Вопрос: Наследственные пигментные гепатозы. Дифференциально-диагностические критерии.

Пигментные гепатозы - это группа наследственно обусловленных заболеваний. Причина пигментных гепатозов – дефект одного из ферментов, участующих во внутрипеченочном обмене билирубина. В результате этого нарушается один из процессов переработки билирубина и возникает желтуха. К наследственным пигментным гепатозам относятся:

Синдром Жильбера;

Синдром Криглера-Найяра;

Синдром Дабин-Джонсона;

Синдром Ротора;

Синдром Жильбера - семейная желтуха, обусловленная неконъюгированной, негемолитической гипербилирубинемией вследствие недостаточности фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) печени.

Синдром Жильбера относится к заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования. Генетический субстрат болезни состоит в наличии дополнительного динуклеотида на промоторном участке ТАТАА гена UGT1A1, расположенного на 2-й хромосоме

В большинстве случаев клиническая симптоматика синдрома Жильбера развивается у пациентов в возрасте 12-30 лет.

Синдрома Жильбера проявляется эпизодами желтухи, которые возникают спонтанно и самостоятельно разрешаются. Эти эпизоды могут провоцироваться дегидратацией, приемом алкоголя, голоданием, менструациями (у женщин), стрессовыми ситуациями, повышенными физическими нагрузками, интеркуррентными инфекциями. Больные жалуются на усталость и чувство дискомфорта в брюшной полости.

Течение заболевания волнообразное. Характерна триада клинических проявлений :

Желтуха. Интенсивность желтухи различная: от легкой иктеричности склер до резко выраженной желтухи кожи и слизистых оболочек.

Ксантелазмы век.

Периодичность симптомов. Эпизоды желтухи у пациентов (без гемолиза и хронических заболеваний печени) возникают спонтанно и самостоятельно разрешаются.

Уровень билирубина в сыворотке крови при этом может возрастать до 6 мг/дл (102,6 мкмоль/л). Однако у многих пациентов этот показатель не превышает 3 мг/дл (51,3 мкмоль/л). Содержание прямого билирубина составляет менее 20%. В 30% случаев уровень билирубина остается в пределах нормальных значений.

Диагностика синдрома Жильбера основана на данных семейного анамнеза, клинических проявлениях, результатах лабораторных методов исследований (общий, биохимический анализы крови, провокационные тесты).

Для лечения обострений заболевания применяются препараты (фенобарбитал, зиксорин), приводящие к индукции активности фермента УДФГТ, участвующего в процессе конъюгации билирубина.

Синдром Криглера-Найяра - семейная желтуха, обусловленная неконъюгированной, негемолитической гипербилирубинемией.

Генетическим субстратом синдрома Криглера-Найяра являются мутации гена UGT1A1, кодирующего фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ) печени. Наиболее распространенной является мутация Gly71Arg. Она обнаруживается примерно у 20% населения Азиатского региона. Результатом этих мутаций является или полное отсутствие фермента (синдром I типа) или снижение его активности (синдром II типа).

Существуют два варианта синдрома Криглера-Найяра: I и II типа :

1. Синдром Криглера-Найяра I типа.

1. Синдром I типа был описан в 1952 г. американскими педиатрами J. F. Crigler и V. A. Najjar.
2. При синдроме I типа генетический дефект проявляется полным отсутствием УДФГТ.
3. Проявляется неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемией - уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови уже при рождении может достигать 50 мг/дл (855 мкмоль/л). Это приводит к появлению тяжелой желтухи в первые часы жизни ребенка, и билирубиновой энцефалопатией, которая является причиной инвалидизации больного.
4. Терапия фенобарбиталом неэффективна.
5. В редких случаях пациенты с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста. Смерть пациентов при синдроме I типа обусловлена развитием билирубиновой энцефалопатии и наступает в течение первых 2 лет жизни.

2. Синдром Криглера-Найяра II типа.

1. Синдром II типа известен с 1962 г.

2. При синдроме Криглера-Найяра II типа генетический дефект проявляется снижение активности фермента УДФГТ.

3. Синдром II типа может манифестировать в первые месяцы жизни. У многих пациентов с синдромом Криглера-Найяра II типа желтуха появляется только в подростковом возрасте, или клинические проявления заболевания отсутствуют. В редких случаях (при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса) может возникать билирубиновая энцефалопатия.

4. При этом варианте течения заболевания отмечаются более низкие уровни билирубина сыворотки. У больных с синдромом II типа уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови может достигать 20 мг/дл (342 мкмоль/л). После лечения фенобарбиталом, который стимулирует активность УДФГТ, уровень билирубина сыворотки крови может снижаться на 25%.

5. Продолжительность жизни больных с синдромом II типа выше, чем у пациентов с синдромом I типа.

Диагностика синдрома основана на определении уровня неконъюгированного билирубина в сыворотке крови (при синдроме I типа сразу после рождения содержание неконъюгированного билирубина может составлять 342-855 мкмоль/л; в сыворотке крови отсутствует конъюгированная фракция билирубина), (при синдроме II типа уровень неконъюгированного билирубина составляет 102,6-342 мкмоль/л).

Пациентам с синдромами Криглера-Найяра обоих типов проводятся сеансы фототерапии. Больным с синдромом I типа также вводится плазма, производятся обменные переливания крови. Трансплантация печени улучшает прогноз заболевания. Для лечения синдрома II типа применяются препараты, стимулирующие активность УДФГТ (фенобарбитал).

Синдром Дабина-Джонсона - наследственный пигментный гепатоз, обусловленный нарушением транспорта билирубина из гепатоцитов в желчь.

Синдром Дабина-Джонсона имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Генетический дефект заключается в появлении мутации гена, детерминирующего протеин, который является канальцевым транспортером органических анионов (cMOAT). В результате гепатобилиарный транспорт билирубина и органических анионов нарушается.

