Антихолинергические препараты (холинолитики, холиноблокаторы) - класс лекарственных средств, механизм действия которых основан на блокировании холинорецепторов.
Историческая справка
Атропин и атропиноподобные препараты ранее широко использовались для устранения бронхоспазма, в первую очередь у пациентов с бронхиальной астмой. Однако они обладали большим количеством нежелательных эффектов, что ограничивало их применение. В 1960-х годах антихолинергические препараты были вытеснены более эффективными и безопасными симпатомиметиками. Новые уточненные данные о роли парасимпатической нервной системы в развитии бронхообструктивного синдрома и разработка современных антихолинергических препаратов, не обладающих системными эффектами атропина, положили начало новой эры в использовании данной группы препаратов в пульмонологии. С 1999 г. холиноблокаторы включены в национальные стандарты лечения бронхиальной астмы и хронического обструктивного заболевания легких. Инновационный препарат этой группы тиотропиум бромид стал прорывом в терапии ХОЗЛ. Препарат характеризуется пролонгированным действием до 24 ч., достоверно уменьшает выраженность одышки и частоту обострений.
Классификации антихолинергических препаратов
АТС классификация
R: СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА РЕСПИРАТОРНУЮ СИСТЕМУ
R03 Противоастматические препараты
R03B Другие противоасматические препараты для ингаляционного применения
R03B В Антихолинергические средства
R03B B01 Ипратропий бромид
Клиническая классификация
В клинической практике антихолинергические препараты разделены на группы в зависимости от преимущественного влияния на рецепторы и селективности:
- В зависимости от влияния на рецепторы:
° М-холиноблокаторы (М1, М2, М3): атропин, гоматропин, скополамин, плати-
филлин, метадин, пирензепин, ипратромий бромид, тиотропий бромид и др.;
° Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы и курареподобные вещества): бензогексоний, пентамин, арфонад, гигроний, тубокурарин, дитилин и др.

• По селективности действия:

п неселективные (центральные): атропин, гоматропин, скополамин, плати- филлин, метадин, пирензепин и др.;
п селективные (периферические): ипратромий бромид, тиотропий бромид и др.
В данном разделе будут рассмотрены М-холиноблокаторы, применяющиеся в пульмонологической практике.
Фармакокинетика
М-холиноблокаторы принимаются ингаляционно, перорально или вводятся парентерально. Фармакокинетика зависит от пути введения.
Все М-холиноблокаторы характеризуются крайне низкой абсорбцией. Выводятся через кишечник. Плохо растворяются в жирах и слабо проникают через биологические мембраны. Всосавшаяся небольшая часть метаболизируется в неактивные или слабо активные антихолинергические метаболиты, которые выводятся почками.
При ингаляционном пути введения биодоступность ипратропиума бромида составляет не более 10 %, а остальное оседает в глотке или полости рта и проглатывается; при назначении внутрь биодоступность составляет 5-10 %, при парентеральном введении - 90 %. T1/2 при назначении внутрь - 3-4 ч. Бронходилатирующий эффект развивается через 5-15 мин., достигает максимума через 1-2 ч. и продолжается до 6 ч. (иногда до 8 ч.).
При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропиума бромида составляет 19,5 %. Cmax после ингаляции порошка в дозе 18 мкг достигается через 5 мин. Связывание с белками плазмы 72 %. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. После ингаляции терминальное T1/2 составляет 5-6 дней. Бронходилатирующий эффект развивается через 30 мин. и продолжается до 24 ч., что связано с медленной диссоциацией от М3-рецепторов.
Фармакодинамика
Блокируют МЗ-холинорецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева (преимущественно на уровне крупных и средних бронхов) и подавляют рефлекторную бронхоконстрикцию, связанную с влиянием n.vagus; уменьшают секрецию желез слизистой оболочки полости носа и бронхиальных желез. Являются конкурентным антагонистом ацетилхолина на рецепторах постсинаптических мембран гладкой мускулатуры бронхов и слизистых желез.
Другие эффекты М-холиноблокаторов:

• расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации;
• подавление секреторной активности желез внешней секреции: слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных. Проявляется сухостью в полости рта и затруднением глотания, сухостью кожи, снижением секреции желудочного сока, уменьшением образования бронхиальной слизи; снижение потоотделения может привести к повышению температуры тела;
• тахикардия как результат ослабления вагусных влияний на сердце и преобладания симпатической импульсации;
• расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов (спазмолитическое действие).
• действие на центральную нервную систему у препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (возбуждающее действие атропина, при передозировке - беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз. Угнетение центральной нервной системы и вестибулярные расстройства при приеме скопаламина).

