– заболевание, характеризующееся гемолизом эритроцитов плода из-за изосерологической несовместимости матери и плода по системе Rh (реже по AB0, Kell-cellano, Lutheran, HLA Lewis и др.)

Патогенез ГБН

Попадание в кровоток матери Rh АГ (при внематочной беременности; самопроизвольном и искусственном прерывании беременности, родах; преэклампсии; ПОРНП, травмах живота, оперативном родоразрешении; инвазивных процедурах в полость матки; переливание несовместимой крови в анамназе)

Выработка IgM

Повторное попадание Rh АГ

Сенсибилизация организма матери

Массивная продукция IgG

Проникновение из кровотока матери к плоду

Взаимодействие с АГ эритроцитов плода

Гемолиз → образование непрямого билирубина

↓ ↓

Анемия Накопление билирубина → поражение ГМ

↓ ↓ ↓

Усиленный синтез эритропоэтина Желтуха Энцефалопатия

Возникновение экстрамедуллярных кровотечений в печени, селезенке, надпочечниках, плаценте, кишечнике

Обструкция портальной и пуповиной вен

Портальная гипертензия

Нарушение функции печени

Гипербилирубинемия, гипопротеинемия

↓коллоидно-осмотического давления крови

Асцит, отеки у плода

Компенсаторное повышается сердечный выброс и МОС

Формирование гипердинамического типа кровообращения

Гипертрофия миокарда

Прогрессирующая тканевая гипоксия и ацидоз

Таким образом, анемия и гипербилирубинемия – основные симптомы ГБП, а при тяжелых формах водянка плода.

Клиника: Специфической клиники нет, диагностируют на основании лабораторных и инструментальных обследованиях.

Диагностика:

  • Изучение анамнеза
  • Определение титра эритроцитарных АТ в периферической крови матери с начальных сроков беременности: 1 раз в месяц до 32 недель, 1 раз в 2 недели с 32-35 неделю, после 35 недели 1 раз в 1 неделю. АТ выявляются с помощью непрямой/прямой реакции Кумбса.

Титр АТ во время беременности может быть без изменений, может быть повышен или понижен.

Ведение беременных при изоиммунизации:

  • Ранняя диагностика ГБП.
  • Определение срока и метода родоразрешения.
  • С ранних сроков беременности определение Rh АТ и их титра на протяжении всей беременности.
  • Если есть ОАГ анамнез и титр выше 22 в 22-23 недели решить вопрос о проведении инвазивных диагностических процедур.

УЗИ:

  • Увеличение толщины плаценты от срока беременности на 0,5-1 см
  • Увеличение размеров печени и селезенки плода
  • Многоводие
  • Расширение вен пуповины, более 10 мм
  • Асцит у плода
  • Кардиомегалия, перикардиальный выпот
  • Гидроторакс, гидроцефалия

У беременных до 32 недель 1 раз каждые 4 недели. После 32недель каждые 2 недели, при подозрении на тяжелую форму между каждым УЗИ 1-3 дня, что бы не упустить время для родоразрешения.

УЗДГ — ведущий метод в диагностике анемии плода, это исследование мозгового кровотока по средней мозговой артерии и функциональное состояние плода. Скорость более 1,5 свидетельствует о развитии гипердинамического типа кровообращения – тяжелая форма.

Амниоцентез – исследование амниотической жидкости, взятой с помощью тонкой иглы через прокол в животе.

Показания: гибель детей от ГБП в предыдущих родах; наличие детей перенесших заменое переливание крови; наличие титра; мертворожденные в анамнезе.

При ГБП за счет гемолиза эритроцитов происходит увеличение оптической плотности билирубина в амниотической жидкости.

Кордоцентез – пункция пуповины плода. Кровь плода исследуют на группу и резус принадлежность, уровень гемоглобина и гематокрита, билирубина.

Кардиотокография – мониторирование плода ежедневно.

Внутриутробное внутрисосудистое переливание крови плоду. Показания: гемоглобин и гематокрит 15 % и более по отношению к гестационной норме. Используют эритроцитарную массу 0(I) группы Rh – со сроком хранения не более 24 часов.

Гемолитическая болезнь - это такое заболевание, которое вызвано несовместимостью крови матери и будущего младенца по различным антигенам. Бывает несовместимость и по резус-фактору. Это часто случается, когда у матери и плода разный резус-фактор (например, у матери - положительный, у плода - отрицательный или наоборот). При групповой несовместимости у матери и плода могут быть разные группы крови (например, у матери группа 0(1), а у плода любая другая). Гемолитическая болезнь новорождённых может развиваться и при несовместимости других антигенов крови, но такое случается крайне редко.

В чём причины?

Гемолитическая болезнь у женщин с встречается достаточно часто. Это очень серьёзное и опасное заболевание. Процесс возникновения резус-конфликта прост: от плода к матери через плаценту поступают антигены. В ответ на это организм женщины вырабатывает собственные резус-отрицательные антитела для уничтожения противоположных резус-положительных эритроцитов будущего младенца, тем самым губительно действуя на его печень, селезёнку, костный мозг и органы кроветворения. Таким образом, разрушенные эритроциты приводят к накоплению в тканях плода билирубина, который обладает токсичным воздействием на мозг младенца. Резус-фактор определяется в крови ребёнка уже на третьем месяце внутриутробного развития. Именно с этого времени и начинаются его «конфликты» с матерью.

Гемолитическая болезнь новорождённых. Симптомы

На сегодняшний день изучено три формы этого коварного заболевания: отёчная, желтушная и анемическая. Наиболее тяжёлой считается отёчная форма, при ней дети рождаются недоношенными или умирают сразу же после рождения. При этом внешний вид новорождённого имеет характерную внешность: лунообразное лицо, восковая бледность, иногда цианоз или желтушность, подкожная клетчатка отёчная. Имеется свободная жидкость в плевральной, брюшной, перикардиальной полостях, иногда кровоподтёки, петехии. Печень и селезёнка младенца увеличены. В крови наблюдается снижение эритроцитов и гемоглобина, а также лейкоцитоз, эритробластоз, ретикулоцитоз.

Гемолитическая бывает лёгкой, средней и тяжёлой степени. Для неё характерно появление желтухи сразу же после рождения плода или несколько часов спустя. При этом даже околоплодные воды могут быть окрашены в жёлтый цвет. Гемолитическая желтуха у младенца очень быстро нарастает, увеличивается печень и селезёнка, наблюдается склонность к кровотечениям. Такие детки рождаются вялыми, плохо сосут грудь, все физиологические рефлексы у них могут быть снижены. В крови нарастает уровень билирубина и на третий-пятый день достигает своего максимума. Если в этот момент ребёнка не лечить, развивается Появляется тонические судороги, тремор конечностей. Характерным для этого вида заболевания считается тонус разгибательных мышц рук, в то время как нарастает общая гипотония.

Анемическая форма - это самое лёгкое проявление данного заболевания. При нём наблюдается увеличение печени и селезёнки, в крови снижается количество эритроцитов и гемоглобина.

Гемолитическая болезнь новорождённых. Лечение

Самое главное в лечебных мероприятиях - это скорейшая дезинтоксикация организма новорожденного, удаление продуктов распада эритроцитов, антител и билирубина. Всё это делается для того, чтобы после рождения остановить гемолиз малыша. В этот период ребёнку показано обильное питьё, витамины, энтеросрбенты, дезинтоксикационные растворы. Сильная анемия является показанием для проведения обменного переливания крови.

С целью профилактики гемолитической болезни современная медицина проводит переливание крови и её компонентов строго по экстренным показаниям для того, чтобы не допустить иммунизации женщины чужеродными антигенами. В случае, когда у беременной выявляется резус-конфликт, её госпитализируют и делают всё возможное, чтобы сохранить здоровье и жизнь малыша.

Желтуха - визуальное проявление гипербилирубинемии. Билирубин -один из конечных продуктов катаболизма протопорфиринового кольца гема, -накапливаясь в организме в большом количестве, вызывает желтую окраску кожи, слизистых оболочек. При распаде 1 г гемоглобина образуется 34 мг билирубина. У взрослых появляется при уровне билирубина более 25 мкмоль/л, у доношенных новорожденных - 85 мкмоль/л, а у недоношенных - более 120 мкмоль/л.

Транзиторное повышение концентрации билирубина в крови в первые 3-4 дня после рождения отмечается практически у всех новорожденных детей. Примерно у половины доношенных и большинства недоношенных это сопровождается развитием желтушного синдрома. Важной задачей медицинского работника в период наблюдения за состоянием здоровья новорожденного ребенка является разграничение физиологических особенностей и патологических нарушений билирубинового обмена.

Физиологическая желтуха

Клинические критерии:

    появляется спустя 24-36 часов после рождения;

    нарастает в течение первых 3-4 дней жизни;

    начинает угасать с конца первой недели жизни;

    исчезает на второй-третьей неделе жизни;

    общее состояние ребенка - удовлетворительное;

    не увеличены размеры печени и селезенки;

    обычная окраска кала и мочи.

