Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся или прочно связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при его повторном употреблении может быть причиной развития токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.

Известны примеры функциональной кумуляции, при которой накапливается эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения ЦНС приводят к возникновению белой горячки. В данном случае вещество (этиловый спирт) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются при этом лишь нейротропные эффекты.

Снижение эффективности веществ при их повторном применении — привыкание (толерантность) — наблюдается при использовании различных препаратов (анальгетики, гипотензивные и слабительные вещества). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением выведения, снижением чувствительности к нему рецепторов или уменьшением их плотности в тканях. В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата надо повышать или одно вещество заменить другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами. Особым видом привыкания является тахифилаксия — привыкание, возникающее очень быстро, иногда после однократного приема препарата.

По отношению к некоторым веществам (обычно нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. В случае психической зависимости прекращение введения препарата (кокаин, галлюциногены) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая зависимость. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными, часто тяжелыми соматическими нарушениями, связанными с расстройством функции многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции.

При повторном применении Л.В. может наблюдаться усиление или ослабление фармакологического эффекта.

I. Кумуляция – накопление

1. Материальная кумуляция – накопление самого вещества. Бывает

абсолютная кумуляция – связана со свойствами Л.В. возникает при длительном использовании веществ, которые долго задерживаются в организме и очень медленно выводятся (барбатуры, СГ, бромиды, антикоагулянты непрямого типа действия…)

относительная кумуляция – возникает при заболевании печени или почек, т.е. тех органов, которые обеспечивают разрушение и выведение чужеродных веществ. Коррекция кумуляции: - уменьшение дозы, уменьшение числа приемов

2. Функциональная кумуляция – накопление «фармакологического эффекта», т.е. вещество из организма выводится быстро, но накапливаются те изменения, которые оно вызвало в организме (антикоагулянты непрямого типа действия, этанол - «белая горячка», симпатолитики и др.)

II. Привыкание (толерантность = устойчивость) – уменьшение эффекта при длительном применении Л.В. (снотворные, гипотензивные, анальгетики, слабительные, НГ и др.). Для получения эффекта необходимой силы требуется увеличение дозы.

ПРИЧИНЫ: а) понижение чувствительности рецептаров; б) ускорение разрушения Л.В.; в) включение компенсаторных реакций организма г) истощение эндогенных метаболитов, участвующих в фармакодинамике Л.В. (НГ, противодиабетические произв. сульфанилмочевины).

Для предотвращения привыкания,рационально комбинировать препараты с раз-личным механизмом действия.

Тахифилаксия - острая форма привыкания. Уменьшение эффекта при повторном введении Л.В. через короткие промежутки времени (эфедрин).

Лекарственная зависимость – наркомания, пристрастие. Это непреодолимое стремление к приему Л.П. с целью устранения физического или психического дискомфорта. Часто характерно для веществ, действующих на ЦНС (психотропные средства). Такие препараты вызывают ощущение психического комфорта, хорошее самочувствие и настроение, эйфорию, иногда необычные психические реакции, галлюцинации, ощущение прилива сил или приятного расслабления.

Выделяют:

А) психическую зависимость – отмена препарата вызывает эмоциональный дискомфорт, ухудшение настроения, бессонницу, наличие неприятных пережива-ний и ощущений;

Б) физическую зависимость – отмена сопровождается расстройствами в деятельности различных органов и систем, т.е. соматическими нарушениями;

В) абстиненция – синдром отмены, развивающийся в результате падения концентрации наркотического вещества в крови. Сопровождается тяжелыми эмоциональными и вегетативными расстройствами вплоть до летального исхода (беспокойство, тревога, нарушение сна, тошнота, рвота, потливость, сильные боли, слезотечение, диарея, повышение температуры и АД, тахикардия, нарушения дыхания и др.)

Явления, возникающие при повторном введении лекарств.

Большинство лекарственных средств используются курсами по несколько дней, недель, месяцев, а иногда на протяжении всей жизни.