Показания и принципы использования в терапевтической клинике
Основные показания:

• ХОЗЛ;
• бронхиальная астма (БА);
• бронхообструктивный синдром другого генеза, в том числе и при хирургических операциях;
• пробы на обратимость бронхообструкции;
• подготовка дыхательных путей перед введением других лекарственных препаратов в аэрозолях (антибиотиков, муколитических препаратов, ГКС и др.);
• применение антихолинергических средств при заболеваниях других органов и систем:

п кардиология - синусовая брадикардия, обусловленная влиянием n.vagus, брадиаритмия, СА-блокада, АВ-блокада II ст., мерцательная аритмия (бра- дисистолическая форма);
п анестезиология - подготовка перед наркозом; для снижения секреции слюнных желез, предупреждения ларингоспазма, тошноты и других побочных эффектов, связанных с возбуждением блуждающего нерва; п офтальмология - для исследования глазного дна;
п отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами (высокие дозы атропина).
М-холиноблокаторы широко используются в пульмонологии. Ингаляционные М-холиноблокаторы включены в международные и национальные протоколы по оказанию медицинской помощи пациентам с ХОЗЛ и бронхиальной астмой. Предпочтение отдается ингаляционным формам лекарственных средств. При этом более эффективными считаются пролонгированные и комбинированные препараты. К М-холино- литикам не возникает тахифилаксии при повторном применении. При применении в рекомендованных дозах отсутствует кардиотоксическое действие, что позволяет их использовать у пациентов с сочетанной патологией со стороны сердечно-сосудистой системы.
М-холиноблокаторы являются препаратами первой линии в качестве средств базисной терапии заболевания.у пациентов с ХОЗЛ. Чувствительность М-холинорецеп- торов бронхов не уменьшается с возрастом, что позволяет эффективно применять хо- линолитики у больных ХОЗЛ пожилого и старческого возраста. Назначаются в качестве бронходилатирующей терапии со II стадии заболевания.
При ХОЗЛ легкой степени тяжести М-холиноблокаторы назначают преимущественно в период ухудшения состояния (длительность применения должна быть менее 3 недель), на более поздних стадиях ХОЗЛ - постоянно.
Даже короткие курсы М-холинолитиков улучшают показатели функции внешнего дыхания (ФВД), но доказано, что длительное применение имеет особые преимущества. Длительное применение ипратропиума бромиду в сравнении с длительным применением бета-2-агонистов короткого действия приводит к статистически значимому увеличению исходных показателей ФВД, увеличению постбронходилатационного ответа, а также улучшению насыщения кислородом артериальной крови (SaO2) при ХОЗЛ средней тяжести.
Ипратропиум бромид обычно применяется в формке дозированных аэрозолей, рекомендуемая доза: 1-2 ингаляции 3-4 раза в день.
Для длительной базисной терапии ХОЗЛ вне периода обострения предпочтение отдается пролонгированному препарату тиотропиуму бромиду однократно. По результатам многоцентровых рандомизированных исследований применение тиотро- пиума бромида у пациентов с ХОЗЛ различной степени тяжести достоверно уменьшает выраженность одышки и частоту обострений по сравнению с базовой терапией, включающей применение бета-2-агонистов короткого действия, метилксантинов и ингаляционных кортикостероидов, с сальметеролом и ипратропиумом бромидом. Препарат уменьшает клинические симптомы, повышает толерантность к физическим нагрузкам, замедляет прогрессирование заболевания, уменьшает число обострений ХОЗЛ, увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо, уменьшает число случаев госпитализации, связанной с обострением ХОЗЛ и увеличивает время до момента первой госпитализации и улучшает качество жизни пациентов. Возможно добавление М-холиноблокаторов короткого действия к исходной терапии препаратами длительного действия при обострении заболевания или повышения его тяжести (однако более эффективно комбинирование с другими группами бронхолитиков, в первую очередь, с бета-2- агонистами).
У пациентов с бронхиальной астмой М-холиноблокаторы являются препаратами второй линии, что обусловлено их более поздним началом действия. Учитывая достаточно медленное начало действия, их применение в качестве препаратов для купирования симптомов, не оправдано. Также применяются в случаях толерантности к бета- 2-агонистам.
Дозировки основных форм М-холиноблокаторов представлены в табл. 1.
Таблица 1
Суточные дозы и кратность приема ингаляционных форм М-холиноблокаторов