Лабораторные критерии:

    концентрация билирубина в пуповинной крови (момент рождения) - < 51 мкмоль;

    концентрация гемоглобина в крови соответствует норме;

    максимальная концентрация общего билирубина на 3-4 сутки в периферической или венозной крови: ≤240 мкмоль/л у доношенных и ≤ 150 мкмоль/л у недоношенных;

    общий билирубин крови повышается за счет непрямой фракции;

    относительная доля прямой фракции составляет менее 10%.

Патологическая гипербилирубинемия

Имеются при рождении или появляются в первые сутки либо на второй

неделе жизни;

Сочетаются с признаками гемолиза (анемия, высокий ретикулоцитоз, в мазке крови - ядерные эритроидные формы, избыток сфероцитов), бледностью, гепатоспленомегалией;

Длятся более 1 нед. у доношенных и 2 нед. - у недоношенных детей;

Протекают волнообразно (желтизна кожных покровов и слизистых оболочек нарастает по интенсивности после периода ее уменьшения или исчезновения);

Темп прироста (нарастания) неконъюгированного билирубина (НБ, непрямой билирубин) составляет >9 мкмоль/л/ч или 137 мкмоль/л/сут.

Уровень НБ в сыворотке пуповинной крови - >60 мкмоль/л или 85 мкмоль/л- в первые 12 ч жизни, 171 мкмоль/л- на 2-е сутки жизни, максимальные величины НБ в любые сутки жизни превышают 221 мкмоль/л

Максимальный уровень билирубиндиглюкуронида (БДГ, прямой билиру-

бин) - >25 мкмоль/л

Ухудшение общего состояния ребенка на фоне прогрессирующего нарастания желтухи,

Темный цвет мочи или обесцвеченный стул

Физиологическая желтуха - диагноз исключения патологических желтух.

Выделяют четыре основных механизма развития патологической гипербилирубинемии:

1.Гиперпродукция билирубина за счет гемолиза;

2.Нарушение конъюгации билирубина в гепатоцитах;

3.Нарушение экскреции билирубина в кишечник;

4.Сочетанное нарушение конъюгации и экскреции.

В связи с этим с практической точки зрения целесообразно выделять четыре типа желтух :

1) гемолитические;

2) коньюгационные;

3) механические;

4) печеночные.

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) - изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, при этом антигены локализуются матери и плода, в антитела на них вырабатываются в организме матери. ГБН в России диагностируется приблизительно у 0,6% всех новорожденных.

Классификация ГБН предусматривает установление:

Вида конфликта (резус-, АВ0-, другие антигенные системы);

Клинической формы (внутриутробная смерть плода с мацерацией, отечная, желтушная, анемическая);

Степеней тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, средней тяжести и тяжелая);

Осложнений (билирубиновая энцефалопатия - ядерная желтуха, другие неврологические расстройства; геморрагический или отечный синдром, поражения печени, сердца, почек, надпочечников, синдром «сгущения желчи», обменные нарушения - гипогликемия и др.);

Сопутствующих заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и др.)

Этиология. Возникновение конфликта возможно, если мати антиген-отрицательна, а плод антиген-положителен. Известно 14 основных эритроцитарных групповых систем, объединяющих более 100 антигенов, а также многочисленные частные и общие с другими тканями эритроцитарные антигены. ГБН обычно вызывает несовместимость плода и матери по резус- или АВО-антигенам. Установлено, что антигенная система резус состоит из 6 основных антигенов (синтез которых определяют 2 пары генов, расположенных на первой хромосоме), обозначаемых либо С, с; D, d; Ε, е (терминология Фишера), либо Rh", hr", Rho, hr0, Rh", hr" (терминология Виннера). Резус-положительные эритроциты содержат D-фактор (Rho-фактор, по терминологии Виннера), а так называемые резус-отрицательные эритроциты его не имеют. Несовместимость по АВО-антигенам, приводящая к ГБН, обычно бывает при группе крови матери 0(1) и группе крови ребенка А (II). Если ГБН развивается при двойной несовместимости ребенка и матери, т.е. мать О (I) Rh(-), а ребенок А (II) Rh(+) или В (III) Rh (+), то, как правило, она обусловлена А- или В-антигенами. К резус-ГБН приводит обычно предшествующая беременности сенсибилизация резус-отрицательной матери к резус-О-антигену. Сенсибилизирующими факторами являются прежде всего предыдущие беременности (в том числе эк топические и закончившиеся абортами), а потому резус-ГБН, как правило, развивается у детей, родившихся не от первой беременности. При АВО-конфликте этой закономерности не отмечено, и АВО-ГБН может возникнуть уже при первой беременности, но при нарушении барьерных функций плаценты в связи с наличием у матери соматической патологии, гестоза, приведших к внутриутробной гипоксии плода.

Патогенез.

К попаданию антиген-положительных эритроцитов плода в кровоток антиген-отризательной матери предрасполагают предшествующие аборты, выкидыши, внематочная беременность, роды и т.п. При этом орагнизм матери вырабатывает антирезусные или групповые антитела. Неполные антизритроцитарные антитела,относящиеся к иммуноглобулинам класса G, повреждают мембрану эритроцита, приводя к повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ в эритроците. Эти измененные под действием антител эритроциты активно захватываются макрофагами печени, селезенки, костного мозга и преждевременно гибнут, при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым. Образующееся большое количество НБ, поступающее в кровь, не может быть выведено печенью, и развивается гипербилирубинемия. Если гемолиз не слишком интенсивен при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит НБ, то у ребенка в клинической картине ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выраженности желтухи. Считается, что если антиэритроцитарные аллоиммунные антитела проникали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развиваются внутриутробная мацерация плода или отечная форма ГБН. В большинстве же случаев плацента предотвращает проникновение аллоиммунных антител к плоду. В момент родов барьерные свойства плаценты резко нарушаются, и материнские изоантитела поступают плоду, что и обусловливает, как правило, отсутствие желтухи при рождении и появление ее в первые часы и дни жизни. Антиэритроцитарные антитела могут поступать ребенку с молоком матери, что увеличивает тяжесть ГБН.

Особенности патогенеза при отечной форме ГБН. Гемолиз начинается с 18-22 нед. беременности, имеет интенсивный характер и приводит к выраженной анемии плода. В результате развивается тяжелая гипоксия плода, которая вызывает глубокие метаболические нарушения и повреждения сосудистой стенки, происходит снижение синтеза альбумина, альбумин и вода перемещаются из крови плода в интерстиций тканей, что формирует общий отечный синдром.

Особенности патогенеза при желтушной форме ГБН. Гемолиз начинается незадолго до родов, быстро и значительно повышается уровень билирубина, что приводит к накоплению его в липидных субстанциях тканей, в частности в ядрах головного мозга, увеличению нагрузки на глюкуронилтрансферазу печени и повышению экскреции конъюгированного (прямого) билирубина, что приводит к нарушению экскреции желчи.

Особенности патогенеза анемической формы ГБН. Анемическая форма ГБН развивается в случаях поступления небольших количеств материнских антител в кровоток плода незадолго до родов. При этом гемолиз не носит интенсивного характера, а печень новорожденного достаточно активно выводит билирубин.

Хотя гипербилирубинемия с НБ приводит к поражению самых разных органов и систем (головной мозг, печень, почки, легкие, сердце и др.), ведущее клиническое значение имеет повреждение ядер основания мозга. Максимально выржено прокрашивание базальных ганглиев, бледного шара, каудальных ядер, скорлупы чечевичного ядра, реже могут быть изменены извилина гиппокампа, миндалины мозжечка, некоторые ядра зрительного бугра, оливы, зубчатое ядро и др.; это состояние, по предложению Г.Шморля (1904), получило название «ядерная желтуха».

Клиническая картина.

Отечная форма - наиболее тяжелое проявление резус-ГБН, Типичным является отягощенный анамнез матери - рождение предыдущих детей в семье с ГБН, выкидыши, мертворождения, недонашиваемость, переливания резус-несовместимой крови, повторные аборты. При ультразвуковом исследовании плода характерна поза Будды - голова вверху, нижние конечности из-за бочкообразного увеличения живота согнуты в коленных суставах, необычно далеко расположены от туловища; «ореол» вокруг свода черепа. Из-за отека значительно увеличена масса плаценты. В норме масса плаценты составляет 1/6-1/7 массы тела плода, но при отечной форме это соотношение доходит до 1:3 и даже 1:1. Ворсинки плаценты увеличены, но капилляры их морфологически незрелые, аномальные. Характерен полигидроамнион. Как правило, матери страдают тяжелым гестозом в виде преэклампсии, эклампсии. Уже при рождении у ребенка имеются: резкая бледность (редко с иктеричным оттенком) и общий отек, особенно выраженный на наружных половых органах, ногах, голове, лице; резко увеличенный в объеме бочкообразный живот; значительные гепато- и спленомегалия (следствие эритроиднойметаплазии в органах и выраженного фиброза в печени); расширение границ относительной сердечной тупости, приглушение тонов сердца. Асцит, как правило, значительный даже при отсутствии общего отека плода. Отсутствие желтухи при рождении связано с выделением НБ плода через плаценту. Очень часто сразу после рождения развиваются расстройства дыхания из-за гипопластических легких или болезни гиалиновых мембран. Причину гипоплазии легких видят в приподнятой диафрагме при гепатоспленомегалии, асците. Нередок у детей с отечной формой ГБН геморрагический синдром (кровоизлияния в мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт). У меньшей части этих детей выявляют декомпенсированный ДВС-синдром, но у всех - очень низкий уровень в плазме крови прокоагулянтов, синтез которых осуществляется в печени. Характерны: гипопротеинемия (уровень белка сыворотки крови падает ниже 40-45 г/л), повышение уровня в пуповинной крови БДГ (а не только НБ), тяжелая анемия (концентрация гемоглобина менее 100 г/л), разной степени выраженности нормобластоз и эритробластоз, тромбоцитопения. Анемия у таких детей бывает настолько тяжелой, что в сочетании с гипопротеинемией, повреждением сосудистой стенки может привести к сердечной недостаточности. У выживших после активного лечения детей с врожденной отечной формой ГБН (около половины таких детей умирают в первые дни жизни) нередко развиваются тяжелые неонатальные инфекции, цирроз печени, энцефалопатии.