Необходимо знать, что при повторном применении препаратов возможно усиление их фармакологического эффекта вследствие кумуляции.

Кумуляция (лат. cumulatio – увеличение, скопление) – накопление в организме молекул лекарств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).

Материальная кумуляция характерна для липофильных веществ, обладающих низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом полуэлиминации. В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов, сердечных гликозидов наперстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), непрямых антикоагулянтов.

Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема, например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные гликозиды ночью. Отрицательное значение кумуляции обусловлено опасностью интоксикации в результате суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от предыдущею назначения, для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству вещества, элиминируемому за сутки. Поддерживающая доза = Полная терапевтическая доза ´ КЭХ% /100%

КЭ – коэффициент элиминации (часть дозы в процентах, элиминируемая за сутки).

Относительная материальная кумуляция наступает при заболеваниях печени и почек, а также у детей и пожилых людей.

Примерами функциональной кумуляции служат хронический алкоголизм при злоупотреблении алкоголем, паралич центров продолговатого мозга при отравлении свинцом, возникающий после элиминации яда из организма.

Привыкание представляет собой уменьшение фармакологических эффектов при повторном приеме лекарств. Для получения терапевтического действия необходимо повышение дозы. Так, доза транквилизатора сибазона, оказывающая противотревожное влияние, обычно составляет 5-10 мг/день, на фоне привыкания она возрастает до 1000 мг/день. Привыкание может возникать неодновременно к разным эффектам лекарственных средств. При длительном приеме фенобарбитала наступает привыкание к снотворному действию при сохранении противосудорожного влияния; терапия транквилизаторами сопровождается ослаблением миорелаксирующего эффекта, в то время как противотревожное действие не изменяется.

Тахифилаксия (греч. tachys – быстрый, phylaxis – бдительность, охрана) представляет собой быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарствам. Она чаще всего обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Непрямой адреномиметик эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват, в итоге происходит опустошение гранул с ослаблением гипертензивного влияния.

Пристрастие характеризуется изменением поведения, когда нормальная жизнедеятельность не возможна без приема психотропных средств, вызывающих эйфорию (греч. eu – хорошо, phero – переношу). При пристрастии появляется непреодолимое стремление к повторному употреблению средств с наркотическим действием для получения эйфории, либо уменьшения психического или физического дискомфорта, возникающего вследствие лишения наркотиков.

Эйфория проявляется чувством удовлетворения, эмоциональной разрядкой, галлюцинациями, повышением работоспособности и жизненных сил или легким успокоением, приятным расслаблением, исчезновением боли. Она сопровождается формированием психической зависимости – состояния, при котором лишение наркотического средства вызывает психические нарушения -депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. Эйфория и психическая зависимость обусловлены способностью наркотиков повышать освобождение дофамина в полосатом теле, а также в гипоталамусе, лимбической системе и коре больших полушарий. В формировании психической зависимости участвует также опиатная, ГАМК – и серотонинергическая система.

Физическая зависимость появляется как результат значительного нарушения обмена веществ головного мозга под влиянием наркотиков. Особенно выражено их воздействие на метаболизм нейромедиаторов и биоэнергетику. Многие наркотики стимулируют синтез ферментов, участвующих в инактивации медиаторов, повышают выделение медиаторов, приводят к образованию дополнительных рецепторов, включают функцию латентных синапсов и проводящих путей.

При отмене наркотиков, вызывающих физическую зависимость, возникает абстинентный синдром (лат. abstinentia – воздержание) – симптомокомплекс психических и вегетативных расстройств. Клиника абстинентного синдрома часто характеризуется феноменом отдачи – наблюдаются нарушения функций, противоположные тем, которые вызывает наркотик. Например, морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После приема наркотического средства абстинентный синдром проходит.

Зависимость действия лекарственных средств от дозы. Структура лекарственных средств определяет качество эффекта. Количественная же сторона действия лекарственных средств больше определяется введенной дозой. Величина введенной дозы определяет скорость развития эффекта, его выраженность и длительность. Нередко от величины дозы могут зависеть и качественные характеристики эффекта (например, ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы, в дозах, в 10 раз больших, – также Н-холинорецепторы, натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное, в средних дозах – противосудорожное и снотворное, в больших дозах – наркозное действие).