Побочное действие
Наиболее важные побочные эффекты:

• Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту (обычно легкой степени выраженности, часто исчезает при продолжении лечения), запор.
• Со стороны респираторной системы: кашель, местное раздражение, возможно развитие бронхоспазма.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия, сердцебиение, встречаются редко и носят обратимый характер.
• Другие: затруднение или задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами), ангионевротический отек, нечеткое зрение, острая глаукома (связаны с антихолинергическим действием).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к атропину и его производным;
• Повышенная чувствительность к ипратропиуму бромиду или к другим компонентам препарата;
• Беременность (I триместр).
• С осторожностью - закрытоугольная глаукома, обструкция мочевыводящих путей, гиперплазия предстательной железы; грудное вскармливание, детский возраст. Необходимо тщательное наблюдение за больными с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получающих препарат в комбинации с другими препаратами, эксретирующихся, в основном, почками.

М-холинолитики совместимы с большинством препаратов, используемых в пульмонологической практике.
Потенцируют бронхолитический эффект бета-адреномиметиков и производных ксантина. Усиливают холинолитическое действие других препаратов.
Адренергические средства в комбинации с другими противоастматическими препаратами
R03AK Адренергические средства в комбинации с другими противоастматическими препаратами
R03AK03 Фенотерол и другие противоастматические средства
R03AK04 Сальбутамол и другие противоастматические средства
Комбинированное применение М-холиноблокаторов с симпатомиметиками в одной лекарственной форме демонстрирует более эффективное бронходилатирующее действие, чем раздельное применение каждого из препаратов при снижении риска развития побочных реакций.

Антихолинергические средства используются для лечения астмы с незапамятных времен. Применение различных растительных препаратов сменилось использованием синтетического атропина, а с недавнего времени более избирательных бронхорасширяющих антихолинергических веществ - ипратропиума бромида и окситропиума. Длительное применение атропина для лечения астмы ограничивалось его серьезными побочными эффектами, в то время как ипратропиум и окситропиум обладают меньшим нежелательным действием при ингаляционном введении.

Фармакология . Механизм действия . Бронходилатирующий эффект антихолинергических веществ обусловлен антагонистическим влиянием на связывание выделяющегося из окончаний блуждающего нерва ацетилхолина с мускариновыми рецепторами гладкой мускулатуры бронхов. В различной степени ипратропиум и окситропиум могут блокировать также реакцию бронхов на провоцирующее введение гистамина, ацетилхолина, воздействие физической нагрузки, холодного воздуха и аллергенов. Практически невозможно установить, связано ли это с бронходилатирующей способностью или блокадой вагусных бронхоконстрикторных рефлексов.

Ипратропиум и окситропиум являются активными бронходилататорами, причем активность последнего несколько выше. По сравнению с симпатомиметиками, начало бронходилатации после ингаляции отмечается позднее, и у большинства больных астмой максимальный эффект холинолитических препаратов несколько ниже, чем у более селективных симпатомиметиков. Некоторые больные бронхиальной астмой сравнительно резистентны к симпатомиметикам или испытывают слишком много нежелательных эффектов при ингаляционном применении даже наиболее селективных препаратов. Лечение местными ингаляционными формами антихолинергических препаратов у таких пациентов может иметь заметные преимущества. Применение антихолинергических средств особенно эффективно при лечении обратимого компонента обструкции дыхательных путей при хроническом бронхите .

Побочные эффекты . Побочные эффекты антихолинергических средств связаны с блокадой мускариновых рецепторов других органов и проявляются сухостью слизистой рта, нарушением зрения, задержкой мочи и трудностью мочеиспускания, тахикардией, ощущениями прилива крови, легкости в голове. Отсутствие серьезных побочных эффектов при использовании ипратропиума и окситропиума объясняется снижением их всасывания и попадания в общий кровоток при ингаляционном введении. При использовании дозирующего ингалятора до 90% препарата проглатывается и попадает в желудочно-кишечный тракт, а из оставшегося в дыхательных путях только незначительная часть попадает в системную циркуляцию. Наиболее частый побочный эффект обоих указанных антихолинергических средств - плохой вкус во рту после ингаляции.