Желтушная форма - наиболее часто встречающаяся форма ГБН. При рождении могут быть желтушно прокрашены околоплодные воды, оболочки пуповины, первордная смазка. Характерно раннее развитие желтухи, которую замечают либо при рождении, либо в течение 24-36 часов жизни новороденного. Чем раньше появилась желтуха, тем обычно тяжелее течение ГБН. Желтуха имеет преимущественно тепло-желтый цвет. Интенсивность и оттенок желтушной окраски постепенно меняются: вначале апельсиновый оттенок, потом бронзовый, затем лимонный и, наконец, цвет незрелого лимона. Характерны также увеличение печени и селезенки, желтушное прокрашивание склер,слизистых оболочек, нередко наблюдается пастозность живота. По мере повышения уровня НБ в крови дети становятся вялыми, адинамичными, плохо сосут, у них снижаются физиологичные для новорожденныхрефлексы, появляются другие признаки билирубиновой интоксикации.При анализе крови выявляют разной степени выраженности анемию, псевдолейкоцитоз за счет увеличения количества нормобластов и эритробластов, нередко тромбоцитопению, реже лейкемоидную реакцию. Значительно повышено и количество ретикулоцитов (более 5%).

При несвоевременно начатом или неадекватном лечении желтушная форма ГБН может осожнится билирубиновой энцефалопатией и синдромом сгущения желчи. Синдром сгущения желчи диагностируется в том случае, когда желтуха приобретает зеленоватый оттенок, печень увеличивается в размерах по сравнению с предыдущими осмотрами, увеличивается интенсивность окраски мочи.

Билирубиновая энцефалопатия (БЭ) клинически редко выявляется в первые 36 ч жизни, и обычно ее первые проявления диагностируют на 3-6-й день жизни. Первыми признаками БЭ являются проявления билирубиновой интоксикации - вялость, снижение мышечного тонуса и аппетита вплоть до отказа от пищи, монотонный, неэмоциональный крик, быстрое истощение физиологических рефлексов, срыгивания, рвота. Затем появляются классические признаки ядерной желтухи - спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, негнущимися конечностями и сжатыми в кулак кистями; периодическое возбуждение и резкий «мозговой» высокочастотный крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашистый тремор рук, судороги; симптом «заходящего солнца»; исчезновение рефлекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса; нистагм, симптом Грефе; остановки дыхания, брадикардия, летаргия. Исходом БЭ будут атетоз, хореоатетоз, параличи, парезы; глухота; детский церебральный паралич; задержка психического развития; дизартрия и др.

Факторами риска билирубиновой энцефалопатии являются гипоксия, тяжелая асфиксия (особенно осложненная выраженной гиперкапнией), недоношенность, гипо- или гипергликемия, ацидоз, кровоизлияния в мозг и его оболочки, судороги, нейроинфекции, гипотермия, голодание, гипоальбуминемия, некоторые лекарства (сульфаниламиды, алкоголь, фуросемид, дифенин, диазепам, индометацин и салицилаты, метициллин, оксациллин, цефалотин, цефоперазон).

Анемическая форма диагностируется у 10-20% больных. Дети бледные, несколько вялые, плохо сосут и прибавляют массу тела. У них обнаруживают увеличение размеров печени и селезенки, в периферической крови - разной степени выраженности анемию в сочетании с нормобластозом, ретикулоцитозом, сфероцитозом (при АВО-конфликте). Иногда наблюдается гипогенераторная анемия, т.е. нет ретикулоцитоза и нормобластоза, что объясняется торможением функции костного мозга и задержкой выхода из него незрелых и зрелых форм эритроцитов. Уровень НБ обычно нормальный или умеренно повышенный. Признаки анемии появляются в конце первой или даже на второй неделе жизни.

Диагностика.

Исследования, необходимые для диагностики ГБН, представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Исследования беременной и плода при подозрении на

гемолитическую болезнь плода.

Обследование

Показатель

Характерные изменения при гемолитической болезни плода

Иммунологическое обследование беременной

Определение титра анти-резус антител

Наличие титра антител, а также их динамика (повышение или снижение титра)

Измерение объема плаценты

Увеличение толщины плаценты

Измерение количества околоплодных вод

Многоводие

Измерение размеров плода

Увеличение размеров печени и селезенки, увеличение размеров живота по сравнению с размерами головки и грудной клетки, асцит

Доплерометрия плодово-плацентарного маточного кровотока

Артерия пуповины

Повышение систоло-диастоличесого отношения индекса резистентности

Средняя мозговая артерия плода

Повышение скорости кровотока

Электрофизиологические методы

Кардиотокография с определением показателя состояния плода

Монотонный ритм при среднетяжелой и тяжелой формах гемолитической болезни и « синусоидальный» ритм при отечной форме гемолитической болезни плода

Исследование околоплодных вод (при проведении амниоцентеза)

Величина оптической плотности билирубина

Повышение оптической плотности билирубина

Кордоцентез и исследование крови плода

Гематокрит

Гемоглобин

Билирубин

Непрямая проба Кумбса

Положительная

Группа крови плода

Резус-фактор плода

Положительный

У всех женщин с резус-отрицательной кровью не менее трех раз исследуют титр антирезусных антител. Первое исследование проводят при постановке на учет в женскую консультацию. Оптимально далее провести повторное исследование 18-20 нед., а в III триместре беременности производить его каждые 4 недели. итр резус-антител у матери не позволяет точно предсказать будущую тяжесть ГБН у ребенка, и большую ценность имеет определение уровня билирубина околоплодных водах. Если титр резус-антител 1:16-1:32 и больший, то в 6-28 нед. проводят амниоцентез и определяют концентрацию билирубиноподобных веществ в околоплодных водах. Если оптическая плотность при фильтре 450 мм более 0,18, обычно необходимо внутриутробное заменное переливание крови. Его не проводят плодам старше 32 нед. гестации. Другим методом диагностики врожденной отечной формы ГБН является ультразвуковое исследование, выявляющее отек плода. Он развивается при дефиците уровня гемоглобина у него 70-100 г/л.

Поскольку прогноз при ГБН зависит от собержания гемоглобина и концентрации билирубина в сыворотке крови, в первую очередь необходимо определить эти показатели для выработки дальнейшей врачебной тактики, а затем провести обследование для выявления причин анемии и гипербилирубинемии.

План обследования при подозрении на ГБН:

1. Определение группы крови и резус-принадлежности матери и ребенка.

2. Анализ периферической крови ребенка с оценкой мазка крови.

3. Анализ крови с подсчетом количества ретикулоцитов.

4. Динамическое определение концентрации билирубина в сыворотке кро-

ви ребенка.

5. Иммунологические исследования.

Иммунологические исследования. У всех детей резус-отрицательных матерей в пуповинной крови определяют группу крови и резус-принадлежность, уровень билирубина сыворотки. При резус-несовместимости определяют титр резус-антител в крови и молоке матери, а также ставят прямую реакцию Кумбса (желательно агрегат-агглютинационную пробу по Л.И.Идельсону) с эритроцитами ребенка и непрямую реакцию Кумбса с сывороткой крови матери, анализируют динамику резус-антител в крови матери во время беременности и исход предыдущих беременностей. При АВО-несовместимости определяют титр аллогемагглютининов (к антигену эритроцитов, имеющемуся у ребенка и отсутствующему у матери) в крови и молоке матери, в белковой (коллоидной) и солевой средах, для того чтобы отличить естественные агглютинины (имеют большую молекулярную массу и относятся к иммуноглобулинам класса М, через плаценту не проникают) от иммунных (имеют малую молекулярную массу, относятся к иммуноглобулинам класса G, легко проникающим через плаценту, а после рождения - с молоком, т.е. ответственны за развитие ГБН). При наличии иммунных антител титр аллогемагглютининов в белковой среде на две ступени и более (т.е. в 4 раза и более) выше, чем в солевой. Прямая проба Кумбса при АВО-конфликте у ребенка, как правило, слабоположительная, т.е. небольшая агглютинация появляется через 4-8 мин, тогда как при резус-конфликте выраженная агглютинация заметна уже через 1 мин. При конфликте ребенка и матери по другим редким эритроцитарным антигенным факторам (по данным разных авторов, частота такого конфликта составляет от 2 до 20% всех случаев ГБН) обычно положительна прямая проба Кумбса у ребенка и непрямая - у матери, а также отмечается несовместимость эритроцитов ребенка и сыворотки матери в пробе на индивидуальную совместимость.