Количество вещества на один прием – это разовая доза, на сутки- суточная, на курс лечения – курсовая.

Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на1 кгмассы тела (например, мг/кг; мкг/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на1 м).

Терапевтические дозы

Минимальная терапевтическая доза – минимальное количество препарата, вызывающее терапевтический эффект;

Средняя терапевтическая доза – диапазон доз, в которых лекарство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;

Максимальная терапевтическая доза – максимальное количество препарата, не вызывающее токсическое действие.

Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества оказывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы.

О смертельных дозах чаще говорят в эксперименте. Для количественной характеристики смертельной дозы используется LD > 0. Это доза, введение которой вызывает гибель 50% подопытных животных.

Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

Для оценки терапевтической ценности лекарственного средства в фармакологии и в терапии используется терапевтический индекс. Это отношение смертельной дозы и среднетерапевтической. Широта терапевтического действия – диапазон между средней и максимальной терапевтическими дозами.

При повторном применении действие ЛС может усиливаться или уменьшаться. Усиление эффекта препарата, как правило, связано с его кумуляцией (накоплением).

Кумуляция характерна для длительно действующих препаратов, медленно элиминирующихся из организма, например для сердечных гликозидов.

Накопление ЛС при длительном применении может привести к возникновению токсических эффектов. Для их предотвращения необходимо постепенно уменьшать дозу, увеличивать интервалы между приёмами ЛС или делать перерывы в лечении.

Толерантность

Эффективность некоторых ЛС (гипотензивных, анальгетиков, слабительных и др.) со временем снижается и развивается толерантность (привыкание). Толерантность к лекарственным препаратам бывает:

Относительной (развивается при изменении ФК ЛС, т.е. в результате уменьшения всасывания, увеличения скорости биотрансформации и выведения, вследствие чего снижается концентрация препарата в плазме крови);

Абсолютной (не связана с уменьшением концентрации ЛС в плазме крови, а возникает в результате изменения его действия на уровне клетки, например, в связи со снижением чувствительности рецепторов).

Так, длительное назначение β 2 -адреномиметиков больным с БА может сопровождаться ослаблением их бронходилатирующего действия, вызванным уменьшением количества и снижением чувствительности β 2 -адренорецепторов в бронхах.

Длительное применение нитратов в высоких дозах также приводит к ослаблению их антиангинального действия.

Уменьшение эффективности противомикробных средств связано с развитием устойчивости микроорганизмов.

При относительной толерантности дозу препарата необходимо увеличить. При абсолютной толерантности повышение дозы не приводит к усилению эффекта, поэтому требуется замена одного препарата другим с иным механизмом действия. Быстрая толерантность (тахифилаксия) может развиться уже ко второму введению препарата (например, при применении эфедрина).

Для предупреждения нежелательного действия ЛС необходимо учитывать особенности организма больного, по возможности назначать препарат в низких, но достаточных для получения терапевтического эффекта дозах, внимательно наблюдать за его действием и переносимостью.

Эффективность и переносимость ЛС, их дозирование и продолжительность применения зависят от особенностей патологического процесса и его динамики, которые оценивают при помощи объективных критериев. Внедрение новых инструментальных, лабораторных и морфологических методов, а также использование вычислительной техники значительно расширило возможности количественной оценки действия лекарственных препаратов медицинским работником.

Назначая ЛС, следует хорошо представлять, какое действие он оказывает при конкретном заболевании (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое), изменения каких субъективных и объективных симптомов, лабораторных показателей, функциональных параметров и в какие сроки следует ожидать, когда и какие дополнительные исследования необходимо проводить.