Терапевтическое применение . Основными антихолинергическими препаратами, пригодными для прдолжительного лечения астмы, являются ипратропиум бромид и окситропиум бромид. Оба препарата вводят ингаляционно, поскольку прием их внутрь малоэффективен. При использовании дозирующего ингалятора три-четыре раза в день нормальная суточная доза ипратропиума составляет 60-80 микрограмм. У большинства больных астмой эта доза приводит к значительной бронходилатации, которая сравнима с эффектом стандартной терапии симпатомиметическими веществами или несколько уступает ему.

Некоторые больные лучше реагируют на антихолинергические, а не на симпатомиметические бронходилататоры. Следует отметить, что сочетание 40 мкг ипратропиума со 100 мкг фенотерола вызывает примерно такой же эффект, как двойная доза фенотерола, и оказывает несколько более продолжительное действие с меньшими побочными эффектами.

Раствор ипратропиума бромида может использоваться в распылителях и пригоден для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы или в лечении больных с необратимыми поражениями дыхательных путей.

При регулярных ингаляциях ипратропиума бромида побочные действия незначительны или их нет совсем. Особенно важно, что не возникает проблем, связанных с системным антихолинергическим действием (нарушения мочеиспускания или зрения). Некоторые больные могут предъявлять жалобы на сухость во рту и/или на плохой вкус, но эти побочные эффекты редко являются причиной прекращения лечения.

Женский журнал www.

Антихолинергические препараты

Растения, содержащие антихолинергические алкалоиды, использовались для курения сотни, если не тысячи, лет с целью лечения респираторных расстройств. В последние годы антихолинергетики были вновь открыты как сильные бронходилататоры, применяемые у больных с астмой и другими формами обструктивного заболевания легких. Хотя в сравнительных исследованиях бронхорасширяющей способности антихолинергетиков и бета-адренергических агонистов были получены проти-воречивые результаты, оказалось, что комбинированное применение этих препаратов дает дополнительный положительный эффект. Повидимому, это действительно так, ведь места действия обоих препаратов различны: антихолинергетики действуют на крупные, центральные бронхи, а бета-адренергетики -- на более мелкие.

Антихолинергетики конкурентно вытесняют ацетилхолин на уровне постганглионарных парасимпатических соединений эффекторных клеток. Этот процесс эффективно блокирует брон-хоконстрикцию, вызванную вагусной (холинергически опосредованной) иннервацией в крупных и центральных бронхах. Кроме того, концентрация циклического АМФ в гладкой мускулатуре бронхов уменьшается, еще больше способствуя расширению бронхов.

Более ранние предположения о потенциальных побочных эффектах антихолинергетиков, таких как образование слизистых пробок и системная интоксикация, не были признаны клинически значимыми, вероятно, вследствие использования аэрозольного пути введения и в связи с тенденцией к применению небольших доз. Потенциальные побочные эффекты аэрозольных антихолинергетиков включают сухость во рту (наиболее часто), жажду, затруднения при глотании. Реже наблюдаются тахикардия, изменение ментального статуса (беспокойство, раздражительность, спутанность сознания), затруднения при мочеиспускании, илеус или неясное зрение.

Основным аэрозольным антихолинергическим препаратом в США является сульфат атропина. К сожалению, это далеко не идеальный препарат ввиду возможного возникновения значительной системной абсорбции. Однако более новые синтетические дериваты атропина, такие как ипратропиум бромид, атропин метонитрат и гликопирролатметилбромид, оказались более сильными и длительно действующими; к тому же они вызывают меньше системных побочных эффектов.

Доза ингалируемого сульфата атропина (от 0,4 до 2,0 мг; максимум 0,025 мг/кг), по-видимому, обладает максимальным эффектом при минимальной токсичности. Сульфат атропина и метапротеренол могут ингалироваться вместе. Начало действия более медленное, чем у бета-адренергических препаратов; пик эффективности во многих случаях не наблюдается в течение 60--90 мин. Продолжительность действия -- в пределах 4 часов.

Другие медикаменты

При лечении острой астмы приемлемо эмпирическое применение одного из антибиотиков широкого спектра действия, так как во многих случаях наблюдается вторичный бактериальный бронхит. При остром астматическом приступе следует избегать использования двунатрияхромогликата и ингаляционных кортикостероидов, так как они имеют минимальный терапевтический эффект и способны вызвать еще большее раздражение дыхательных путей. Антигистамины неблагоприятны при астме.

