. Лучшим фиксатором образцов тканей и органов является 96º спирт, хуже – формалин. Срезы следует окрашивать по Граму-Вейгерту или метиленовым синим.

Перспективным методом дифференциальной диагностики сепсиса является также количественное биохимическое определение уровня прокальцитонина в сыворотке крови (Tsokos M. et al., 2001). Кроме того, большую роль в диагностике полиорганной (почечной, печеночной) недостаточности играет биохимический анализ сыворотки крови (Пермяков Н.К. и др., 1982).

Во всех случаях смерти больных с сепсисом необходимо установить первичный септический очаг (входные ворота), которым может быть любой местный инфекционный процесс. Это могут быть фурункулы и другие нагноительные процессы в коже и подкожной клетчатке, нагноение ран и различные гнойные осложнения оперативных вмешательств, гнойный отит и гнойное воспаление придаточных пазух носа, воспалительные и язвенно-некротические процессы слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта, нагноительные процессы в легких, пиелонефрит, гнойный эндометрит и т.д. Источником сепсиса являются распространенные глубокие ожоги кожи, гнойный тромбофлебит, нередко развивающиеся в местах длительной катетеризации вен, а также гнойный эндокардит, как осложнение операции на клапанах сердца, либо возникающий у наркоманов при внутривенном введении наркотиков.

Морфология первичного очага в определенной степени зависит от вида и свойств возбудителя. Для стафилококковой инфекции типично гнойное воспаление с образованием абсцессов, чаще в мягких тканях (жировая клетчатка, скелетные мышцы). При стрептококковой инфекции более выражены некротические изменения, а лейкоцитарная реакция формируется на его периферии. При синегнойной инфекции возникают преимущественно мелкие некрозы тканей с резко выраженными нарушениями кровообращения, кровоизлияниями в виде геморрагического венчика. Клеточная лейкоцитарная реакция вокруг этих очагов незначительная, среди некротических масс содержатся обломки ядер лейкоцитов, а также моноциты и лимфоциты. Синегнойные палочки интенсивно размножаются в некротизированных стенках разрушенных сосудов и в некротических массах.

Характерный вид первичного септического очага может утрачиваться, это происходит при иммунодефицитных состояниях, в частности, при разнообразных

нарушениях структуры и функции нейтрофилов. Лейкоцитарная инфильтрация может отсутствовать при агранулоцитозе различного происхождения (врожденном либо токсическом) или лучевой терапии, при синдромах нарушенной миграции лейкоцитов, недостаточности миелопероксидазной системы и других врожденных аномалиях лейкоцитов. При отсутствии клеток воспаления в первичном септическом очаге преобладают некротические изменения.

При обнаружении у умершего двух и более очагов, которые могут играть роль первичного септического очага, решение вопроса о главенствующей роли одного из обнаруженных септических очагов должно осуществляться на основании клинико-анатомических сопоставлений с анализом динамики и развития клинических проявлений и учетом локализации метастатических септических очагов.

Метастатические септические очаги, представленные гнойниками и септическими инфарктами, документируют диагноз септикопиемии и могут обнаруживаться практически во всех тканях и органах. Чаще они встречаются в миокарде, почках, легких, реже в головном мозге, печени, селезенке, надпочечниках, щитовидной железе, поджелудочной железе, подкожной клетчатке и клетчатке органов, скелетных мышцах, суставах, костях. Метастатические очаги могут быть также в пристеночном эндокарде и на клапанах сердца.

При этом необходимо помнить о септическом эндокардите, который имеет свои клинико-морфологические особенности, подробно изложенные в пособии В.Л.Белянина и М.Г.Рыбаковой (2004).