В гепатоцитах печени накапливается темно-коричневый пигмент, содержащий меланиноподобный компонент, что связано с нарушением экскреции метаболитов эпинефрина (тирозина, триптофана, фенилаланина). Пигмент располагается в лизосомах гепатоцитов (как и липофусцин) преимущественно в центре долек. Печень приобретает темный цвет ("шоколадная печень").

Заболевание проявляется эпизодами желтухи, конъгированной гипербилирубинемией и билирубинурией.

Диагностика синдрома Дабина-Джонсона основана на выявлении в крови конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинемии (общий билирубин - 5 мг/дл или 85,5 мкмоль/л), в моче - билирубинурии.

Патогенетическая терапия не разработана. Важно исключить потребление алкоголя. Пациенты должны быть информированы о том, что беременность, интеркуррентные инфекции и применение оральных контрацептивов могут усилить желтуху.

Синдром Ротора - доброкачественная семейная хроническая конъюгированная гипербилирубинемия, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу.

Заболевание манифестирует в детском возрасте и проявляется нерезко выраженной желтухой.

Диагностика синдрома Ротора основана на выявлении в крови конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинемии (общий билирубин - 5 мг/дл или 85,5 мкмоль/л), в моче - билирубинурии.

Лечение не разработано. Прогноз благоприятный.

Пигментный гепатоз, или генетически обусловленная гипербилирубинемия - это функциональное заболевание, которое заключается в нарушении печёночного обмена билирубина. Билирубин является токсичным биохимическим пигментом, образующимся в селезёнке при разрушении отмирающих эритроцитов. Через портальную вену и её коллатерали этот пигмент с кровотоком поступает в печень, вступает в реакцию с вырабатываемой её клетками глюкуроновой кислотой, обезвреживается, соединяется с желчью и выводится с ней по желчному протоку в двенадцатиперстную кишку, выполняя там роль эмульгатора жиров.

Пигментный гепатоз - это нарушение печёночного обмена билирубина

Если на каком-то этапе этой длинной физиологической цепочки произойдёт функциональный сбой, уровень билирубина в крови непременно повысится по одному из сценариев, которые описаны в наиболее часто случающемся синдроме Жильбера, а также в синдромах Ротора, Дабина-Джонсона и Криглера-Найяра.

На каждом этапе своего метаболизма билирубин классифицируется как:

• общий, циркулирующий во всём кровотоке;
• непрямой, образующийся при распаде эритроцитов, но ещё не оказавшийся в печени;
• прямой билирубин, уже связанный глюкуроновой кислотой и поступивший в двенадцатиперстную кишку.

Норма билирубина измеряется в микромолях на литр и составляет:

• для общего - 8-20,5 (взрослые), 3,5-20,4 (дети старше месяца);
• для прямого - от 0 до 5,1 (у детей и у взрослых);
• для непрямого - 0-16,5 (у всех возрастов).

Внешним проявлением повышенного билирубина, связанного с нарушением его обмена, становится пожелтение кожных покровов и склер глазных яблок.

Клинические формы пигментного гепатоза

Все пигментные гепатозы имеют наследственную или приобретённую этиологию. Приобретённый гепатоз пигментного типа, как правило, становится следствием вирусного гепатита или желтухи. Вирус провоцирует сбой в метаболизме билирубина.

Наследственные гепатозы возникают без связи с желтухой, просто в силу врождённой предрасположенности к ним организма. Вирус может лишь ускорить болезнь.

По статистике ВОЗ примерно 5% заболевших вирусным гепатитом страдают ещё интермиттирующей пигментной желтухой ювенильной природы, иначе говоря синдромом Жильбера. Это синдром наследственной гипербилирубинемии клинически проявляется следующим образом:

При синдроме Жильбера повышается уровень непрямого билирубина

• в крови умеренно повышается уровень непрямого билирубина;
• активность глюкуронилтрансферазы, ускоряющей разложение билирубина и выведение его с желчью, снижена примерно на треть от нормального показателя;
• фенобарбитал понижает билирубин;
• морфологическое и функциональное состояние печени нормально, желтуху проявляют только пигментные пятна на коже;
• тип наследования заболевания - аутосомно-доминантный.

Среди генетически обусловленных желтух описанный Жильбером синдром является наиболее лёгкой и излечимой формой пигментного гепатоза. Куда более опасным, особенно для детей, является синдром Криглера-Найяра, когда разрушающая билирубин глюкуронилтрансфераза в крови отсутствует полностью или содержится в недостаточном количестве.

Данный синдром у детей обычно протекает в двух формах. В одном варианте желтушность начинает прогрессировать уже с первых часов жизни, поскольку билирубин связывается в незначительном объёме. Из-за этого свободный билирубин накапливается в головном мозге, вызывая у ребёнка тяжёлую интоксикацию и быструю смерть.

Второй вариант патологии не столь фатален. Это объясняется тем, что концентрация в кровотоке глюкуронилтрансферазы, пониженная на первом годе жизни малыша, в дальнейшем достигает достаточно высоких показателей, которые необходимо постоянно поддерживать с помощью соответствующих препаратов.

В том случае, если в кровяном русле увеличена доля не свободного, а связанного билирубина у человека развиваются синдромы Ротора или Дабина-Джонсона, характеризующиеся сходством симптомов, среди которых наиболее показательны жировая дистрофия головного мозга, желтушность кожи и слизистых оболочек.

Обе болезни, в отличие от синдрома Жильбера, встречаются довольно редко и поражают в основном молодых мужчин, наследственно предрасположенных к этим типам пигментного гепатоза. Полностью заболевания не излечиваются, поддерживающую терапию необходимо проводить в течение всей жизни.