Блокаторы кальциевых каналов могут ингибировать кальцийзависимые реакции, которые способствуют сокращению мускулатуры бронхов, секреции слизи, высвобождению медиаторов и проводимости нервных импульсов. Как было показано, эти препараты предотвращают бронхоспазм в ответ на физическую нагрузку, а также на гипервентиляцию, вдыхание холодного воздуха, введение гистамина и различных дополнительных антигенов. Хотя профилактическое действие блокаторов кальциевых каналов было показано, эти препараты не доказали своей значимости и надежности как бронходилататоры. В настоящее время они не играют никакой роли в лечении приступа астмы.

Искусственная вентиляция

Если все усилия, направленные на устранение тяжелой обструкции воздушного потока, оказываются тщетными, а у больного прогрессируют гиперкарбия и ацидоз, и он либо впадает в прострацию, либо обнаруживает спутанность сознания, то для предотвращения остановки дыхания необходимо проведение интубации и искусственной вентиляции. Механическая вентиляция не ликвидирует обструкции, она просто исключает работу дыхания и дает возможность больному отдохнуть, пока не разрешится обструкция. К счастью, лишь небольшой процент астматиков (менее 1 %) нуждается в искусственной вентиляции. Прямая оральная интубация предпочтительнее назотрахеальной.

Потенциальные осложнения механической вентиляции у больных с астмой многочисленны. Повышенная сопротивляемость дыхательных путей может обусловить крайне высокий пик давления в них (потенциально создавая частую перегрузку вентилятора), возникновение баротравмы и гемодинамических нарушений. Вследствие тяжести обструкции на ранних этапах лечения объем вдыхаемого воздуха может быть больше выдыхаемого объема, в результате чего воздух задерживается в легких и возрастает остаточный объем. Этого можно частично избежать, используя большие скорости потока воздуха при уменьшенной частоте дыхания (12--14 дыханий в минуту), что обеспечивает адекватное время для экспираторной фазы. Часто возникают слизистые пробки в бронхах, что приводит к повышению сопротивляемости дыхательных путей, образованию ателектазов и появлению легочной инфекции. И, наконец, присутствие эндотрахеальной трубки может усилить у некоторых астматиков чувство удушья, что обусловливает дальнейшее увеличение бронхоспазма.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Вышеперечисленные факторы приводят к повреждению стенки желудка и способствуют возникновению пептических язв, язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки, гиперацидного гастрита, рефлюкс-эзофагита и др. кислотозависимых заболеваний. Очень часто возникает раздражение уже имеющихся язв, что вызывает спазм мышц желудка и болевой синдром.

Язвенная болезнь поражает людей в активном работоспособном возрасте от 30 до 55 лет, причем мужчины по сравнению с женщинами страдают в 4 раза чаще.

Эффективность антисекреторных средств состоит в том, что они создают снижение секреции соляной кислоты в париетальных клетках желудка, максимальное устранение болей и способствуют исчезновению других симптомов, таких как изжога или рвота. При применении антисекреторных ЛС создаются благоприятные условия для регенерации слизистой с быстрым рубцеванием язвы

К патогенетическим факторам, инициирующим и провоцирующим язвенную болезнь, относят:

а) наследственную предрасположенность;
б) различные отрицательные эмоции, стрессовые ситуации, часто повторяющиеся и переходящие в хронические; нервно-психическое перенапряжение; трудности в установке социальных контактов и межличностных отношений;
в) избыток агрессивных посредников в желудке (гистамин, ацетилхолин, гастрин), повышающих секрецию и активность желудочного сока;
г) нарушение образования защитной слизи, в норме покрывающую внутреннюю поверхность желудка;
д) понижение резистентности и ослабление регенераторных процессов в слизистой, за счет расстройств местного кровообращения, возникновения гипоксии или повреждения лекарствами, обладающими ульцерогенными свойствами;
е) размножение спиралевидной бактерии Helicobacter pylori .

АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ЛС И СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

К препаратам, понижающим секреторную функцию желудка и уменьшающим выработку соляной кислоты, относятся антихолинергические средства и синтетические аналоги простагландинов.

Антихолинергические (холинолитические) ЛС ослабляют или прекращают передачу нервных импульсов в синапсах парасимпатических нервов, нарушая взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами. Ацетилхолин активизирует специфические рецепторы, связанные с системой кальций/протеинкиназа С. В результате уменьшается влияние парасимпатической системы на париетальные клетки слизистой оболочки желудка. Эта группа подразделяется на неселективные: М1, М2, М3-холиноблокаторы, блокаторы Нг-холинорецепторов, расположенных в ганглиях вегетативной нервной системы (ганглиоблокаторы) и селективные: М1-холиноблокаторы. Препараты различают по длительности и силе антисекреторного действия, способности проникать через ГЭБ и связываться с центральными холинорецепторами и по проявлению побочных нежелательных эффектов. Эти лекарства применяются для понижения секреции соляной кислоты и пепсина, при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, при болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры кишечника и др.