Пиемические очаги могут не определяться при макроскопическом исследовании. Для их выявления необходимо проведение полноценного гистологического исследования органов и тканей: типичным их признаком является очаговая (преимущественно нейтрофильная) инфильтрация вокруг скоплений микроорганизмов. При этом многие нейтрофильные гранулоциты находятся в состоянии распада и при окраске прочным зеленым не содержат катионных белков. В наблюдениях выраженного иммунодефицита (у онкологических больных на фоне цитостатической или лучевой терапии, при длительном применении кортикостероидов) нейтрофильная инфильтрация может отсутствовать. В подобных случаях могут наблюдаться очаговые некрозы со значительными скоплениями возбудителей.

Метастатические септические очаги также могут явиться источником сепсиса («вторичные входные ворота»), особенно, в случаях его затяжного течения. При этом «первичные входные ворота» первичный септический очаг, как правило, подвергается организации и даже заживлению. Рубцы на месте заживления первичного и метастатического очагов нагноения порой имеют желтоватый цвет из-за отложения липидов. Обнаружение метастатических септических очагов в органах, не соприкасающихся с внешней средой, например, в сердце (миокард), головном мозге, селезенке является достоверным морфологическим признаком септикопиемии.

При подозрении на катетеризационный сепсис необходимо установить время, длительность, количество и место проводившихся катетеризаций. Не допускается извлечения катетера до проведения аутопсии. Во время вскрытия необходимо тщательно исследовать мягкие ткани и венозные сосуды на глубину стояния катетера. При выявлении признаков воспаления или тромбоза сосуда соответствующие участки следует взять для бактериологического и гистологического исследования.

Достаточно специфичным макроскопическим проявлением сепсиса является изменение органов иммуногенеза, в частности, селезенки, которая в большинстве случаев увеличивается, иногда в 2–3 раза и более. Капсула селезенки может быть напряжена или наоборот сморщена (например, при кровопотере). Отмечается вид пульпы на разрезе, выраженность трабекул, фолликулов. Легким поглаживанием обужка ножа по поверхности разреза оценивается характер и количество соскабливаемой ткани: для сепсиса, как правило, характерен обильный соскоб, аналогично он выглядит при острой кровопотери (в этих случаях селезенка уменьшена в размерах и имеет морщинистую капсулу). Отмечают наличие очаговых изменений селезенки (в частности, инфарктов), их форму, размер, цвет, отношение к капсуле, степень выбухания или западения ткани в этом участке со стороны капсулы. При гистологическом исследовании отмечается увеличение числа клеток миелоидного ряда в красной пульпе.

Примерно в трети случаев селезенка не бывает увеличенной и дряблой. Подобное встречается, в частности, у ослабленных больных, при алиментарной дистрофии, так называемом раневом сепсисе, тяжелых ожогах («аспленореактивное» течение сепсиса). Отсутствие увеличения селезенки считается плохим прогностическим признаком (Клочков Н.Д. и др., 2003).

Под влиянием микробного воздействия и их токсинов нередко возникают явления гемолитической анемии, что может проявляться признаками геморрагического синдрома и незначительной желтухи. В миокарде, печени, почках, легких наблюдаются выраженной в различной степени обратимые и необратимые повреждения, а также некрозы клеток. Данные повреждения как раз и являются основным морфологическим субстратом органной дисфункции и полиорганной недостаточности, характеризующей развитие так называемого тяжелого сепсиса. Повреждения миоцитов сердца, как правило, представлены расстройствами кровообращения, контрактурными повреждениями миоцитов, глыбчатым распадом миофибрилл.

В печени отмечаются выраженные в различной степени повреждения и некрозы гепатоцитов преимущественно III зон ацинусов (центральных отделов долек), а также повреждения и уменьшение числа эндотелиоцитов и уменьшение числа звездчатых макрофагоцитов (клеток Купфера). Для количественной оценки последних изменений рекомендуется проводить иммуногистохимические исследования (в частности, выявление CD 31 и CD 34 для эндотелиальных клеток и CD 68 для клеток Купфера).

Поражение почек может быть в виде преренальной формы острой почечной недостаточности, характеризующейся гипоперфузией и ишемией коры с тубулярными некрозами, а также ренальной формы острой почечной недостаточности, клинико-морфологическим проявлением которой служит острый гломерулонефрит или интерстициальный нефрит (Белянин В.Л., Рыбакова М.Г., 2004).