Диагностика врождённой желтухи

Синдром Жильбера является наиболее распространённой формой наследственного пигментного гепатоза. В классическом варианте он представлен тремя симптомами:

• телеангиэктазией в лицевой области;
• кстантелазмой в веках;
• жёлтым окрасом кожных покровов.

Основной внешний признак наличия синдрома - это желтушная пигментированность глазных склер, выраженная более или менее отчётливо. Кожные покровы окрашиваются редко и слабо по подобию лёгкого желтоватого загара. Таким образом, точный диагноз чаще всего устанавливается только при проведении биохимического анализа.

Пациенты, страдающие данной патологией, жалуются на тяжесть в области правого подреберья, где расположена печень, а также на быструю утомляемость, ведущую к астении.

Желтушные проявления могут иметь как эпизодический, так и постоянный характер, когда заболевание уже принимает хроническую форму. Зуд окрашенной кожи, типичный для вирусного гепатита, при данной патологии отсутствует.

Сама интенсивность желтизны может усиливаться вследствие голодания, злоупотребления спиртными напитками, физической утомлённости, а также снижения иммунитета, например, при инфекционных болезнях.

К инструментальным методам, позволяющим диагностировать синдром Жильбера, относятся:

Для диагностики синдрома Жильбера проводят тест с фенобарбиталом

• забор крови на общий билирубин (при паталогии его уровень может колебаться в диапазоне 21-51 микромоль на литр; физические нагрузки и попутные болезни повышают этот показатель, он становится от 85 до 140);
• тест с фенобарбиталом: приём этого препарата избирательно снижает уровень билирубина путём повышения активности энзима глюкуронилтрансферазы, разрушающего общий билирубин;
• низкокалорийная диета: на её фоне содержание билирубина в кровотоке пациента при синдроме Жильберга может повысится на 100% (этот способ слишком рискован и иногда требует последующего применения билирубинопонижающих лекарств);
• прямая генетическая диагностика области печени на наличие UGT1A1, гена, вызывающего синдром.

Дифференциальная диагностика наследственного гепатоза

Схожесть симптоматики роднит многие заболевания, затрудняет правильную постановку диагноза, а значит, и точную, целенаправленную терапию. Синдромы Жильбера, Ротора, Дабина-Джонсона - не исключение. По симптомам они схожи со всеми желтухами, и, прежде всего, с гемолитическими пигментными гепатозами.

Уточнение диагноза проходит в несколько этапов:

1. Проведение анализа на вирусный гепатит в острой или хронической форме и исключение его из диагноза. Основное внимание при этом уделяется содержанию в сыворотке крови ретикулоцитов, распад которых и увеличивает концентрацию билирубина.
2. Изучение эпидемиологического анамнеза больного на предмет его наследственной предрасположенности к пигментному гепатозу.
3. Обследование селёзёнки и печени с выяснением их размеров и плотности (при вирусном гепатите они увеличены, при синдроме Жильбера - нет).
4. Анализ крови на билирубин (при гемолитической желтухе он выше 51 мкмоль/л, иногда значительно).
5. Исключение из диагноза гемолитической анемии, схожесть с которой может быть обусловлена гипербилирубинемией из-за наличия в кровотоке большого количества свободного билирубина.
6. Анализы на персистирующий гепатит, тоже сходный с пигментным гепатозом не только по симптомам, но и по активности их проявления.
7. Изучение развития заболевания на протяжении определённого времени: как изменяются размеры печени; как это связано с нарушением её функций.
8. Анализ крови на наличие антигена HbsAg , тестирующего антитела, возникающие при гепатите В, и антигена HCV, выявляющего гепатит С. Этот анализ является ещё более точным при проведении биопсии печени.

1. Дуоденальное зондирование печени, холангиография, УЗИ.

Только проведение всего цикла этих исследований даёт возможность клиницисту поставить верный диагноз и выработать необходимый лечебный курс для максимально возможного устранения последствий имеющейся патологии.

Лечение пигментного гепатоза

Наследственные желтухи лечатся по-разному. Наименьшего внимания требует синдром Жильбера. Некоторые учёные считают его просто генетически обусловленной особенностью индивида, подкорректировать которую можно даже при помощи обыкновенной диеты и здорового образа жизни. Единственные ограничения здесь касаются:

При пигментном гепатозе противопоказаны чрезмерные физические нагрузки

• употребления большого количества жидкости и продуктов, перегружающих печень, а именно жирной пищи и алкоголя;
• долгих перерывов в принятии пищи;
• профессиональных занятий спортом и чрезмерных физических нагрузок;
• инсоляций, усиливающих пигментацию кожи;
• физиопроцедур, разогревающих область локализации печени.

При обострениях всех видов пигментного гепатоза кроме того показана витаминотерапия и желчегонные препараты. Высокий билирубин, вызывающий плохое самочувствие, достаточно быстро понижает фенобарбитал как в чистом виде, так и в составе валокордина и корвалола.

Наибольший эффект при нормализации функций печени и её желчевыводящих протоков оказывает урсосан. Механизм его действия позволяет:

• стабилизировать клеточные мембраны в тканях печени - уменьшить их проницаемость и тем самым повысить устойчивость к внешним воздействиям;
• увеличить выброс желчи в двенадцатиперстную кишку и понизить концентрацию билирубина в кровотоке;
• нормализовать продуцирование антител при гепатитах В и С;
• растворить холестериновые бляшки на стенках сосудов и усилить кровоток в печени;
• предотвратить разрушение печёночных клеток путём ослабления воздействия на них токсинов, в том числе и билирубина, а также образования на их месте соединительной ткани;
• вылечить вирусный гепатит С и В в хронических и острых формах, желчнокаменную болезнь, холангит склерозирующего типа, первичный биллиарный цирроз.