Побочные действия препаратов можно разделить на две основные группы побочных реакций:

Реакции типа А наблюдают у всех больных при увеличении дозы препарата. Они обусловлены избыточностью обычного, т.е. известного фармакологического действия ЛС. Частоту возникновения и тяжесть таких реакций можно уменьшить правильным использованием ЛС: тщательным отбором больных и исключением тех, у кого высок риск развития побочного действия; назначением в начале лечения малых доз; постепенным увеличением разовой и суточной дозы, а для ряда препаратов - их постепенной отменой; использованием комбинаций с другими препаратами, нейтрализующими побочные реакции избранного ЛС;

Реакции типа Б регистрируют у небольшого числа больных. Их относят к проявлениям обычных фармакологических свойств препарата, вызванным необычными (часто очень опасными) реакциями на ЛС организма отдельных больных. Последние можно предсказать только с помощью дорогостоящих и потому практически недоступных для многих больных специальных тестов (методов). К этому типу относят побочные действия на препарат, обусловленные генетическими особенностями больного и его иммунологических реакций на конкретный препарат или родственные ему вещества. Чувствительность отдельных групп больных к препаратам различна. Среди них выделяют лиц с непереносимостью ЛС (например, с идиосинкразией, т.е. качественно необычной реакцией на лекарственный препарат, обусловленной генетическими аномалиями), пациентов с обычной реакцией и лиц с повышенной устойчивостью к нежелательным реакциям.

В этой связи при условии знания показаний и противопоказаний, побочных действий препарата, точного диагноза основного и сопутствующих заболеваний можно предупредить возникновение побочных действий типа А и, особенно, типа Б, и выделить группы больных с высоким риском их развития:

Дети раннего возраста (особенно недоношенные и новорождённые), пожилые пациенты (следует учитывать, что паспортный возраст может не соответствовать биологическому) и беременные;

Больные с поражением органов, осуществляющих биотрансформацию и экскрецию ЛС;

Больные с отягощённым анамнезом;

Больные, длительно получающие ЛС;

Больные, получающие одновременно более четырёх препаратов.

Определённые:

Развиваются на фоне приёма препарата, по времени возникновения совпадают с развитием его действия и по характеру соответствуют представлениям о побочном действии ЛС;

Исчезают после отмены препарата;

Вновь возникают при его повторном назначении.

Возможные:

Развиваются на фоне приёма препарата, по времени возникновения соответствуют развитию его действия, а по характеру соответствуют представлениям о побочном действии ЛС;

Исчезают после отмены препарата.

Сомнительные:

Возникают во время приёма препарата и исчезают, несмотря на продолжение лечения им;

Возникают на фоне приёма препарата и исчезают после его отмены, но причинная связь нежелательного эффекта с приёмом препарата сомнительна. Синдром отрицательного последействия - развитие отрицательной фазы фармакодинамического эффекта после первоначального положительного действия одной дозы препарата. Он развивается, например, после приёма внутрь эффективной дозы нитроглицерина пролонгированного действия в таблетках, спустя 4 ч после фазы положительного действия. При этом во время последующих повторных физических нагрузок, когда в крови уже нет терапевтической концентрации препарата, в течение определённого времени возникают более выраженные эпизоды ишемии, чем предшествующие приёму препарата. Развитие этого синдрома возможно при нерегулярном приёме препаратов в течение суток.

Парадоксальный эффект - обострение тех симптомов заболевания, для устранения которых назначено ЛС. Например, у определённой части больных антиаритмические средства могут вызвать увеличение частоты возникновения нарушений ритма; некоторые антигипертензивные средства могут вызвать гипертензивную реакцию; антиангинальные средства иногда способны увеличить частоту или выраженность эпизодов ишемии миокарда.

Другие необычные реакции больного на лекарственные средства

Гиперреактивность - обычная реакция больного на применение необычно низкой дозы ЛС.

Гиперчувствительность - повышенная реакция больного на применение обычной дозы препарата.

Гипореактивность - обычный эффект препарата при приёме очень больших доз.

Иммунность - толерантность к препарату, возникающая в результате образования антител к нему.