В легких может наблюдаться картина так называемого респираторного дистресс-синдрома взрослых. При микроскопическом исследовании выявляются интерстициальный отек легочной ткани, внутрисосудистые скопления тромбоцитов, инфильтрация стенок альвеол лейкоцитами, гиалиновые мембраны. В электронном микроскопе видны расширенные межклеточные пространства сосудистого эндотелия.

Кроме того, весьма характерным микроскопическим признаком септического процесса является наличие так называемых лейкостазов, т.е. скоплений нейтрофильных гранулоцитов в просвете сосудов. Более демонстративные изменения наблюдаются при иммуногистохимическом выявлении лейкоцитов.

Наряду с признаками повреждения паренхиматозных органов в ряде случаев можно выявить проявления и компенсаторных реакций. В частности, гиперплазии

костного мозга и изменений, свидетельствующих о повышении активности гипофизарно-адреналовой системы. Костный мозг при этом губчатых костей выглядит сочным, серо-розовым, в трубчатых костях желтый костный мозг с очагами красного или малинового цвета.

В корковом слое надпочечников в самых ранних стадиях развития сепсиса наблюдается увеличение коры с уменьшением в ней липидов, которое может смениться атрофией и очаговой (а в ряде случаев резко выраженной) ее делипоидизацией. Могут встречаться очаговая дискомплексация и некроз коры. Мозговой слой резко полнокровен, иногда с очагами кровоизлияний, порой весьма крупными, с образованием гематомы. Эти изменения могут обусловить острую надпочечниковую недостаточность. Обращает на себя внимание наклонность надпочечников при сепсисе к раннему аутолитическому распаду в центре органа.

В гипофизе может иметь место увеличение количества базофилов в передней доле. Встречающаяся очаговая дискомплексация в гипофизе в сочетании с атрофическими изменениями надпочечников является признаком морфологического проявления функционального истощения гипофизарно-адреналовой системы при сепсисе.

Перспективным методом патологоанатомической диагностики сепсиса и синдрома системной воспалительной реакции в том числе является иммуногистохимическое исследование аутопсийного материала, в частности, выявление Е-селектина, VLA-4 и ICAM-1 в ткани легких (Tsokos M. et al., 2000, 2001). Во всех наблюдениях больных, погибших от сепсиса, показана положительная экспрессия VLA-4 в интраальвеолярных, интерстициальных и внутрисосудистых лейкоцитах, а также выраженная реакция Е-селектина и ICAM-1 в эндотелиоцитах легочных артерий, артериол, прекапилляров, капилляров, венул и вен, а также в легочных макрофагах и лимфоцитах.

Основными макроскопическими признаками септического шока являются изменения почек (ишемия коркового слоя и резкое полнокровие мозговых пирамид) и легких (увеличение в массе и объеме, полнокровие и отек). При гистологическом исследовании наблюдается неравномерность кровенаполнения тканей различных органов с малокровием в одних участках и переполнением кровью сосудов в других. В последнем случае часто отмечаются явления сладжа. Примерно в половине наблюдений септического шока развиваются нарушения гемокоагуляции в виде диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), сменяемого гипокоагуляцией и фибринолизом. При этом в кровеносных сосудах различных органов выявляются фибриновые, эритроцитарные, лейкоцитарные и смешанные мелкие рассеянные тромбы. Однако при поздних вскрытиях может происходить посмертный лизис данных тромбов. Часто ДВС сопровождается мегакариоцитозом, хорошо обнаруживаемым в капиллярах легких.

Кроме ДВС, при сепсисе может встречаться локализованное внутрисосудистое свёртывание крови, как правило, в органах, где имеется тяжелый воспалительный процесс.