Из-за некоторых генетических отклонений, передающихся по наследству, нарушается обмен билирубина ― продукта распада гемоглобина, и возникают пигментные гепатозы. Особенность этих заболеваний в возникновении желтухи при отсутствии любых повреждений, вирусных или инфекционных болезней печени. В зависимости от специфики нарушения билирубинового обмена различают несколько видов болезни.

Пигментные гепатозы – наследственная болезнь, которой характерная частая желтушность.

Общая информация

При пигментном гепатозе у человека развивается , а строение и функционирование печени остается в норме.

Длительность жизни эритроцитов (красных кровяных телец) составляет 120 суток. После этого срока кровяные тела распадаются и выводятся из организма. Одним из продуктов их распада является билирубин, который может быть прямым и непрямым. Это вещество захватывается и перерабатывается печенью, после чего выводится в составе желчи в кишечник. Если этот процесс на каком-то этапе нарушается, то в крови остается не переработанный печенью билирубин. В результате кожа человека приобретает желтый оттенок.

Причины патологии

Причина пигментных гепатозов ― наследственные сбои в процессе переработки печенью билирубина. Различают 4 вида заболевания, в зависимости от этиологических особенностей:

• Синдром Жильбера. Пигментный гепатоз развивается из-за недостатка глюкоронилтрансферазы - вещества, необходимого для захвата и выведения билирубина из крови. Характеризуется повышенным уровнем билирубина в крови и желтушностью кожного покрова.
• Синдром Криглера-Найяра. В этом случае фермента глюкоронилтрансфераза в организме нет и содержание несвязанного билирубина в крови особенно высокое.
• Синдром Дабина-Джонсона. Этот вид болезни возникает, если связанный с глюкуроновой кислотой билирубин отправляется обратно в кровь, а не в желчь.
• Синдром Ротора. Это наследственно заболевание развивается по той же причине, что и синдром Дабина-Джонсона, но проявляется значительно слабее.

Клиническая картина

Симптомы пигментных гепатозов в зависимости от особенностей обмена билирубина:

Пигментный гепатоз будет изнемогать болями в печени, пожелтением кожи, сбоем секреции желчи.

• Гепатоз Жильбера. Пациент жалуется на тупую боль в правой части живота. Кожные покровы желтого цвета. У пациента диагностируется умеренное увеличение печени.
• Болезнь Криглера-Найяра. Заболевание диагностируют у детей сразу после рождения, встречается редко. Проявляется интенсивной желтухой. При тяжелой форме патологии в результате отравления организма происходит поражение ЦНС и младенец умирает. Легкая форма проявляется только умеренным пожелтением кожи.
• Гепатоз Дубина-Джонсона. Яркий признак болезни ― желтые склеры. Этот признак усиливается у женщин во время беременности или из-за приема пероральных контрацептивов. Нарушатся секреция желчи.
• Болезнь Ротора. Проявляется желтушностью склер.

В целом при пигментном гепатозе могут возникать такие симптомы:

• Желтуха разной интенсивности, иктеричность склер, зуд кожи.
• У пациента диагностируют астенический синдром. Человек страдает головокружениями, быстро устает.
• Нарушение сна.
• Развивается диспепсия. Пациент жалуется на тошноту, плохой аппетит, нарушение работы кишечника (запоры, диареи).
• Тупая боль и чувство тяжести в области печени.
• Увеличение размеров печени и селезенки.
• Моча становится темного цвета.

Для постановки диагноза важно уточнить наличие желтухи у родственников пациента.

Методы диагностики пигментных гепатозов

Основная задача диагностики ― выявить истинную причину желтухи, отличить гепатоз от ряда других патологий, сопровождающихся пожелтением кожи. Для этого:

• Проводят биохимический анализ крови для выявления уровня билирубина в крови.
• Собирают анамнез. Уточняются все имеющиеся симптомы и их связь с питанием и стрессами, наличие симптомов, характерных для гепатита. Изучается генетический фон человека.
• Проводится исследование на выявление вирусного гепатита.
• С помощью УЗИ определяется размер и общее состояние печени и селезенки.
• Выявляется наличие HBsAg и HCV в крови, а также антител к этим веществам. Возможно проведение для подтверждения диагноза.

Дифференциальная диагностика

Пигментные гепатозы важно отличить от:

• вирусного гепатита в хронической или острой форме;
• цирроза печени;
• гемолитической анемии;
• хронического персистирующего гепатита, который слабо себя проявляет, из-за чего диагноз поставить сложно.

Методы лечения

Пигментный гепатоз потребует соблюдения диеты, профилактического посещения врача т.к. это врождённая болезнь.

Люди с наследственным пигментным гепатозом должны беречь свое здоровье, избегать физических и психических нагрузок и с этим учетом выбирать место работы. Нужно следить за разнообразием рациона, 2 раза в год проходить курс витаминотерапии (особенный акцент делать на витамины группы В). Требуется постоянно придерживаться диеты (стол № 5), что подразумевает отказ от алкогольных напитков, жирных, кислых, жареных блюд, свежей выпечки, кофе, чая и т. д. По назначению врача проводится лечение гепатопротекторными препаратами (3―4 курса в год по 1 месяцу).

Лечение некоторых видов болезни имеет свои особенности:

• Гепатоз Жильбера относят к заболеваниям, не требующим серьезной терапии. В этом случае даже без лечения у пациента нормализуется обмен билирубина самостоятельно. Иногда назначается прием фенобарбитала для снижения уровня билирубина в крови. Как показывают исследования, на течение болезни этот метод не влияет, но негативно сказывается на моральном состоянии человека. Пациент, вынужденный всю жизнь принимать лекарство, считает себя очень больным и на этой почве у него развивается депрессия.
• Гепатоз Криглера-Найяра. 1-й тип болезни требует применения фототерапии и переливания крови. При 2-м типе назначаются препараты с фенобарбиталом, нечастая фототерапия. Младенцев рекомендуется переводить на молочные смеси, если обнаружена .