Изменения в периферической крови ребенка: анемия, гиперретикулоцитоз, при просмотре мазка крови - избыточное количество сфероцитов (+++, +++++), псевдолейкоцитоз за счет повышенного количества в крови ядерных форм эритроидного ряда.

План дальнейшего лабораторного обследования ребенка включает регулярные определения уровня гликемии (не менее 4 раз в сутки в первые 3-4 дня жизни), НБ (не реже 2-3 раз в сутки до момента начала снижения уровня НБ в крови), плазменного гемоглобина (в первые сутки и далее по показаниям), количества тромбоцитов, активности трансаминаз (хотя бы однократно) и другие исследования в зависимости от особенностей клинической картины.

Таблица 4.

Обследования при подозрении на ГБН.

Обследование

Показатель

Характерные изменения при ГБН

Биохимический анализ крови

Билирубин (общий, непрямой, прямой)

Гипербилирубинемия за счет повышения преимущественно непрямой фракции, увелиение прямой фракции при осложненном течении-развитии холестаза

Белок (общий и альбумин)

Гипопротеинемия и гипоальбуминемия уменьшают транспорт билирубина к печени и захват гепатоцитами, поддерживая билирубинемию

Активность умеренно повышена при осложненном течении-развитии холестаза

Холестерин

Повышен при осложненном течении-развитии холестаза

Гаммаглутамилтрансфераза, ЩФ

Активность повышена при осложненном течении-развитии холестаза

Общий анализ крови

Гемоглобин

Анемия гиперрегенераторная, нормохромная или гиперхромная

Эритроциты

Количество уменьшено

Цветовой показатель

Нормальный или слегка повышен

Ретикулоциты

Повышены

Нормобласты

Повышены

Лейкоциты

Количество может быть повышено в ответ на длительную внутриутробную гипоксию при рано начавшемся гемолизе

Тромбоциты

Количество может быть понижено

Резус принадлежность при возможной Rh-сенсибилизации

Резус принадлежность матери

Отрицательная

Резус принадлежность ребенка

Положительная

Группа крови при возможной АВО-сенсибилизации

Группа крови матери

Преимущественно О(I)

Группа крови ребенка

Преимущественно А (II) или В(III)

Определение титра антител

Анти-резус

Групповые  или 

Иммунные в любом титре или естественные в титре 1024 и выше

Прямая реакция Кумбса

Резус-конфликт

Положительная

АВО-конфликт

Отрицательная

Диагностические критерии ГБН:

Клинические критерии:

*Динамика желтухи

Появляется в первые 24 часа после рождения (обычно - первые 12 часов);

Нарастает в течение первых 3-5 дней жизни;

Начинает угасать с конца первой-начала второй недели жизни;

Исчезает к концу третьей недели жизни.

*Особенности клинической картины

Кожные покровы при АВ0-конфликте, как правило, ярко желтые, при Rh-конфликте могут иметь лимонный оттенок (желтуха на бледном фоне),

Общее состояние ребенка зависит от выраженности гемолиза и степени гипербилирубинемии (от удовлетворительного до тяжелого)

В первые часы и дни жизни, как правило, отмечается увеличения размеров печени и селезенки;

обычно - нормальная окраска кала и мочи, на фоне фототерапии может быть зеленая окраска стула и кратковременное потемнение мочи.

Лабораторные критерии:

Концентрация билирубина в пуповинной крови (момент рождения) – при легких формах иммунологического конфликта по Rh и во всех случаях AB0-несовместимости - <=51 мкмоль/л; при тяжелых формах иммунологического конфликта по Rh и редким факторам – существенно выше 51 мкмоль/л;

Концентрация гемоглобина в пуповинной крови в легких случаях – на нижней границе нормы, в тяжелых – существенно снижена;

Почасовой прирост билирубина в первые сутки жизни больше 5,1 мкмоль/л/час, в тяжелых случаях – более 8,5 мкмоль/л/час;

Максимальная концентрация общего билирубина на 3-4 сутки в периферической или венозной крови: >> 256 мкмоль/л у доношенных, >>171 мкмоль/л у недоношенных;

Общий билирубин крови повышается преимущественно за счет непрямой фракции,

Относительная доля прямой фракции составляет менее 20%;

    снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов и повышение количества ретикулоцитов в клинических анализах крови в течение 1-й недели жизни.

На основании клинических и лабораторных данных выделяют три степени тяжести:

а) Легкая форма гемолитической болезни (1-я степень тяжести) характеризуется некоторой бледностью кожи, незначительном снижением концентрации гемоглобина в пуповинной крови (до 150 г/л), умеренным повышением билирубина в пуповинной крови (до 85,5 мкмоль/л), почасовым приростом билирубина до 4-5 мкмоль/л, умеренное увеличение печени и селезенки менее 2,5 и 1 см соответственно, незначительной пастозностью подкожно-жировой клетчатки.

б) Среднетяжелая форма (2-я степень тяжести) характеризуется бледностью кожных покровов, снижением гемоглобина пуповинной крови в пределах 150-110 г/л, повышением билирубина в пределах 85,6-136,8 мкмоль/л, почасовым приростом билирубина до 6-10 мкмоль/л, пастозностью подкожно-жировой клетчатки, увеличением печени на 2,5 - 3,0 см и селезенки на 1,0 – 1,5 см.

в) Тяжелая форма (3-я степень тяжести) характеризуется резкой бледностью кожных покровов, значительным снижением гемоглобина (менее 110 г/л), значительным повышением билирубина в пуповинной крови (136,9 мкмоль/л и более), генерализованными отеками, наличие симптомов билирубинового поражения мозга любой выраженности и во все сроки заболевания, нарушения дыхания и сердечной деятельности при отсутствии данных, свидетельствующих о сопутствующей пневмо- или кардиопатии.

Дифференциальную диагносику ГБН проводят с наследственными гемолитическими анемиями (сфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз, дефициты некоторых ферментов эритроцитов, аномалии синтеза гемоглобина), для которых характерно отсроченное (после 24 часов жизни) появление вышеперечисленных клинических и лабораторных признаков, а также изменение формы и размеров эритроцитов при морфологическом исследовании мазка крови, нарушение их осмотической стойкости в динамке, изменение активности ферментов эритроцитов и типа гемоглобина.

Примеры формулировки диагноза.

Гемолитическая болезнь на почве резус-конфликта, отечно-желтушная форма, тяжелая, осложненная синдромом сгущения желчи.

Гемолитическая болезнь на почве конфликта по системе АВО, желтушная форма, средней тяжести, неосложненная.

Современные принципы профилактики и лечения.

Лечение гемолитической болезни плода проводят при резус –изоиммунизации в период внутриутробного развития плода с целью коррекции анемии у плода, предупреждение массивного гемолиза, сохранение беременности до срока достижения плодом жизнеспособности. Применяют плазмаферез и кордоцентез с внутриутробной трансфузией эритроцитарной массы (используют «отмытые» эритроциты 0(II) группы крови, резус-отрицательные).

Тактика ведения при ГБН.

Важным условием для профилактики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных является создание оптимальных условий для ранней неонатальной адаптации ребенка. Во всех случаях заболевания новорожденного необходимо заботиться о поддержании оптимальной температуры тела, обеспечении его организма достаточным количеством жидкости и питательных веществ, профилактике таких метаболических нарушений, как гипогликемия, гипоальбуминемия, гипоксемия и ацидоз.

В случаях наличия клинических признаков тяжелой формы гемолитической болезни в момент рождения ребенка у женщины с Rh-отрицательной кровью (выраженная бледность кожи, желтушное прокрашивание кожи живота и пуповины, отечность мягких тканей, увеличение размеров печени и селезенки) показано экстренное проведение операции ЗПК не дожидаясь лабораторных данных. (В этом случае используется техника частичного ЗПК, при которой производится замена 45-90 мл/кг крови ребенка на аналогичный объем донорской эритроцитарной массы 0(1) группы, резус-отрицательной)

В остальных случаях тактика ведения таких детей зависит от результатов первичного лабораторного обследования и динамического наблюдения

С целью предупреждения ЗПК новорожденным с изоиммунной ГБН по любому из факторов крови (проба Кумбса – положительная), у которых отмечается почасовой прирост билирубина более 6,8 мкмоль/л/час, несмотря на проводимую фототерапию, целесообразно назначать стандартные иммуноглобулины для внутривенного введения. Препараты иммуноглобулина человеческого новорожденным с ГБН вводятся внутривенно медленно (в течение 2-х часов) в дозе 0,5-1,0 г/кг (в среднем, 800 мг/кг) в первые часы после рождения. При необходимости повторное введение осуществляется через 12 часов от предыдущего.