Характерным для ДВС-синдрома является наличие мелких некрозов в тканях и органах (вследствие тромбоза) и язв в желудочно-кишечном тракте, а также различных по величине кровоизлияний и кровотечений в серозные полости, просвет полых органов. К наиболее тяжёлым проявлениям ДВС-синдрома относят некроз трабекулярного слоя и апоплексию надпочечников, кортикальный некроз почек, некроз аденогипофиза, эрозивноязвенные поражения желудка, дистелектазы в легких.

Принципы оформления патологоанатомического диагноза и медицинского свидетельства о смерти

Принципы междисциплинарного взаимопонимания клиницистов и патологоанатомов должны основываться на чёткой нозологической идентификации сепсиса с непременным использованием шифров МКБ-10:

• · сепсис как осложнение местных воспалительных процессов, хирургических вмешательств, травм;
• · сепсис как самостоятельная нозологическая единица – первоначальная (основная) причина смерти;
• · сепсис как проявление (вариант течения) инфекционного заболевания;
• · сепсис как осложнение инфекционных заболеваний.

При сличении диагнозов клинические диагнозы «септический процесс», «септическое состояние», «сепсис?» считаются неопределёнными и не должны приниматься во внимание. Однако именно сегодня становится правомочным вопрос о возможности использования понятия «синдром системной воспалительной реакции» как осложнения в клиническом и патологоанатомическом диагнозах. По–видимому, для применения такого диагноза в клинике пока нет чисто формальных оснований. Что касается патологоанатомического диагноза, в него могут быть включены только те заболевания и состояния, которые имеют чёткую нозологическую, следовательно, и патологоанатомическую идентификацию. Синдром системной воспалительной реакции по морфологической картине трудно отличить от комплекса общих изменений, развивающихся в организме при инфекциях, интоксикациях, политравме. Однако такое разграничение необходимо, что должно послужить задачей для научных исследований в этой области.

В настоящее время в большинстве наблюдений сепсис осложняет течение различных заболеваний. В связи с этим в патологоанатомическом диагнозе (и клиническом тоже) и медицинском свидетельстве о смерти он рассматривается как осложнение заболеваний и состояний:

• · осложнение местных нагноительных процессов;
• · осложнение травм; раневой сепсис;
• · осложнение, развившееся в течение 28 дней послеоперационного периода;
• · осложнение гнойного тромбофлебита;
• · «шунт–сепсис»;
• · осложнение иммунодефицитных состояний;
• · осложнение, развившееся в терминальном периоде тяжело протекающих заболеваний.

Намного реже сепсис диагностируется как первоначальная причина смерти – самостоятельная нозологическая единица (основное заболевание):

• · криптогенный сепсис;
• · сепсис при видимо незначительной поверхностной травме;
• · сепсис в родах; послеродовый сепсис; постабортный сепсис;
• · пупочный сепсис; сепсис новорождённых;
• · сепсис, связанный с инфузией, трансфузией, иммунизацией, лечебной инъекцией;
• · инфекционный (бактериальный, септический) эндокардит.

Много обсуждений вызывает отсутствие в МКБ-10 такой единицы как септикопиемия. Иногда даже возникает вопрос о том, насколько соответствует используемая в секционной практике клинико–патологоанатомическая классификация сепсиса, предусматривающая подразделение сепсиса на септицемию и септикопиемию, современным и, возможно, более совершенным идеям, возникшим в конце ХХ века.

Данная клинико-анатомическая классификация детализирует патологоанатомическую картину сепсиса, выявляемую при летальных исходах, т. е. патологическую анатомию т.н. тяжёлого сепсиса . Тяжёлый сепсис проявляется в двух вариантах: септицемии и септикопиемии с возможным развитием септического шока и полиорганной недостаточности. В своё время Н.К.Пермяков не без оснований предлагал вместо термина «септицемия» использовать понятие «септический шок».

Перманентно обсуждается вопрос об отнесении недиагностированного в клинике и выявленного только на вскрытии сепсиса–осложнения к первоначальной причине смерти. Международная классификация болезней покане даёт таких оснований, однако после согласования с органами управления здравоохранения можно рекомендовать такую норму, предложенную обществами хирургов и патологоанатомов, для применения в лечебных учреждениях РФ.