Лечение пигментного гепатоза проводится только по назначению врача после проведения диагностики.

Гепатозы пигментные (доброкачественные гипербилирубинемии) представляют собой наследственно обусловленные энзимопатии, основным признаком которых является нарушение обмена билирубина и наличие стойкой или периодической желтухи. К ним относятся: синдром Жильбера, синдром Криглера - Найяра, синдром Дубина - Джонсона и синдром Ротора.
Этиология, патогенез
Синдром Жильбера чаще обнаруживается в юношеском возрасте. Причина болезни - нарушение конъюгационной способности клеток печени. Наследуется по аутоеомно-доминантному тину, чаще болеют мужчины.
Синдром Криглера - Найяра характеризуется полным отсутствием (синдром I типа) или резким снижением (синдром II типа) в гепатоцитах количества конъюгирующего фермента глюкоронилтрансферразы, вследствие чего в крови резко повышается содержание непрямого билирубина. У больных с I типом синдрома выявлен аутосомно-рецессивный тип наследования. В раннем возрасте развивается ядерная желтуха, дети умирают на первом году жизни. У больных со II типом синдрома Криглера - Найяра предполагается аутосомно-доминантный тип наследования, течение более благоприятное, чрезвычайно редко возникают поражения ядер головного мозга, отмечается эффект от лечения.
Синдром Дубина - Джонсона характеризуется нарушением экскреции связанного билирубина из гепатоцитов и умеренным повышением его в крови. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Чаще встречается у мужчин, выявляется в молодом возрасте, иногда сразу после рождения.
Синдром Ротора также связан с нарушением экскреции связанного билирубина из гепатоцита, однако отличается меньшей выраженностью по сравнению с синдромом Дубина - Джонсона.

Клиническая картина

Синдром Криглера - Найяра проявляется сразу после рождения. Характерна желтуха, интенсивность которой быстро нарастает. Печень и селезенка не увеличены. При синдроме I типа лечение малоэффективно, тогда как II тип синдрома протекает без выраженной неврологической симптоматики, характерной для ядерной желтухи.
Основным признаком синдрома Жильбера является иктеричность склер. Желтуха, если есть, обычно незначительная, может усиливаться под влиянием алкоголя, любых инфекционных заболеваний, после физического переутомления. Отмечаются нерезко выраженные диспепсические явления, слабость, быстрая утомляемость, боли ноющего характера, чаще в правом подреберье, иногда с отдачей в правую лопатку. Незначительно увеличенные размеры печени отмечаются примерно у 60% больных. При этом пальпаторно определяется мягкая консистенция, болезненность отсутствует. Примерно у каждого второго больного синдромом Жильбера отмечается сочетание с другими заболеваниями: хроническим гепатитом, жировым гепатозом, холециститом, холангитом, язвенной болезнью, хроническим гастритом, энтероколитом, которые определяют изменения клиники. Синдром Дубина - Джонсона характеризуется выраженной желтухой, нередко сопровождающейся кожным зудом, болями в правом подреберье различной интенсивности, астеническим и диспепсическим синдромами. Печень и селезенка могут быть увеличены.
Синдром Ротора . Клиническая картина не отличается от синдрома Дубина - Джонсона.

Диагностика

Пигментные гепатозы диагностируются на основании семейного характера заболевания, данных клинической картины и лабораторных методов исследования.
Синдром Криглера - Найяра характеризуется колебаниями неконъюгированного билирубина в крови в пределах 136,8-598,5 мкмоль/л. У больных с I типом количество билирубина в крови превышает норму в 15-20 раз, а у больных со II типом - в 5-20 раз.
При лабораторной диагностике синдрома Жильбера отмечается умеренная интермиттирующая гипербилирубинемия (17-85 мкмоль/л) за счет повышения в крови количества непрямого билирубина. При приеме фенобарбитала его уровень заметно снижается. Функциональные пробы печени обычно не изменены.
Синдром Дубина - Джонсона характеризуется гипербилирубинемией смешанного типа, 34,2-256,5 мкмоль/л, с преобладанием конъюгированного билирубина, билирубинурией, снижением содержания уробилиновых тел в кале и моче. При проведении бромсульфалеиновой пробы отмечается поздний повторный подъем содержания бромсульфалеина, типичный для нарушений экскреторной функции печени (можно использовать пробу с бенгальским розовым). Особенностью является необычная окраска печени, выявляемая при лапароскопии, - от серо-зеленой до черной.
Синдром Ротора . При общем сходстве лабораторных данных с синдромом Дубина - Джонсона (гипербилирубинемия 68-103 мкмоль/л, нередко превышает 170 мкмоль/л; функциональные пробы печени не изменены; в моче повышено содержание копропорферинов и периодически появляется конъюгированный билирубин) нарушений экскреторной функции печени не обнаруживают. Нет и специфической окраски печени.
Дифференцировать синдром Жильбера необходимо с гемолитическими анемиями, хроническими гепатитами, жировым гепатозом, синдромы Дубина - Джонсона и Ротора - с хроническими гепатитами, первичным билиарным циррозом печени.

Лечение

Течение при всех формах (кроме синдрома Криглера - Найяра I типа) доброкачественное, трудоспособность сохранена. В специальном лечении пациенты не нуждаются, однако им требуется соблюдать диету (№ 5 или другую в зависимости от сопутствующего заболевания), а также избегать физических и нервных перенапряжений. Проводятся курсы витаминотерапии, показаны желчегонные средства. При обострениях синдрома Жильбера и Криглера - Найяра II типа используются препараты-индукторы ферментов, связывающих билирубин (фенобарбитал 30-180 мг/сут, зиксорин 0,4-0,6/сут курсом 2-4 недели).