Тактика ведения детей с ГБН в возрасте более 24 часов жизни зависит от абсолютных значений билирубина или динамики этих показателей. Необходимо оценить интенсивность желтухи с описанием количества прокрашенных билирубином зон кожи.

При этом следует помнить о наличии относительного соответствия между визуальной оценкой желтухи и концентрацией билирубина: чем большая поверхность кожи имеет желтую окраску, тем выше уровень общего билирубина в крови: Прокрашивание 3-й зоны у недоношенных и 4-й зоны у доношенных новорожденных требуют срочного определения концентрации общего билирубина крови для дальнейшей тактики ведения детей.

Шкала показаний к заменному переливанию крови (Н.П.Шабалов, И.А.Лешкевич).

По оси ординат - концентрация билирубина в сыворотке крови (в мкмоль/л); по оси абсцисс - возраст ребенка в часах; пунктирная линия - концентрации билирубина, при которых необходимо ЗПК у детей с отсутствием факторов риска билирубиновой энцефалопатии; сплошные линии - концентрации билирубина, при которых необходимо ЗПК у детей с наличием факторов риска билирубиновой энцефалопатии (при АВО- и резус-конфликте соответственно)

Гемолитическая болезнь у новорожденных детей (ГБН) — это патология, которая возникает во время внутриутробного развития или же на протяжении первых часов после рождения. Причиной данной патологии становится несовместимость крови плода и его матери, когда у женщины начинают вырабатываться антитела на эритроциты ребенка (иммунологический конфликт). Развитие болезни происходит из-за того, что антитела из женского организма попадают в организм ребенка. Таким образом происходит активное разрушение эритроцитов малыша.. кроме того ГБН стоит чуть ли не первой с списке причин, которые вызывают ядерную желтуху у крохи и анемию.

Стоит отметить, что в последние годы значительно участились случаи проявления гемолитической болезни — примерно один случай на 250-300 родов. Как правило, данная патология возникает из-за резус конфликта женщины и ребенка. Если же говорить о несовместимости по группе крови, то таких случаев в несколько раз меньше. Несовместимость же другим эритроцитарным антигенам вообще считается редкостью, ведь такие случаи единичные.

Если гемолитическая болезнь развивается по резус-фактору, то она протекает в 3-6% случаев довольно легко, но в то же время ее очень трудно диагностировать. Известны случаи, когда гемолитическая болезнь данного типа была обнаружена у новорожденного уже в запущенной стадии, когда лечение не приносит ощутимого результата.

Когда у новорожденного начинает развиваться гемолиз или разрушение эритроцитов, то очень быстро в его крови повышается уровень билирубина и провоцирует развитие анемии. Когда уровень билирубина слишком высокий и превышает критический показатель, то он начинает выделять токсины, которые влияют на головной мозг и многие другие органы ребенка. Кроме того начинает очень быстро прогрессировать анемия и организм для того, чтобы компенсировать недостаток кислорода начинает делать все возможное. Таким образом начинает увеличиваться в размерах печень, а за ней и селезенка.

Клинические формы гемолитической анемии у новорожденного ребенка

На сегодняшний день врачи выделяют следующие клинические формы гемолитической анемии:
  1. Отечная форма ГБН. Данная форма является самой тяжелой и начинает развиваться она еще внутриутробно. Как результат уничтожения эритроцитов у ребенка развивается тяжелая форма анемии, нарушается обмен веществ, отекают ткани и снижается уровень белка. Если ГБН начала развиваться на раннем сроке беременности, то все может закончиться выкидышем. Если же ребенок все таки выживет, то родится он очень бледный, с ярко выраженными отеками.
  2. Желтушная форма ГБН. Такую форму можно встретить чаще всего. Основные симптомы — это ранее развитие желтухи, анемии и значительное увеличение печени и селезенки. Желтуха может появиться сразу же после рождения или примерно через 1-2 суток, что не свойственно для физиологической желтухи. Чем раньше она появилась, тем более тяжело будет протекать ГБН. Признаками заболевания становится зеленоватый цвет кожи, темная моча и бесцветный кал.
  3. Анемическая форма ГБН. Такая форма есть наиболее щадящей и легкой. Проявляется она на протяжении семи дней после рождения ребенка. Не всегда можно сразу отметить появление бледности кожи, а поэтому ГБН могут диагностировать на 2-3 неделю жизни малыша. Внешне ребенок остается прежним, но начинает увеличиваться в размерах печень и селезенка. Уровень билирубина будет повышенным, но немного. Такую форму заболевания можно легко вылечить без вредных последствий для здоровья малыша.
Нужно очень внимательно следить за состоянием ребенка и при малейших подозрениях усложнений обращайтесь немедленно к врачу.

Диагностика и лечение гемолитической болезни новорожденных

На сегодняшний день медицина более развитая и можно заранее диагностировать наличие гемолитической болезни, а также начать ее вовремя лечить. Ведь именно своевременное обнаружение и лечение есть залогом быстрого выздоровления ребенка. Стоит отметить, что сегодня есть два типа диагностики ГБН: антенатальная и постнатальная диагностика.

Антенатальная диагностика проводится еще на протяжении беременности у женщин, которые входят в группу риска. Если у женщины отрицательный резус, то на протяжении беременности она должна пройти три раза определение наличии антител в крови. Очень важно учитывать результаты в динамике, ведь они могут показать высокий риск заболевания ребенка. Для того, чтобы окончательно убедится в диагнозе нужно исследовать околоплодные воды на наличие уровня билирубина, железа, глюкозы и белка. Кроме того подозрения могут вызвать изменения в развитии плода, которые можно обнаружить путем УЗИ.

Постнатальная диагностика проводится после рождения ребенка и полностью заключается в изучении клинических симптомов заболевания у ребенка. При этом нужно изучать совершенно все данные, при чем как в комплексе, так и в динамике.

Как лечить гемолитическую болезнь у новорожденного ребенка

Если у ребенка была обнаружена тяжелая форма гемолитической болезни, то тогда врачи прибегают к крайним мерам лечения: заменное переливание крови, гемосорбция или же плазмофорез. Благодаря переливанию крови из организма можно вывести излишек билирубина, а также пополнить запасы эритроцитов и гемоглобина. На сегодняшний день врачи уже перестали переливать цельную кровь, а для переливания используют эритроцитарную массу и свежезамороженную плазму.

Показания к переливанию крови, если ребенок недоношенный

  • Уровень непрямого билирубина превышает критический показатель;
  • уровень билирубина увеличивается каждый час примерно на 6-10 мкмоль/л;
  • наблюдается тяжелая форма анемии.
Если у ребенка отмечена более легкая форма заболевания, то лечение проводится старым методом, который также позволяет снизить уровень билирубина в крови. Для этого могут переливать растворы глюкозы или же белковые препараты. Очень часто могут использовать фототерапию, которая при легких формах заболевания также дает хороший результат. Для того, чтобы провести фототерапию ребенка кладут в специальный кувез, где его начинают облучать специальным светом, который стимулирует распад билирубина в такую форма, которая могла бы вывестись из организма естественным путем.

Кроме того для лечения гемолитической болезни могут использовать витамины В2, В6, С, активированный уголь, преднизалон, кокарбоксилазу или фенобарбитал. Стоит отметить, что раньше считали, что если ребенок более гемолитической болезнью, то его нельзя прикладывать к груди. Сегодня же доказано, что антитела, которые есть в молоке у женщины не попадают в кровь ребенка и полностью разрушаются под воздействием соляной кислоты желудка малыша. Поэтому не надо ничего бояться и прикладывайте ребенка как можно чаще к груди. Это поможет ему быстрее окрепнуть и начать самостоятельно бороться с заболеванием.

Профилактика гемолитической болезни у новорожденного ребенка

Прежде всего о профилактике нужно побеспокоиться тем женщинам, которые имеют отрицательный резус. В качестве профилактики используют введение антирезуса на протяжении первых суток после рождения здорового ребенка или же после абортов и выкидышей. Таким образом блокируется выработка антител организмом матери. Также стоит вспомнить и о такой специфической профилактике, как предупреждение абортов или же гемотрансфузия только крови одной группы и резуса.

Гемолитическая болезнь (ГБ) плода и новорожденного является патологи­ческим состоянием, возникающим в результате несовместимости крови матери и плода по некоторым антигенам, при котором происходит гемолиз эритроци­тов плода под влиянием изоантител матери, проникающих через плацентар­ный барьер.

Чаще всего заболевание развивается в результате резус-конфликта или кон­фликта по системе ABO (1 случай на 250-300 родов). Удельный вес ГБ в струк­туре перинатальной смертности составляет 3,5%.

Виды резус-фактора и антигена Hr

Существуют т р и о с н о в н ы х в и д а R h — ф а к т о р а: антигены D (Rh),
С (Rhj) и Е (Rhn) и

т р и р а з н о в и д н о с т и а н т и г е н а Hr: d, с, е.

Наибо­лее выраженными антигенными свойствами обладает фактор D.

Из Нг-факторов большей способностью вызывать образование отличается фактор с.