В условиях антибактериальной терапии возможен переход сепсиса без гнойных метастазов в септикопиемический вариант. В то же время течение сепсиса изначально может быть либо септикопиемическим, либо развиваться «с места в карьер» – остро, с тяжёлыми шоковыми проявлениями. Многие споры связаны с терминологическими проблемами, поскольку в МКБ отсутствует понятие «сепсис», которому решением экспертов было дано название «септицемия» и даже было выделено абсолютно некорректное понятие «септицемия пиемическая».

В то же время мы, патологоанатомы, должны быть дисциплинированными, считаться с установленным ВОЗ порядком статистического анализа и впредь до следующего пересмотра вести статистику сепсиса по рекомендациям МКБ–10. Следует констатировать, что сегодня назрела необходимость полного статистического анализа всех наблюдений сепсиса в Российской Федерации. Это потребует учёта не только относительно редко встречающегося сепсиса – первоначальной причины смерти , но и более частого сепсиса – осложнения, что, к сожалению, как правило, не предусмотрено требованиями к составлению статистических отчётов.

Мы полагаем, что клиническая классификация сепсиса (Чикаго, 1992) должна обязательно использоваться патологоанатомами при сопоставлении результатов секции и клинических данных. Необходимо создание комплексной междисциплинарной программы по изучению сепсиса с привлечением патологоанатомов и использованием современных методик – иммуногистохимических, электронномикроскопических, молекулярно–генетических на секционном, биопсийном и аутопсийном материале, а также на адекватных экспериментальных моделях.

Сепсис представляет собой генерализованную (системную) реакцию организма на инфекцию любой этиологии (бактериальную, вирусную, грибковую).

Присутствие бактерий в кровотоке (бактериемия) далеко не всегда сопровождает сепсис и поэтому не может быть его обязательным критерием. Однако обнаружение патогенных микроорганизмов в крови в сочетании с другими признаками сепсиса подтверждает диагноз и помогает выбору антибактериальной терапии.

Сепсис в акушерстве возникает вследствие следующих заболеваний:

Эндометрит после инфицированного аборта;

Хориоамнионит;

Эндометрит после родов;

Флегманозный и гангренозный мастит;

Нагноение, особенно флегмона, раны брюшной стенки после кесарева сечения или раны промежности.

Возможно распространение инфекции гематогенным и лимфогенным путем. Выраженность клинических проявлений зависит от вирулентности возбудителя и иммунной защиты макроорганизма. В результате прогрессирования и распространения локального инфекционного процесса развиваются системная воспалительная реакция и органная недостаточность.

В настоящее время в России принята классификация сепсиса, предложенная обществом специалистов критической медицины. Выделяют сепсис; тяжелый сепсис; септический шок.

Этиология и патогенез. Наиболее частым возбудителем инфекции в акушерстве является грамположительная микрофлора: Streptococcus spp, Staphylococcus и Enterococcus spp и др. Возможно развитие сепсиса при участии грамотрицательной флоры: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp, Klebsiella pneumonia, Е. coli и др.

Развитие сепсиса и органно-системных повреждений связано с запуском и неконтролируемым распространением каскадных гуморальных реакций, ключевым из которых является выброс цитокинов как в очаге воспаления, так и вдалеке от него. Развивающаяся реакция контролируется как провоспалительными (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО), так и антивоспалительными медиаторами (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.). Экзо- и эндотоксины микроорганизмов активируют лимфоциты, клетки эндотелия. Ключевым провоспалительным медиатором, играющим роль в патогенезе сепсиса, является ФНО. ФНО повышает прокаогулянтные свойства эндотелия, активирует адгезию нейтрофилов, индуцирует синтез других провоспалительных цитокинов, стимулирует катаболизм (синтез "острофазных" белков), лихорадку.

Суммарные эффекты медиаторов формируют синдром системной воспалительной реакции. Выделяют три этапа этой реакции.