Пигментные гепатозы

Салмова В.С.

Кафедра пропедевтики детских болезней РГМУ

Пигментные гепатозы (доброкачественные, функциональные гипербилирубинемии) – заболевания, связанные чаще с наследственным и реже с приобретенным нарушением обмена билирубина, проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного изменения структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза и холестаза.

Образование билирубина и его метаболизм

Источники билирубина в норме: Билирубин – это продукт распада гемоглобина. Когда циркулирующий в крови эритроцит достигает окончания нормального срока своего существования, составляющего приблизительно 120 суток, он разрушается в ретикулоэндотелиальной системе. В процессе катаболизма гемоглобина вначале от гема отделяется глобин, после чего небелковая часть молекулы (ферропротопорфирин IX ) разрушается в процессе окисления и превращается в биливердин под действием микросомальной гемоксигеназы. Эта реакция происходит в присутствии кислорода и кофермента никотинамиддинуклеотид-фосфат (НАДФ). Под действием биливердин редуктазы из биливердина образуется билирубин (в химической формуле билирубин IX α): неконъюгированный, свободный, непрямой. Около 15-20% билирубина образуется из других источников. Одним из них является разрушение созревающих клеток эритроидного ряда в костном мозге, или так называемый неэффективный эритропоэз. Еще одним источником бывают неэритроидные компоненты (особенно в печени), включающие в себя продукты преобразования гема и близкие к нему по структуре белки (цитохромы, миоглобин и гемосодержащие ферменты). Эти два источника образования билирубина обозначаются совместно как меченая фракция.

Источники и предшественники билирубина

и фазы его последующего метаболизма и экскреции

Транспорт билирубина Вслед за высвобождением неконъюгированного билирубина в плазму. Он фактически весь прочно связывается с альбумином. Максимальная связывающая способность составляет 2 молекулы билирубина на одну молекулу альбумина, причем связывание происходит обратимым, нековалентным способом.

Рис. 1. Схема билирубинового обмена

Второй тип связывания приводит к образованию очень прочного, необратимого комплекса альбумин-билирубин, который появляется в сыворотке при нарушении выведения билирубина печенью (например, при холестазе). Вследствие подобного связывания этот комплекс не появляется в моче.

Билирубин обнаруживают в жидкостях организма (в спиномозговой, суставном выпоте, содержимом кист и др.) в пропорциях, соответствующих количеству в них альбумина, но он отсутствует в нормальных секретах, таких как слезы, слюна, панкреатический сок. На развитие желтухи влияют такие факторы, как кровоток и отеки.

Метаболизм билирубина в печени

Печень играет основную роль в метаболизме желчных пигментов. Различают 3 фазы метаболизма: 1. поглощение печенью

2. конъюгация

3. выведение в желчь

Поглощение . Неконъюгированный (непрямой) билирубин, связанный с альбумином, поступает в печеночную клетку, при этом происходит диссоциация пигмента и альбумина. Фаза поглощения и последующего накопления билирубина в гепатоците включает в себя связывание билирубина с определенными цитоплазматическими анионсвязанными белками, в частности, с лигандином. Это связывание может предотвратить обратный выход билирубина в плазму.

Связывание . Неконъюгированный (непрямой) билирубин нерастворим в воде и для того чтобы иметь возможность выделяться клетками печени в желчь, он должен превратиться в водо-растворимые производные. Для этого происходит процесс связывания, вследствие которого большая часть билирубина превращается в глюкуронид билирубина. Реакция связывания происходит в эндоплазматической сети гепатоцитов в результате воздействия билирубинглюкуронилтрансферазы. Эта реакция, вероятно двухступенчатая, и приводит вначале к образованию моноглюкуронида, а затем диглюкуронида. В норме желчь содержит 85% билирубиндиглюкуронида и 15% билирубинмоноглюкуронида.

Экскреция или секреция в желчь

В норме, чтобы билирубин поступил в желчь, он должен находиться в связанном виде. Секреция прямого билирубина в желчь, по-видимому, представляет собой энергозависимую систему. При нарушении экскреции: 1) снижается секреция билирубина в желчь и 2) происходит регургитация или обратный выход прямого билирубина из клеток печени в кровоток.

Кишечная фаза метаболизма билирубина

После появления в просвете кишки билирубинглюкуронид может экскретироваться в кал или метаболизироваться до уробилиногена и родственных ему веществ. Вследствие своей полярности прямой билирубин не реабсорбируется слизистой оболочкой кишечника, что представляет собой механизм, способствующий освобождению организма от этого пигмента. Для образования уробилиногена из прямого билирубина необходимо воздействие бактерий, которое происходит в нижнем отделе тонкой и толстой кишке.

В противоположность прямому билирубину, уробилиноген реабсорбируется из тонкой кишке в портальный кровоток и таким образом становится объектом энтерогепатического круговорота. Часть уробилиногена реэкскретируется печенью в желчь, остальная его часть поступает в мочу в количестве обычно не превышающем 4 мг/сутки. Количество выводимого с калом уробилиногена в норме колеблется в пределах 50-280 мг/сутки.

В условиях сниженной экскреции прямого билирубина в кишечник, например, при болезнях печени, обструкции желчного кровотока или подавление микрофлоры кишечника антибиотиками выделение уробилиногена с калом уменьшается. При гемолитической анемии выведение уробилиногена с мочой и калом резко увеличивается.

Таблица 1

Основные различия между прямым и непрямым билирубином

Свойства и реакции	Непрямой; свободный; неконъюгированный	Прямой, несвободный; конъюгированный
Водорастворимость
Сродство с лигандами
Почечная экскреция
Реакция Ван ден Берга	Непрямая	Прямая
Связывание (обратимое) с альбумином сыворотки
Образование (необратимое) билирубинальбуминового комплекса

При выявлении у ребенка желтухи важно, прежде всего, определить с каким билирубином прямым или непрямым она связана.