Э т и о л о г и я и п а т о г е н е з

Конфликт вследствие изосерологической
несовместимости матери и плода чаще всего развивается по эритроцитарным антигенам Rh-Hr и AB0.

В зависимости от этнической принадлежности, частота резус-отрицательной принадлежности крови в популяции варьирует от менее 1% у китайцев, до 30% и более у басков. У европейцев частота в среднем составляет 15%.

Изоиммуни­зация может явиться следствием двух основных причин:- первая, к счастью, все реже и реже встречающаяся - ятрогенная . Она
связана с введением в организм женщины резус-положительной крови при проведении ей в прошлом переливаний крови или при аутогемотера­пии;
- вторая является основной - это плодово-материнский трансплацентарный перенос плода в кровоток матери во время беременности и родов.

Rh-изоиммунизация - это иммунный ответ организма матери на попадание в него чужеродных для него , находящихся на мембране плода. Размеры и формы плода и взрослого человека различны, поэтому путем количественного определения в циркуляции матери эритроцитов
плода можно косвенно судить об объеме плодово-материнских трансплацентар­ных кровотечений. Их частота и объем существенно увеличиваются по мере прогрессирования беременности. Если в течение I триместра беременности они
регистрируются только у 3% беременных (их объем составляет около 0,03 мл),то в III триместре они выявляются у 45% беременных женщин и расчетный объем трансплацентарных кровотечений достигает 25 мл.
Первичный иммунный ответ после попадания D-антигена в кровоток матери проявляется через определенное время - от 6 недель до 12 месяцев.

Он состоит в появлении класса М, молекулы которых имеют значитель­ные размеры и не проникают к плоду через плацентарный барьер. Это объясня­ет отсутствие гемолитической болезни у плодов большинства первобеременных
резус-отрицательных женщин.

Попадание D-антигена в кровоток матери при повторной беременности вы­зывает быстрый вторичный иммунный ответ в виде образования небольших по своему размеру класса G, которые, свободно проникая через плацентарный барьер, осаждаются на мембране эритроцитов резус-положительного плода, приводя к их гемолизу.

Rh-антигены обнаруживаются на мембране эритроцита плода у же к 30-му дню беременности. Циркулирующие при повторной беременности анти-Б-антитела( G) проникают через плацентарный барьер, связываются с
соответствующими антигенами на мембране эритроцитов, что вызывает уско­ренное разрушение последних в органах ретикулоэндотелиальной системы.
Массивное разрушение эритроцитов приводит к развитию анемии у плода (ане­мическая форма) , появление которой вызывает повышение концентрации эритропоэтина в кровотоке у плода. Эритропоэтин , в свою очередь, стимулирует гемопоэз, в результате которого появляются очаги экстрамедуллярного крове­творения, в основном в печени и селезенке плода, которые существенно увеличиваются.

Экстрамедуллярный гемопоэз характеризуется незавершен­ностью развития эритроцитов и появлением в циркуляции эритробластов .
Хотя непрямой(несвязанный) билирубин, образующийся при гемолизе эритроцитов пло­да, интенсивно выводится через плаценту, повышение его концентрации нарушает синтез белков в печени плода, уже измененный за счет появления экстрамедул­лярного гемопоэза. Следствием этого патологического процесса становится
гипопротеинемия, снижение онкотического давления плазмы крови плода и портальная . Развитие анемии у плода приводит к снижению кислородной емкости его крови. Это, в свою очередь, влечет за собой усиление анаэробного гликолиза в тканях, ацидоз, снижение буферных резервов кро­ви, повреждение эндотелия капилляров и развитие хронической гипоксии.

На фоне хронической гипоксии и ацидоза возникает компенсаторное увеличение сердечного выброса и минутного объема, приводящее к гипертрофии миокарда и постепенному развитию сердечной недостаточности, и как следствие, к повыше­нию центрального венозного давления (ЦВД ).

Повышение ЦВД затрудняет ток лимфы по магистральным лимфатическим сосудам, вызывая нарушение оттока интерстициальной жидкости и увеличение ее онкотического давления. Весь ком­плекс происходящих патологических процессов вызывает накопление жидкости в тканях и серозных полостях плода, что клинически проявляется развитием у него генерализованного отека (отечная форма ГБ) и при отсутствии соответствующего лечения приводит к внутриутробной гибели плода.

Понимание патофизиологии развития гемолитической болезни плода по­зволило разработать методы профилактики изоиммунизации Rh-отрицательных беременных женщин, методы диагностики и лечения гемолитической болез­ни плода и новорожденного.

Всем беременным женщинам при первом же визите к врачу следует провести т и п и р о в а н и е по г руппе кр о в и и R h — фа ктору, а т а к же о п р е д е ­ле ние а н т и р е з у с н ых . При выявлении Rh-отрицательной принад­лежности крови беременной, имеющей Rh-положительный фактор у мужа, пока­зано повторное определение антирезусных каждые 4 недели вплоть до
родов. Следует помнить о том, что резус-положительные лица могут быть гомо­зиготными или гетерозиготными, тогда как резус-отрицательные - только го­мозиготными. Это имеет практическое значение, поскольку потомство гомози­готного резус-положительного отца и резус-отрицательной матери будет резус-положительным в 100% случаев. Если отец гетерозиготный, вероятность для плода быть резус-положительным составит только 50%.

Анамнез Rh-изоиммунизированной беременной женщины имеет большое зна­чение в оценке риска развития тяжелых форм гемолитической болезни.

Титр антител в крови беременной женщины и его динамика могут быть использова­ны для оценки степени тяжести гемолитической болезни. При этом границей,после которой возможно развитие клинически значимых форм гемолитической болезни плода, является титр 1: 8 .

При последующих беременностях величина
титра Rh-антител в крови матери не имеет корреляции со степенью тяжести гемолитической болезни плода и, кроме того, отек у плода может развиться при минимальной величине титра антител - 1:2.

УЗИ сканирование для диагностики гемолитической болезни

Опыт применения у л ь т р а з в у к о в о г о с к а н и р о в а н и я для диагностики и определения степени тяжести гемолитической болезни плода показывает его вы­ сокую чувствительность и специфичность при развитии у плода только тяжелой -
отечной формы заболевания, о чем свидетельствует определение свободной жид­кости в его серозных полостях. При других формах гемолитической болезни
плода чувствительность и специфичность однократного ультразвукового иссле­дования низки. Однако ценность ультразвукового исследования может быть уве­личена при динамическом наблюдении за состоянием плода одним и тем же исследователем. При этом уделяется внимание размерам печени, селезенки, тол­щине плаценты и эхогенности кишечника, что имеет особое значение для выяв­ления самых начальных стадий развития отека у плода и его разрешения на фоне
внутриматочного лечения.

Кроме того, косвенным показателем наличия анемии
у плода, не имеющего отека, может служить увеличение скорости кровотока в средней мозговой его артерии и аорте, определяемой при д о п п л е р о м е т р и и с использованием цветного допплеровского картирования. Изменение скорости кровообращения связано с формированием гипердинамического типа циркуляции
у плода, формирующейся на фоне развивающейся анемии, а также обусловленным возрастанием сердечного выброса на фоне увеличения венозного возврата, явля­ющегося следствием снижения вязкости крови.

Этот критерий, оцененный в
динамике, может быть использован как дополнительный маркер для определе­ния оптимальных сроков начала инфузий и их повторов при анемической фор­ме гемолитической болезни.

Т а к т и к а в е д е н и я беременности при Rh-изоиммунизации беременной

Тактика ведения женщины зависит от Rh-принадлежности плода.
Существует возможность определения Rh-генотипа плода при помощи моле­кулярно-генетических методов с использованием л ю б ы х клеток плодового происхождения, что дает уникальную возможность определять тактику ведения Rh-иммунизированных женщин уже в начале беременности.

Полимеразная цеп­ная реакция() имеет 100% чувствительность и специфичность при определении Rh-генотипа плода.

Амниоцентез является наиболее безопасным инвазивным вмешательством для плода в период с 14-й по 18-ю неделю беременности, так как это наилучший срок для Rh-типирования плодов у Rh-иммунизированных беременных женщин.

Очевидно, в ближайшем будущем совершенствование методов выделения кле­ток крови плода в периферической крови матери (а клетки крови плода всегда присутствуют в кровотоке матери за счет плодово-маточных трансфузий) посте­пенно вытеснит из клинической практики инвазивные вмешательства во время беременности для определения Rh-генотипа плода.

В настоящее время оценка степени тяжести гемолитигеской болезни плода базируется на инвазивных вмешательствах.