1-й этап - локальный; очаговый выброс цитокинов, регулирующих иммунную и воспалительную реактивность в очаге воспаления. В результате активации этих систем и соответственно синтеза Т-клеток, лейкоцитов, макрофагов, эндотелиоцитов, тромбоцитов, стромальных клеток стимулируются процессы регенерации раны, локализации инфекции.

2-й этап - системный, когда происходит выброс небольшого количества цитокинов в системный кровоток. Течение инфекционного процесса определяется балансом между провоспалительными и антивоспалительными медиаторами. В нормальных условиях создаются предпосылки для поддержания гомеостаза, уничтожения микроорганизмов. При этом развиваются адаптационные изменения: усиление лейкоцитоза в костном мозге, гиперпродукция белков острой фазы в печени, генерализация иммунного ответа, лихорадка.

3-й этап - этап генерализации воспалительной реакции. При недостаточности противовоспалительных механизмов значительное количество провоспалительных цитокинов проникает в системную циркуляцию, оказывая деструктивное воздействие на эндотелий с выделением значительного количества мощного вазодилататора - окиси азота. Это приводит к нарушению проницаемости и функции эпителия сосудов, запуску синдрома ДВС, вазодилатации, нарушению микроциркуляции.

Продолжающееся повреждающее действие бактериальных токсинов приводит к углублению циркуляторных расстройств. Избирательный спазм венул в комбинации с прогрессированием ДВС-синдрома способствует секвестрации крови в системе микроциркуляции. Повышение проницаемости стенок сосудов ведет к пропотеванию жидкой части крови, а затем и форменных элементов в интерстициальное пространство. Эти патофизиологические изменения способствуют уменьшению ОЦК - развивается гиповолемия. Приток крови к сердцу значительно уменьшается. Минутный объем сердца, несмотря на резкую тахикардию, не может компенсировать нарастающего нарушения периферической гемодинамики, и происходит стойкое снижение АД. Прогрессирующее нарушение тканевой перфузии приводит к дальнейшему углублению тканевого ацидоза на фоне резкой гипоксии, что в сочетании с токсическим действием возбудителя быстро приводит к нарушению функций органов, а затем к их некрозу. Жизненно важные органы подвергаются существенным морфологическим и функциональным изменениям: "шоковое легкое", "шоковая почка", "шоковая матка" и др.

Клиническая картина и диагностика определяются стадией септического процесса.

При сепсисе имеется очаг инфекции (эндометрит, перитонит, мастит и т.д.) и два или более признаков синдрома системной воспалительной реакции:

Температура тела 38°С или выше либо 36°С или ниже, озноб;

ЧСС 90 в минуту или более;

ЧД более 20 минуту или гипервентиляция (PaCO2 32 мм рт. ст. или менее);

Лейкоциты крови более 12 109/мл или менее 4 109/мл, наличие незрелых форм более 10%.

Тяжелый сепсис проявляется полиорганной недостаточностью: сердечно-легочной, почечной, печеночной острым поражением ЦНС. Клинически проявляется гипотонией, олигурией. Для оценки тяжести полиорганной недостаточности используют международную шкалу SOFA (см. табл. 31.1) (Sepsis organ failure assessment), в которой каждый признак оценивается в баллах. Чем больше баллов, тем тяжелее состояние пациентки.

Септический шок - полиорганная недостаточность и артериальная гипотензия, не устраняющиеся с помощью инфузионной терапии и требующие назначения катехоламинов.