Нарушения билирубинового обмена могут происходить в результате следующих механизмов:

– чрезмерно повышенное образование билирубина;

– сниженное поглощение билирубина печенью;

– сниженным связыванием в печени;

– уменьшение поступления билирубина в желчь, обусловленное как внутри-, так и внепеченочными факторами.

У любого больного может быть несколько механизмов нарушения обмена билирубина.

Классификация желтухи, основанная на нарушении обмена билирубина.

I. Гипербилирубинемия, обусловленная, главным образом, непрямым (несвязанным, неконъюгированным) билирубином:

1. чрезмерное образование билирубина:

– гемолиз (внутри- и внесосудистый);

– неэффективный эритропоэз

2. сниженное поглощение печенью:

– лекарственные средства (флаваспидиновая кислота, рифампицин);

– длительное голодание (<300 кКал/сут);

– сепсис

3. сниженное связывание билирубина (снижение активности глюкуронилтрансферазы):

– синдром Жильбера (негепатитное снижение уровня трансфераз);

– синдром Криглера-Найяра (умеренное снижение глюкуронилтрансферазы) – врожденная негемолитическая желтуха II типа;

– синдром Криглера-Найяра (отсутствие глюкуронилтрансферазы) – врожденная негемолитическая желтуха I типа;

– желтуха новорожденных;

– застойная сердечная недостаточность

– преобретенная недостаточность глюкуронилтрансферазы:

· угнетение лекарственными средствами (например, прегнадиол, левомицетин);

· гепатоцеллюлярные заболевания (гепатит, цирроз, при которых нарушаются все три этапа обмена билирубина – поглощение билирубина печенью, связывание и экскреция);

– сепсис

II. Гипербилирубинемия, обусловленная, главным образом прямым билирубином.

Нарушение экскреции клетками печени (внутрипеченочные нарушения)

1. Семейные или наследственные болезни

– синдром Дабин-Джонсона;

– синдром Ротора;

– рецидивирующий (доброкачественный) внутрипеченочный холестаз

2. Повреждение внутрипеченочных желчных протоков:

– первичный билиарный цирроз;

– первичный склерозирующий холангит;

– отторжение печеночного трансплантата;

– реакция «трансплантат против хозяина»;

– опухоли

3. Повреждения внепеченочных желчных протоков:

– холедохолитиаз;

– опухоли;

– первичный склерозирующий холангит;

– стриктуры желчных протоков

Непрямая гипербилирубинемия

Болезнь Gilbert - Muelengracht (болезнь Жильбера) описана впервые в 1901 г , связано с преимущественным нарушением захвата билирубина печеночными клетками. Развивается вследствие генетически обусловленного понижения захвата и конъюгации билирубина. Наблюдается у 1-5% населения, наследуется по аутосомно-доминантному типу с относительно низкой пенетрантностью и изменчивым проявлением дефекта (больные гетерозиготны по одному мутантному гену), поражая преимущественно лиц мужского пола (10:1). Заболевание проявляется в молодом возрасте – до или после пубертатного периода.

Основной симптом – умеренная желтуха с периодическим ухудшением на фоне физического напряжения, фебрильных заболеваний, погрешностей в диете, психических стрессов, голодания. Желтуха проявляется в виде иктеричности клер, желтушное прокрашивание кожи только у отдельных больных в виде матово желтушной окраски, в основном лица, а также подмышечных областей, ладоней, стоп. Но чаще холемия (повышенное содержание непрямого билирубина) без желтухи. У отдельных больных – ксантелазмы век, рассеянные пигментные пятна на коже. Часто дети не предъявляют никакие жалобы и чувствуют себя здоровыми, в других случаях могут предъявлять невротические или диспепсические жалобы, чаще на тяжесть в правом подреберье. В некоторых (у ¼) случаях наблюдается умеренное увеличение печени, пальпация которой безболезненна. Инфекция в желчных путях отмечается у 27% больных. Диспепсические явления у ½ части больных в виде тошноты, гипорексии, отрыжки, нарушения стула, метеоризма.

Характерны астеновегетативные расстройства: депрессия, неспособность концентрировать внимание, головокружение, утомляемость, слабость, потливость, плохой сон. Заболевание часто протекает в субклинической форме.

Увеличение гемоглобина и эритроцитов выявляется у 1/3 наблюдаемых больных с синдромом Жильбера. Значительное содержание гемоглобина, возможно, обусловлено избыточным уровнем билирубина в крови и тканях. У 15% наблюдается ретикулоцитоз 1,0-1,8%, у 12% – незначительно сниженная ОРЭ, хотя остальные признаки гемолиза отсутствуют: увеличение количества микроцитов, микросфероцитов, положительная реакция Кумбса.

Лабораторные данные :

В биохимическом анализе крови – непрямая гипербилирубинемия. Билирубинурия и уробилинурия отсутствуют, белковые осадочные пробы, содержание протромбина не изменено.

Изотопное исследование поглотительной и выделительной функции печени с бенгальской розовой, меченой 131 I показывает удлинение полупериода клиренса, времени максимального поглощения и замедление экскреции.

Кроме врожденного, встречается синдром Жильбера после перенесенного острого вирусного гепатита, обозначается как постгепатитная гипербилирубинемия. Наблюдается в 0,6-0,8% случаев после острого гепатита. Считается, что имеет место клиническое «визуализирование» субклинических форм болезни Жильбера. При этом в 1/3 случаев может преобладать прямая фракция билирубина. Чаще вирусный гепатит – лишь один из факторов, проявляющих наследственный дефект метаболизма билирубина.