К М-холиноблокаторам неизбирательного типа действия относят средства растительного происхождения, иногда их объединяют под общим названием «группа атропина». В эту группу входит алкалоид красавки атропин , препараты красавки или белладонны (от латинского названия Atropa Belladonna ) - настойка белладонны, экстракт белладонны густой или сухой, Беллалгин, Белластезин, Бекарбон, Бесалол, Бускопан и алкалоид крестовника широколиственного (Senecio platyphyllus ) - Платифиллин. Они снижают базальную и ночную секрецию соляной кислоты и пепсина, в меньшей степени влияют на стимулированную секрецию. Уменьшают количество и общую кислотность желудочного сока и снижают возможность травматизации слизистой оболочки ЖКТ. При введении препаратов «группы атропина» добиться глубокой блокады секреции не удается, поэтому их назначают в качестве дополнительных средств к основному лечению. Холиноблокаторы обладают непродолжительным действием (4-6 ч.), их рациональнее применять перед сном с целью воздействия на ночную секрецию соляной кислоты, которая особенно усиливается при язвенной болезни.

В растениях семейства пасленовых (красавка обыкновенная, белена черная, дурман обыкновенный), содержатся тропановые алкалоиды - гиосциамин, скополамин и их рацемическая смесь - А тропин . По биологической активности гиосциамин в 2 раза превышает атропин. Для медицинских целей получают атропина сульфат синтетическим путем. Атропин обладает болеутоляющим действием, выраженными спазмолитическими свойствами, слабыми ганглиоблокирующими и центральными холинолитическими эффектами. Антихолинергический эффект дозозависимый: меньшие дозы ингибируют секрецию слюнных и бронхиальных желез, снижают потоотделение, вызывают аккомодацию глаза, расширяют зрачок, повышают частоту сердечных сокращений; большие дозы снижают сократительную способность ЖКТ, мочевыводящих путей и подавляют желудочную секрецию. Уменьшая перистальтику ЖКТ, атропин увеличивает время пребывания в желудке пищи и перехода ее в дуоденум. Спазмолитический эффект распространяется на все гладкие мышцы, в т.ч. на желчевыводящие и мочевыводящие пути, желчный пузырь. Препарат выпускается в тб. по 500 мкг и 0,1% раствор 1 мл в амп.

Бесалол (препарат белладонны) содержит 10 мг экстракта красавки и 300 мг фенилсалицилата . Фармакологические свойства красавки в основном совпадают со свойствами атропина и оказывают спазмолитическое и болеутоляющее действие. Фенилсалицилат, представляющий собой фениловый эфир салициловой кислоты, обладает противовоспалительным и антисептическим действием и при этом малотоксичен, не вызывает дисбактериоза и др. осложнений.

Бускопан (гиосцина бутилбромид) является четвертичным аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ и не оказывает центрального действия. Оказывает выраженное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и снижает секрецию пищеварительных желез. Назначают в комплексной терапии кислотозависимых заболеваний (тб. и суппоз. ректал. 10 мг гиосцина бутилбромида).

Листья крестовника широколистного содержат высокоактивные алкалоиды, производные гелиотридана - платифиллин, сарацин, сенецифилин, обладающие атропиноподобными свойствами.

Платифиллин уступает аналогичному М-холинолитическому действию атропина, но отличается выраженным ганглиоблокирующим влиянием и проявляет миотропный эффект. Препарат проходит через ГЭБ, на ЦНС оказывает успокаивающее действие, угнетает функции сосудодвигательного центра. Платифиллин менее токсичен, чем атропин, его применяют в качестве спазмолитического и холинолитического средства при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Выпускается 0,2% р-р в амп. по 1 мл, вводят подкожно 2 мг/мл платифиллина гидротартрата. Применяется 0,5% р-р по 10-15 кап. д/приема внутрь 2-3 раза в сут.; суппоз. - по 10 мг 2 раза в сутки и в микроклизмах 20 кап. 0,5-1% раствор - 2-3 раза в сут.