Диагностика. Для уточнения диагноза и выбора целенаправленной терапии при сепсисе необходимо определить очаг инфекции. Кроме этого, проводят:

Мониторинг АД, определение среднего АД, ЧСС, ЧД;

Измерение температуры тела минимум через каждые 3 ч, особенно после озноба;

Общий анализ крови (лейкоцитарная формула, гемоглобин, гематокрит);

Исследование показателей свертывания крови - количество тромбоцитов, фибриногена, растворимых комплексов мономеров фибрина, продуктов деградации фибрина и фибриногена, антитромбина III, агрегации тромбоцитов;

Бактериологическое исследование крови, особенно во время ознобов, определение чувствительности микрофлоры к антибиотикам;

Ежечасный контроль диуреза, бактериологическое исследование мочи, определение чувствительности микрофлоры к антибиотикам;

Определение концентрации электролитов в сыворотке (Na+, Ka+), креатинина, газов артериальной крови, pH;

Рентгеновское исследование грудной клетки;

Определение в крови прокальцитонина, С-реактивного белка.

Интенсивную терапию септических состояний проводят совместно с реаниматологами в отделениях интенсивной терапии. Она включает в себя:

Ликвидацию первичного очага инфекции;

Использование антибактериальных препаратов;

Инфузионную терапию с целью нормализации метаболизма и функций внутренних органов;

Гемодинамическую и респираторную поддержку;

Иммунозаместительную терапию;

Коррекцию гемостаза и профилактику тромбоза глубоких вен;

Энтеральное питание;

Экстракорпоральные методы лечения.

Ликвидация очага инфекции при эндометрите заключается в удалении гнойного детрита из полости матки, который образуется либо в результате криминального аборта, либо после кесарева сечения, реже после родов. С этой целью под контролем УЗИ тупой кюреткой сначала осторожно удаляют ткани, а затем промывают полость матки 1% раствором хлоргексидина или 0,01% раствором мирамистина. При неэффективности терапии матку с трубами удаляют.

Если источником сепсиса является гнойный мастит, нагноение послеоперационной раны, то показаны широкое вскрытие, опорожнение и дренирование гнойника.

Адекватная антибактериальная терапия является одним из важных условий лечения сепсиса. Антибиотики назначают с учетом чувствительности возбудителя. Современные методы исследования гемокультуры позволяют зафиксировать рост микроорганизмов до 24 ч, а через 24-48 ч идентифицировать возбудитель. До получения результатов микробиологического исследования показана эмпирическая терапия с использованием антибиотиков первого ряда. К ним относятся цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим, цефоперазон); фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин); карбапенемы (имипен, меронем).

После выделения возбудителя используют этиотропные антибиотики с учетом чувствительности к ним.

Целесообразно комбинировать антибиотики с производными нитронидазола (метронидазола), являющиеся высокоактивными против анаэробной инфекции.

Антибактериальные препараты при сепсисе вводят только парентерально (внутривенно) в течение 5-10 сут до достижения стойкого результата, нормализации лейкоцитарной формулы (отсутствие сдвига влево).

С целью предотвращения грибковой инфекции при антибиотикотерапии назначают леворин, дифлюкан, низорал, орунгал.

Важным компонентом в лечении сепсиса является инфузионная терапия . Ее цель заключается в детоксикации, улучшении реологических и коагуляционных свойств крови и перфузии тканей, устранении электролитных нарушений, диспротеинемии, восстановлении кислотно-щелочного равновесия. Инфузионная терапия, снижая вязкость крови, улучшает доставку антибиотиков в очаг воспаления и повышает эффективность антибактериальной терапии. Для инфузионной терапии используют как коллоиды, так и кристаллоиды.

Плазмозаменители (декстраны, желатиноль, гидроксиэтилкрахмалы) показаны при выраженном дефиците ОЦК. Гидроксиэтилкрахмалы с молекулярной массой 200/0,5 и 130/0,4 имеют потенциальное преимущество перед декстранами из-за меньшего риска утечки через мембрану и отсутствия клинически значимого воздействия на гемостаз.

В процессе лечения сепсиса стремятся к восстановлению функции легких (дыхательная поддержка). При септическом шоке нередко возникают показания к ИВЛ. Более легкое течение сепсиса является показанием к кислородотерапии с помощью лицевой маски, носовых катетеров.