Синдром Криглера-Найяра – врожденная хроническая негемолитическая желтуха с повышением уровня несвязанного билирубина у новорожденных, при этом наблюдается 2 формы этого синдрома.

При первой форме синдрома Криглера-Найяра заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Характеризуется интенсивной желтухой с повышением уровня билирубина в 15-50 раз и развитием в большинстве случаев ядерной желтухи. Гипербилирубинемия развивается в первые часы или дни жизни ребенка и длится всю жизнь, в желчи обнаруживаются лишь следы билирубина.

Симптомы ядерной желтухи, приводящие к поражению центральной нервной системы, появляются в младенческом возрасте, иногда в первые дни жизни: мышечная гипертония, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги, отставание в психическом и физическом развитии.

Билирубинурия отсутствует, количество уробилина в моче и кале незначительно. Общий анализ крови – без патологических изменений.

Вторая форма синдрома Криглера-Найяра передается по аутосомно-доминантному типу и сопровождается более слабой желтухой, имеется повышение фракции непрямого билирубина в 5-20 раз. Желчь окрашена, в кале обнаруживается уробилиноген. Только в некоторых случаях развиваются неврологические нарушения.

Дифференциальный диагноз непрямой гипербилирубинемии:

1. с гемолитическими анемиями.

С этой целью необходимо провести следующие исследования:

– общий анализ крови с определением ретикулоцитов;

– осмотическую резистентность эритроцитов;

– эритроцитометрию;

– определение продолжительности жизни эритроцитов;

– определение типов гемоглобина в эритроцитах;

– определение ферментов эритроцитов;

– определение уробилина в моче;

– проба Кумбса – прямая, непрямая

2. с хроническим гепатитом:

– биохимический анализ крови (печеночные маркеры);

– маркеры вирусного гепатита:

· вирусные – ПЦР вируса гепатита В, С, D , Нв sAg

· серологические – антиНВ s , анит HBcor , анти HBe , анти HCV

3. с желтухами периода новорожденности:

– гемолитическая болезнь новорожденных:

· группа крови и резус-фактор матери и ребенка;

· антигрупповые и антирезусные антитела

– конъюгационные желтухи новорожденных (прегнановая желтуха)

Прямая гипербилирубинемия

В основе патогенеза синдромов Дабин-Джонсона и Ротора имеется нарушение экскреции конъюгированного билирубина из гепатоцита в желчные ходы, приводящее к регургитации билирубина.

Синдром Дабина-Джонсона – чаще встречается у мужчин, выявляется уже в молодом возрасте, иногда с рождения.

Желтуха довольно постоянная и может сопровождаться нерезким кожным зудом. Кроме того, часто отмечаются астеновегетативные жалобы, а также боли в правом подреберье вплоть до колик, понос. Иногда диспепсическим явлениям предшествует 2-3-хдневный продромальный период: субфебрильная температура, гиперемия зева. Печень чаще не увеличена или ее увеличение незначительное.

При биохимическом исследовании крови определяется преобладание фракции прямого или только конъюгированный билирубин, в связи с этим имеется и билирубинурия.

Синдром Ротора – дефект нарушения экскреции выражен слабее, поэтому все симптомы выражены слабо.

Дифференциальный диагноз чаще всего проводится с:

· хроническим или острым вирусным гепатитом;

· обтурационной желтухой различного генеза

В связи с этим алгоритм обследования детей с прямой гипербилирубинемией следующий:

1. биохимический анализ крови (печеночные маркеры);

2. маркеры вирусного гепатита: А, В, С (ПЦР для обнаружения антигенов вирусов и серологические маркеры), а также цитомегаловирусное инфицирование;

3. УЗИ органов брюшной полости (печень, желчный пузырь, желчные ходы, поджелудочная железа, селезенка);

4. в ряде случаев радиоизотопное исследование печени с Те 99 и пункционная биопсия печени;

5. ретроградная холецистопанкреатография

Таблица 2

Клинико-параклинические признаки наследственных пигментных гепатозов

Признак	Синдром
	Жильбера	Криглера-Найяра	Дабина-Джонсона	Ротора
Возраст манифестации	3-13 лет, юношеский	новорожденные, 1-й год жизни	юношеский, молодой возраст	в любом возрасте
Тип наследования	аутосомно-доминантный	аутосомно-рецессивный или доминантный	аутосомно-доминантный	аутосомно- доминантный
Иктеричность склер и кожи	умеренная, интермитирующая	выраженная	умеренная, интермитирующая	различной выраженности
Общеневрологические вегетативные с-мы	минимальной выраженности	резко выражены, отставание в психомоторном развитии	умеренно выражены	умеренно выражены, нечастые
Верхняя диспепсия	редко	Возможна	как правило	редко
Увеличение печени	редко	не наблюдается	умеренное	не наблюдается
Высокие показатели эритроцитов и гемоглобина	часто	не наблюдаются	не наблюдаются	не наблюдаются
Анемия	нет	Нет	нет	нет
Неконъюгированная гипербилирубинемия	Умеренная	выраженная		не наблюдается, преобладает связанный билирубин
Функциональные печеночные пробы	Не изменены

Лечение пигментных гепатозов.

– диетотерапия: стол №5;

– запрещаются тяжелые физические нагрузки;

– гепатопротекторные препараты: карсил, эссенциале-форте (Н), Лив.52 , гепатобене курсами по 1 мес 3-4 курса в год;

– при высоких гипербилирубинемиях фенобарбитал 3-4 мг/кг/сутки по 2-3 недели для индукции синтеза микросомальных ферментов и глюкуронилтрансферазы;

– витаминотерапия курсы по 20 дней 2-3 раза в год;

– избегать прием лекарств, обладающих гепатотоксическим действием.