Начиная с 1961 г. анализ оптической плотности околоплодной жидкости,
полученной при амниоцентезе, был основным методом диагностики степени тяжести гемолитической болезни. Однако этот метод имеет очевидные недостат­ки. Речь идет, прежде всего, о весьма высокой частоте ложноположительных и
ложноотрицательных результатов, особенно во II триместре беременности, и о
необходимости повторных, 2-4-кратны х операций амниоцентеза. Все это послу­
жило толчком для поиска методов получения крови плода и ее прямого иссле­
дования.
Разработка в 1983 г. метода получения крови плода при помощи кор-
доцентеза - пункции сосудов пуповины под ультразвуковым контролем -
открыла новую страницу в диагностике и лечении гемолитической болезни
плода. Этот метод может быть использован уже в конце первой половины
беременности, что имеет принципиальное значение при необходимости диагнос­
тики раннего развития тяжелых форм гемолитической болезни плода
Анализ гематологических показателей у плодов при неосложненном течении
беременности позволил определить границы нормального распределения вели­
чин всех показателей крови в зависимости от срока беременности. Все основные
показатели, позволяющие оценить степень анемии у плода, такие как величина
гемоглобина и гематокрита, а также содержание эритроцитов, повышаются по
мере прогрессирования беременности. При этом в начале второй половины
физиологически протекающей беременности уровень гемоглобина составляет
120 г/л и возрастает к 37-й неделе до 140 г/л. Средний уровень гематокрита
крови повышается с 36 до 43%.
Классификация степеней тяжести гемолитической болезни плода зависит от
величин гематокрита и гемоглобина его крови, полученной при кордоцентезе.
Оценка степени тяжести позволяет определить тактику ведения изоиммуни-
зированной беременности, обосновать необходимость внутриматочного лечения
и оптимального времени досрочного родоразрешения.
Содержание общего белка и альбумина в плазме крови плодов по мере уве­
личения срока беременности при неосложненной беременности увеличивается.
Концентрация альбумина с 20-й по 37-ю неделю увеличивается почти в полтора
раза, достигая к концу беременности величины 35 г/л. При развитии у плодов
тяжелой анемии, особенно при формировании отека, содержание альбумина в
крови плода снижается, что позволило разработать новый патогенетический
метод лечения тяжелых форм гемолитической болезни плода с использованием
препарата альбумина.
Отечная форма гемолитической болезни может развиваться уже в течение
II триместра беременности, и, в этом случае, практически 100% таких плодов
погибают антенатально до 30-й недели беременности. Тем не менее, даже при
отечной форме плода показатели красной крови могут быть успешно корриги­
рованы. Однако при проведении переливания только отмытых эритроцитов до­
нора, несмотря на полную нормализацию показателей крови у плода, отек разре­
шается после первого переливания лишь у 33% плодов. Поэтому в настоящее
время разработан метод сочетанного переливания плоду отмытых эритроцитов
донора и 20% раствора альбумина в соотношении 5: 1 . Такая терапия приводит
к исчезновению выраженного отека у всех плодов. При этом происходит норма­
лизация как показателей красной крови, так и содержания сывороточного аль­
бумина.
Так как до настоящего времени этиопатогенетических методов лечения гемо­
литической болезни плода в начальной стадии развития не существует (нет
убедительных данных о положительном влиянии на течение заболевания у пло­
да каких-либо медикаментозных средств или процедур), то сегодня можно ут­
верждать, что основнъш методом легения тяжелых форм гемолитигеской болезни
плода является проведение ему внутриматоъных переливаний отмытых эритро­
цитов донора в согетании с альбумином под ультразвуковым контролем.
Например, при отсутствии отека у плода после переливания наблюдается пол­
ная нормализация показателей его крови, в частности, гематокрит повышается
в среднем в 1,9 раза. Даже при тяжелейшей гемолитической анемии на фоне
развившегося отека у плода этот метод позволяет осуществить полную коррек­
цию анемии при увеличении значений гематокрита в 3 раза.
При л е ч е н и и рано развившейся тяжелой формы гемолитической болез­
ни требуются неоднократные внутрисосудистые переливания плоду. В НИИАГ
им. Д. О. Отта РАМН имеется собственный опыт 5-кратных переливаний одному

плоду и 10-кратных у одной беременной при двуплодной беременности. Опыт
трансфузий отмытых эритроцитов донора и одновременно 20% раствора аль­
бумина свидетельствует о том, что своевременное их выполнение позволяет
существенно пролонгировать течение беременности на фоне удовлетворитель­
ных показателей крови плода и производить родоразрешение близко к сроку
родов. При ведении подобных пациентов следует стремиться к родоразрешению
при сроке беременности 36-37 недель.
Для успешного внутриматочного лечения тяжелых форм гемолитической бо­
лезни плода важно своевременное обращение беременных женщин высокого
риска по развитию этого заболевания в специализированный перинатальный
центр. Общеизвестны данные, которые свидетельствуют: при обращении жен­
щин в центр до 18 недель беременности все внутриматочные переливания были
предприняты до развития у плода отека. При позднем обращении - после 24 не­
дель беременности у 81% женщин лечение начиналось уже на фоне имеющегося
отека плода. Таким образом, особая роль в обеспечении хороших результатов
терапии гемолитической болезни принадлежит женской консультации.
Риск осложнений, непосредственно связанных с диагностическими вмеша­
тельствами при проведении только кордоцентеза, незначительно превышает 1%.
Общие потери плодов за время беременности и раннего неонатального периода не
превышают при этом популяционного уровня. При проведении длительных внут-
риматочных вмешательств - а именно такими являются трансфузии - риск, ес­
тественно, повышается Это связано с тремя основными причинами:
1. Вмешательства проводятся на фоне исходно патологического состояния
плода.
2. На сердечно-сосудистую систему плода оказывается существенная нагруз­
ка введением объемов крови, сопоставимых, а иногда и превышающих общий
фетоплацентарный объем циркулирующей крови.
3. Двигательная активность плода существенно затрудняет выполнение дли­
тельных внутриматочных манипуляций.
Контроль за состоянием плода во время вмешательства, во избежание пере­
грузки его сердечно-сосудистой системы и развития тяжелой брадикардии, про­
водится путем постоянного кардиомониторного наблюдения за сердечным рит­
мом. При появлении признаков нарушений функционального состояния плода
следует уменьшать скорость трансфузии вплоть до ее полного прекращения. Это
особенно важно при отечной форме гемолитической болезни, поскольку разви­
тие отека обусловлено сердечно-сосудистой недостаточностью, формирующейся
на фоне нарушения плодово-плацентарной циркуляции.
Двигательная активность плода значительно усложняет условия выполнения
переливаний и может явиться причиной тяжелых повреждений сосудов пупови­
ны и органов плода. Для обездвиживания плоду внутрисосудисто вводится мио-
релаксант пипекуроний (ардуан). Ардуан не оказывает влияния на частоту сер­
дечных сокращений плода и в дозе 0,1 мг на 1 кг расчетной массы плода
вызывает полное его обездвиживание в течение 40-50 минут. Обездвиживание
плода позволяет сократить длительность внутриматочных вмешательств, значи­
тельно снизить частоту случаев выхода конца пункционной иглы из просвета
сосуда пуповины и, следовательно, избежать трансфузии крови донора в амнио­
тическую полость и необходимости выполнения повторных кордоцентезов в це­
лях продолжения переливания.
Тегение беременности при изосерологигеском конфликте. Течение бере­
менности отличается большим числом осложнений, к которым относятся: невы­

нашивание за счет увеличения частоты самопроизвольных выкидышей (13%) и
преждевременных родов (до 10%), анемии, ОПГ-гестозов, кровотечений в по­
следовом и раннем послеродовом периодах. Повышается число гнойно-септи­
ческих заболеваний у матерей и новорожденных.
Гемолитигеская болезнь новорожденного. Значительный гемолиз эритро­
цитов плода, как правило, приводит к развитию тяжелой формы гемолитичес­
кой болезни, завершающейся антенатальной гибелью плода или смертью ребен­
ка в первые часы жизни из-за сердечно-легочной недостаточности. Однако в
большинстве случаев заболевание быстро развивается после рождения, чему
способствует поступление большого количества антител в кровь ребенка при
нарушении целостности сосудов плаценты, а также повышение конглютинаци-
онной активности крови ребенка. Значительную роль в патогенезе ГБ играет
пониженная ферментативная активность печени новорожденного. В норме в
ретикулоэндотелиальных клетках в результате гемолиза эритроцитов из гемо­
глобина образуется свободный (или непрямой) билирубин, который далее в
печени при участии системы ферментов, из которых основным является глю-
куронилтрансфераза, соединяется с глюкуроновой кислотой и превращается в
конъюгированный (или прямой) билирубин. Последний хорошо растворяется в
воде и выводится печеночными клетками в желчные протоки, а затем удаляется
с мочой и калом.
У новорожденных в первые дни жизни активность ферментов печени еще
низкая, и даже физиологический гемолиз приводит к накоплению в крови по­
вышенного количества свободного билирубина (физиологическая гипербилиру-
бинемия) и к так называемой физиологической желтухе новорожденных. При
гемолитической болезни, когда интенсивный гемолиз наслаивается на понижен­
ную способность печени трансформировать билирубин, происходит патологи­
ческое накопление в крови новорожденного свободного непрямого билирубина.
Свободный билирубин циркулирует в крови в виде комплексов с альбуми­
ном, в таком состоянии он не проникает через клеточные мембраны. При зна­
чительном накоплении прямого билирубина его связи с альбумином нарушают­
ся, и он легко проникает из сосудистого русла через клеточные мембраны в
ткани, особенно в ткани, богатые липидами, - жировую, нервную. Переходу
билирубина в ткани способствуют недостаточное количество альбумина, сдвиг
кислотно-основного состояния в сторону ацидоза, наличие в крови повышен­
ного количества веществ - конкурентов билирубина при связывании с альбу­
мином (гормоны, свободные жирные кислоты, салицилаты, сульфамиды и др.).
В клетках нервной системы билирубин проявляет свое токсическое действие,
нарушая процессы клеточного дыхания. Это приводит к расстройству функций
центральной нервной системы, т. е. к развитию клинических симптомов билиру-
биновой энцефалопатии (ядерная ), в результате чего могут наступить
или смерть ребенка, или стойкие неврологические нарушения, сохраняющиеся
на всю жизнь.
К л и н и ч е с к а я к а р т и н а. Гемолитическая болезнь новорожденного
имеет следующие варианты течения:
1) гемолитическая анемия без желтухи и водянки;
2) гемолитическая анемия с желтухой;
3) гемолитическая анемия с желтухой и водянкой.
Гемолитигеская анемия без желтухи и водянки (а н е м и ч е с к а я ф о р ­
ма) в чистом виде встречается редко. Анемия выявляется, как правило, на 2-й
и 3-й неделе жизни и быстро прогрессирует. Количество эритроцитов снижается