√ При применении препаратов «группы атропина» может возникнуть ряд нежелательных эффектов: сухость во рту (в носу, кожи), тахикардия, преходящее нарушение аккомодации, задержка мочи, у пожилых снижение памяти (30%). При резкой отмене возможно появление синдрома отмены. К неселективным холинолитикам быстро развивается привыкание, после чего их фармакологическое действие снижается.

Введение избирательных М1-холиноблокаторов реабилитировало использование холиноблокаторов в терапевтической практике лечения кислотозависимых заболеваний (гастритов, дуоденитов, гиперацидных состояний, язвы желудка и 12-перстной кишки). К селективным М1-холиноблокаторам относится препарат Пирензепин (гастроцепин) . Пирензепин избирательно блокирует М1-холинорецепторы энтерохромаффинных и G -клеток, расположенных в стенке желудка. Снижает секрецию соляной кислоты на 50%, угнетает выработку пепсина и снижает его активность. Препарат оказывает гастропротекторное действие, улучшает кровоток в слизистой желудка за счет расширения кровеносных сосудов, стимулирует желудочное слизеобразование и повышает устойчивость клеток слизистой оболочки желудка к повреждению, в небольшой степени снижает секрецию слюнных желез. Побочные эффекты у Пирензепина проявляются реже, чем у неселективных холиноблокаторов, т.к. он не влияет на рецепторы сердца (М2) и гладкую мускулатуру (М3). Выпускается в тб. по 25 мг, 50 мг; 10 мг сухого препарата в амп. по 2 мл с растворителем. При тяжелых формах язвенной болезни вводят в/в 10 мг каждые 8-12 ч.

√ Ганглиоблокатор - Пентамин (азаметония бромид), хотя и обладает противоязвенным эффектом, но в гастроэнтерологической практике не используется, т.к. появились препараты избирательного действия, обладающие меньшими побочными эффектами.

Синтетический аналог простагландина Е1 - мизопростол (Сайтотек) применяют для лечения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, возникших в результате приема лекарственных средств, обладающих ульцерогенным действием (например, НПВС, ГКС). Этот препарат оказывает дозозависимое угнетающее влияние на базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты, не влияя на концентрацию гастрина. Защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия разнообразных раздражителей, проявляет цитопротекторное действие. Предупреждает образование язв в ЖКТ, стимулирует секрецию слизи и гидрокарбонатов, усиливает региональное кровообращение. При его применении существенно уменьшается риск язвенных кровотечений. Противопоказания: беременность. Побочные эффекты: головная боль, схваткообразные боли в животе, тошнота, диарея (11-40%), кровянистые выделения из влагалища, аллергические реакции. Выпускается в таблетках по 200 мкг (0,0002 г), применяют 3 раза в сут. после еды и на ночь в течение всего периода лечения НПВС. У большинства больных при применении мизопростола без отмены НПВС позволяет добиться заживления эрозивно-язвенных поражений. Мизопростол 200 мкг + диклофенак натрия 50 мг или 75 мг (НПВС) выпускается в комбинированных таблетках с фиксированными дозами под ТН «Артротек».

Для лечения кислотозависимых заболеваний и купирования болей используют также средства, защищающие слизистую оболочку желудка и 12-перстной кишки от механических и химических повреждений, - гастропротекторы и антихеликобактерные ЛС, но об этом в следующих номерах.

Содержание

Нормальная жизнедеятельность организма невозможна без участия нейромедиаторов. Это вещества, которые передают химические импульсы в центральную нервную систему (ЦНС). Адреналин, дофамин, серотонин, гистамин, аминокислоты, ацетилхолин – важнейшие из них. Каждое из названных веществ взаимодействует с особыми нервными окончаниями и рецепторами (чувствительными структурами, которые преобразуют раздражение в нервный импульс). Ацетилхолин осуществляет передачу сигнала с помощью холинорецепторов и окончаний нервных волокон, именуемых холинергическими.

Общие сведения об антихолинергических препаратах

Лекарственные препараты, которые блокируют взаимодействие ацетилхолина и холинорецепторов, называются антихолинергическими . В медицинской литературе встречаются синонимы этого названия – холинолитики, холиноблокаторы, делирианты. Последний термин связан со способностью лекарственных средств вызывать делирий (психическое расстройство, которое сопровождается нарушением сознания). Холинолитики оказывают противоположное действие эффектам ацетилхолина.