При тяжелом сепсисе и септическом шоке необходимо быстрое восстановление адекватной гемодинамики: ЦВД 8-12 мм рт. ст., АДср. более

65 мм рт. ст., диурез 0,5 мм/(кг ч), гематокрит более 30%, сатурация крови -

не менее 70%.

С целью быстрого восстановления гемодинамики на фоне респираторной поддержки и катетеризации центральной вены проводится инфузионная терапия. При снижении сердечного индекса до 3,5-4 л/(мин м2) и Sv O2 (сатурация) более 70% используют катехоламины: допамин (10 мкг/(кг мин) или норадреналин в дозе до 10 мкг/(кг мин).

При сердечном индексе менее 3,5 л/(мин м2) и Sv O2 менее 70% применяют добутамин в дозе 20/мкг/(кг мин), при САД менее 70 мм рт. ст. в комбинации с норадреналином или допамином.

Для нормализации гемодинамики назначают кортикостероиды: преднизолон, дексаметазон, бетаметазон. Гидрокортизон в дозах 240-300 мг/сут в течение 5-7 дней используют при сопутствующей надпочечниковой недостаточности или при рефрактерном шоке для увеличения эффективности катехоламинов.

Для коррекции нарушенного иммунитета при сепсисе доказана эффективность пентаглобина (IgG, IgM, IgA). Он снижает летальность в дозах 5 мл/кг при введении со скоростью 28 мл/ч в течение трех дней.

Эффективность других иммунокорригирующих препаратов при сепсисе не доказана.

Для коррекции гемостаза используют:

Заместительную терапию свежезамороженной плазмой при потреблении факторов свертывания;

Низкомолекулярный гепарин при гиперкоагуляции в плазменном и клеточном звеньях гемостаза для профилактики тромбоза глубоких вен;

Активированный протеин С, обладающий антикоагулянтным, профибринолитическим и противовоспалительным свойством. Его используют при тяжелом сепсисе и полиорганной недостаточности с гипоперфузией тканей.

Важным звеном лечения сепсиса на фоне гиперметаболизма и диструкции собственных клеток является энтеральное питание . В зависимости от биохимических показателей для этого применяют жировые имульсии, глюкозу, белки, витамины, микроэлементы, электролиты.

Состав питательных сред и путь их введения при сепсисе зависят от состояния желудочно-кишечного тракта. Если его функции сохранены и нарушено только глотание, то смеси вводят через зонд.

Уровень глюкозы поддерживают на уровне 4,5-6,1 ммоль/л. При внутривенном введении глюкозы, по показаниям используется инсулин.

Существенное значение в комплексной терапии сепсиса принадлежит экстракорпоральным методам для нейтрализации медиаторов сепсиса. Для этого применяют:

Плазмообмен с выведением до 5 объемов плазмы за 30-36 ч. Используя свежезамороженную плазму, коллоиды и кристаллоиды;

Плазмаферез с использованием мембран, характеризующихся широкими пределами адсорбции токсичных субстанций;

Объединенное выведение плазмы и адсорбция (эта процедура состоит из обмена плазмы, которая возвращается в кровоток после прохождения ее через картридж, состоящий из твердой смолы с повышенными адсорбирующими способностями)

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акушерство: Национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазян, В.И. Кулаков, В.Е. Радзинский, Г.М. Савельева. - « ГОЭТАР-Медиа», 2009 год.
2. Гинекология. Учебник для вузов / Под ред. акад. РАМН, проф. Г. М, Савельевой, проф. В. Г. Бреусенко. - « ГОЭТАР-Медиа», 2007 год.
3. Практическая гинекология: Руководство для врачей / В.К. Лихачев. - ООО « Медицинское информационное агентство», 2007.
4. Гинекология. Учебник для студентов медицинских вузов / В. И. Кулаков, В. Н. Серов, А. С. Гаспаров. - « ООО Медицинское информационное агенство», 2005 год.
5. Воспалительные заболевания женских половых органов. Брошюра практического гинеколога / А. Л. Тихомиров, С. И. Сарсания. - Москва, 2007 год.