до 2 х 1012/л, гемоглобина - до 60-80 г/л. Анемия связана не с усиленным
гемолизом эритроцитов, а с подавлением функции костного мозга. При анеми­
ческой форме заболевания нет ретикулоцитоза, эритробластоза, гипербилиру-
бинемии. Анемия является нормохромной или гипохромной и относительно
микроцитарной. Прогноз благоприятный.
Гемолитигеская анемия с желтухой (ж е л т у ш н а я ф о р м а) встречается
наиболее часто. Она может иметь легкое течение с умеренным, но длительным
повышением уровня билирубина без увеличения печени и селезенки, но часто с
последующей умеренной анемией.
Легкая форма заболевания чаще наблюдается при несоответствии крови ма­
тери и ребенка по групповым антигенам системы АВО.
Тяжелая желтушная форма гемолитической болезни иногда выявляется уже
при рождении ребенка: его кожные покровы бледно-желтушные, печень и селе­
зенка увеличены, мышечный тонус и рефлексы снижены, недостаточно активен
крик. Даже при тяжелом течении болезни ребенок при рождении может выгля­
деть здоровым, розовым, однако уже в первые часы жизни появляется желтуш-
ность кожных покровов, которая быстро усиливается. Ребенок становится сон­
ливым, вялым, снижаются мышечный тонус и рефлексы, нарушается активность
сосания и далее, если не начать активное лечение, развиваются отчетливые
симптомы билирубиновой энцефалопатии или ядерной желтухи. Первыми сим­
птомами являются снижение активности сосания и изменение мышечного тону­
са - появление ригидности затылочных мышц. Затем присоединяются гиперес­
тезия, беспокойство, вскрикивания, глазодвигательные нарушения («симптом
заходящего солнца»), , расстройство дыхания, сердцебиения, резкое
повышение температуры до 40-41 °С (пирогенное действие билирубина) и на­
ступает смерть. В агональном периоде нередко отмечают геморрагические явле­
ния - кровоизлияния в кожу, кишечник, легкие. Перед смертью может развить­
ся отек легких и , чаще геморрагического характера.
В некоторых случаях после ядерной желтухи наступает выздоровление, все
симптомы исчезают, ребенок становится активным, хорошо сосет, увеличива­
ется масса тела. Однако в большинстве случаев в дальнейшем выявляю тся
неврологические последствия: от небольших моторных нарушений (координа­
ция движений, походка) до значительных расстройств, сочетающихся с глухо­
той и нарушением интеллекта.
В клинической картине тяжелой желтушной формы гемолитической болезни
степень анемизации ребенка к моменту рождения не имеет решающего прогно­
стического значения. Основным показателем тяжести заболевания является ин­
тенсивность прироста билирубина в крови.
При гемолитигеской анемии с желтухой и водянкой (о т е ч н а я ф о р м а)
плод чаще погибает внутриутробно. Это наиболее тяжелая форма заболевания.
Если плод не погибает, то ребенок рождается преждевременно и имеет характер­
ный внешний вид: бледные слизистые оболочки и кожные покровы, видны
петехии и геморрагии. Обращает на себя внимание большой живот вследствие
асцита и увеличенных печени и селезенки. В крови число эритроцитов не пре­
вышает 1,5 х 1012/л, содержание гемоглобина до 80 г/л, значительно увеличено
число ядерных форм эритроцитов («фетальный эритробластоз»).
Помогает в диагностике положительный прямой тест Кумбса, доказывающий
наличие фиксированных эритроцитами ребенка блокирующих антител, указы­
вает на резус-конфликт. Об этом же свидетельствует уровень билирубина в
пуповинной крови, превышающий 51 м км оль/л (по Ван-ден-Бергу), наличие

анемии, нормобластов и ретикулоцитоз. Для постановки диагноза большое зна­
чение имеет анамнез матери (указания на самопроизвольные аборты, мертво-
рождения, смерть ребенка от желтухи в первые дни после рождения).
Л е ч е н и е ж е л т у ш н о й ф о р м ы г е м о л и т и ч е с к о й б о л е з н и
направлено на борьбу с гипербилирубинемией и предотвращение развития билиру-
биновой энцефалопатии.
Наиболее эффективным способом снижения уровня билирубина является
заменное переливание крови. Показаниями к нему у доношенных детей являю т­
ся положительная проба Кумбса, содержание гемоглобина ниже 90 г/л, билиру­
бина 342 мкмоль/л, темп нарастания (в час) билирубина выше 6,0 мкмоль/л и
уровень его в пуповинной крови 60 мкмоль/л. Сущность его состоит в том,
чтобы заменить кровью донора кровь ребенка, содержащую неполноценные,
гемолизированные эритроциты, иногда и свободные антитела и, главным обра­
зом, продукты распада гемоглобина (билирубин). Кровь донора временно вы­
полняет обычную функцию крови. Собственное кроветворение ребенка в первое
время подавляется. Для заменного переливания крови раньше применяли толь­
ко резус-отрицательную кровь. Далее было показано, что в крови ребенка почти
не содержится свободных антител, они преимущественно связаны с эритроцита­
ми и, следовательно, возможно применение для переливания менее дефицитной
резус-положительной крови. Это испытано и широко применяется, но в самых
тяжелых случаях болезни предпочтительнее применять резус-отрицательную
кровь. При АВО несовместимости используется кровь группы 0(1), совпадающая
с кровью ребенка по резус-фактору. Количество переливаний крови определяет­
ся из расчета 150-160 мл на 1кг массы, в среднем при операции вводится
500 мл крови донора, выводится такое же количество крови ребенка (или на
50 мл меньше). Если после первого заменного переливания крови про­
должает нарастать, уровень билирубина снова повышается до величин, близких
к критическим, требуются повторные заменные переливания крови.
Для борьбы с гипербилирубинемией используют , наибольшая
эффективность которой отмечена при выполнении ее через 12-24 ч после за­
менного переливания крови в количестве 2 ОЦК.

К о н с е р в а т и в н о е л е ч е н и е гемолитической болезни новорожденных

включает внутри­венное капельное введение белоксодержащих растворов с глюкозой (раствор аль­бумина 10%, фенобарбитал, зиксорин, после 5-7-го дня - карболен, витамин Е).

При развитии синдрома «сгущения желчи» необходимо назначить внутрь 5 -10% раствор магния сульфата по 5 мл 2 -3 раза в сутки, облучение ребенка лампа­ми дневного света.

Фототерапия - облучение ребенка источниками света с длиной
волны 450 нм, что приводит к образованию изомера билирубина, растворимого в воде, поэтому легко элиминируемого из организма ребенка.
Кормление детей с гемолитической болезнью молоком матери можно начи­нать не ранее 5-10-го дня жизни. Дети, получившие лечение своевременно, в дальнейшем хорошо развиваются.

При развитии ядерной желтухи в дальнейшем обнаруживается органическое поражение ЦНС, отставание в психическом раз­витии.

П р о ф и л а к т и к а гемолитической болзени новорожденных

В настоящее время общепризнанна необходимость профи­лактического введения анти-О-гаммаглобулин а после родоразрешения (постнатально) неиммунизированных Rh-отрицательных женщин по 300 мкг (1500 ME) в тече­ние 48-72 ч, а также после проведения искусственного аборта, внематочной
беременности и инвазивных манипуляций во время беременности. Такая тактика снижает вероятность развития иммунизации родильниц с 7,5%о до 0,2%о.

Возможность развития изоиммунизации во время беременности послужила основанием к изучению эффективности антенатального применения анти-D-иммуноглобулина. Исследования показали, что его профилактическое введе­ние при сроке 28 и 34 недели беременности в дозе 150 мкг в сочетании с после­родовой профилактикой снижает вероятность изоиммунизации до 0,06%.