Методы оценки эффективности и безопасности применения лекарственных препаратов

Достаточно информативные критерии эффективности и безопасности использования препаратов с указанием их временных и качественных характеристик - одна из важных задач КФ. К сожалению, далеко не для всех ЛС такие критерии разработаны, что связано с целым рядом объективных причин.

Можно выделить несколько групп критериев, используемых в настоящее время на практике.

Лабораторные: определение концентрации препарата в крови; клиническое исследование крови, мочи и др.; копрограмма; определение биохимических, бактериологических и иммунологических показателей и т.д.

Параклинические (инструментальные): ЭКГ, ЭхоКГ, ЭЭГ, рентгенография, фиброгастроскопия, спирометрия и др.

Клинические: учёт динамики состояния больного и нежелательных реакций на препарат.

Оценку вышеназванных критериев при длительном применении препаратов следует осуществлять до, в начале и во время лечения. При изменении режима дозирования и использовании препаратов с малой широтой терапевтического действия проведение такого контроля крайне необходимо.

Выбор препарата для проведения рациональной ФТ должен быть основан только на знании клинико-фармакологической характеристики (ФД, ФК, взаимодействия и нежелательных эффектов).

Химия и фармакология

Среди явлений наблюдаемых при повторных введениях ЛС различают кумуляцию сенсибилизацию привыкание толерантность лекарственную зависимость. Накапливаться при повторных введениях могут ЛВ медленно инактивируемые и медленно выводимые из организма а также ЛВ прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся...

Действие лекарственных средств при их повторном введении - сенсибилизация; толерантность, тахифилаксия; кумуляция и ее виды; лекарственная зависимость и ее фазы. Понятие о синдромах «отмены», «отдачи», абстиненции. Примеры. Медико-социальные аспекты борьбы с лекарственной зависимостью.

Повторное применение ЛВ

Повторные введения одного и того же ЛВ могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению фармакологического эффекта.

Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях ЛС, различают

1. кумуляцию,
2. сенсибилизацию,
3. привыкание (толерантность)
4. лекарственную зависимость.

Кумуляция (от лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление в организме ЛВ или вызываемых им эффектов.

Материальная кумуляция — увеличение в крови и/или тканях концентрации ЛВ после каждого нового введения по сравнению с предыдущей концентрацией. Накапливаться при повторных введениях могут ЛВ, медленно инактивируемые и медленно выводимые из организма, а также ЛВ, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях

Функциональная кумуляция — усиление эффекта ЛВ при повторных введениях при отсутствии повышения его концентрации в крови и/или тканях.

Сенсибилизация - образование антител. Повторное введение тех же ЛВ вызывает аллергические реакции. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.

Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia — терпение) — уменьшение фармакологического эффекта ЛВ при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ.

Толерантность развивается как к терапевтическим, так и токсическим эффектам ЛВ. Например, при длительном применении морфина возникает толерантность не только к его анальгетическому действию, но и к угнетающему влиянию на дыхательный центр.

Привыкание к ЛВ, стимулирующим рецепторы, может быть обусловлено снижением чувствительности (десенситизацией) рецепторов и/или уменьшением их плотности. Привыкание к некоторым ЛВ связано с изменением их фармакокинетики (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и/или выведения).

Частным случаем привыкания является тахифилаксия (от греч. tachys — быстрый, phylaxis — защита) — быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10–15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, обусловленная истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических нервных волокон.

Другой частный случае привыкания — митридатизм — постепенное развитие нечувствительности к действию ЛС и ядов, возникающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрёл таким образом нечувствительность к многим ядам.

Лекарственная зависимость — настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приёме определённого ЛВ или группы веществ.

Однако, через определённое время потребность в повторном приёме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены: возникновением при прекращении приёма данного вещества тяжёлого состояния, связанного с психическими и соматическими нарушениями (нарушениями функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia — воздержание).

токсикомания — использование веществ с целью получения одурманивающего действия.

Наркомания — частный случай токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используют вещество, отнесённое к перечню веществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и подлежащих контролю.