Нейромедиатор обеспечивает процессы запоминания, играет важную роль в засыпании, пробуждении. Ацетилхолин в организме вызывает ряд специфических реакций:

• снижение артериального давления за счет расширения кровеносных сосудов;
• замедление сердечного ритма;
• сужение зрачков, понижение внутриглазного давления;
• усиление секреции слюнных, потовых, пищеварительных, других желез;
• активизация перистальтики органов желудочно-кишечного тракта;
• сокращение мышц матки, желчного, мочевого пузыря, бронхов и другие.

Первые антихолинергические средства стали применяться в медицинской практике для лечения бронхиальной астмы, обструкции легких. Они обладали большим количеством побочных эффектов, поэтому были вытеснены препаратами с более мягким действием. Современная фармакология разработала усовершенствованные холиноблокаторы, которые применяются в терапии пульмонологических и других заболеваний.

Виды антихолинергических препаратов

В современной медицине используется большое количество делириантов. Антихолинергическое действие проявляют следующие группы препаратов: М-холинолитики, ганглиоблокаторы, холиноблокаторы, миорелаксанты. В основе их классификации лежат следующие факторы:

• тип холинорецепторов, которые они блокируют;
• химическое строение;
• селективность (избирательность) и механизм действия.

М-холиноблокаторы

Препараты, которые блокируют М-холинорецепторы, называются М-холиноблокаторами (или М-холинолитиками). Чувствительные структуры расположены на мембранах клеток внутренних органов и желез. Под действием холинолитиков блокируется влияние парасимпатической нервной системы (Симпатический и парасимпатический отделы вегетативной (автономной) нервной системы регулируют работы внутренних органов, оказывают на них противоположное воздействие).

Атропин – это самое распространенное лекарственное средство этой группы, поэтому другое название М-холиноблокаторов – атропиноподобные препараты. По химическому строению они бывают третичные (растительного происхождения) и четвертичные (синтетического происхождения). К первой группе принадлежат Атропин, Скопаламин, Платифиллин и другие, ко второй – Пирензепин, Метацин, Тропикамид и прочие.

Ведутся разработки препаратов, оказывающих избирательное влияние на подтипы М-холинорецепторов. Антихолинергический эффект проявляют многие группы лекарственных средств:

• антидепрессанты (Амитриптилин);
• противопарксонические (Тригексифенидил);
• анксиолитики (транквилизаторы) (Амизил);
• противоаритмические (Хинидин).

Н-холиноблокаторы

Холинорецепторы в ганглиях (периферические рефлекторные центры) вегетативной нервной системы блокируют Н-холинолитики (ганглиоблокаторы). Происходит фармакологическая денервация, т. е. состояние, когда химически блокируются нервные импульсы, поступающие к внутренним органам. Например, Диоксоний используют для расслабления мышц, прекращения собственного (спонтанного) дыхания. Мелликтин – при пирамидной недостаточности (заболевание мозга, которое сопровождается повышенным тонусом мышц). По химическому строению Н-холиноблокаторы бывают:

• четвертичные аммониевые;
• не содержащие четвертичного атома азота

Миорелаксанты

Делирианты (миорелаксанты) блокируют Н-холинорецепторы в поперечнополосатых (скелетных) мышцах, вызывают их расслабление. Первым представителем этой группы стал знаменитый яд кураре, который использовали индейцы Южной Америки для обработки наконечников стрел. Его основное действующее вещество - это алкалоид растительного происхождения тубокурарин. Второе название миорелаксантов – курареподобные препараты. По механизму действия они бывают:

• Антидеполяризующие. Блокирование Н-холинорецепторов происходит по принципу конкурентного антагонизма с ацетилхолином. Мембрана нервно-мышечного синапса теряет способность к деполяризации (возбуждению), и передача нервного импульса отсутствует. К этой группе принадлежат Векурония бромид, Тубокурина хлорид, Пипекурония бромид, Меликтин, Диплацин.
• Деполяризующие. Фармакологические свойства Суксаметония йодида, других препаратов этой группы подобны действию ацетилхолина. Лекарственные средства вступают во взаимодействие с Н-холинорецепторами, вызывают продолжительную деполяризацию мембраны, блокируют проведение нервного сигнала к мышце.
• Смешанного действия. Диоксоний – основной препарат этой фармакологической группы.

Классифицируют миорелаксанты и по продолжительности действия:

Под влиянием миорелаксантов происходит последовательное расслабление скелетных мышц всего тела. При этом чувствительность и сознание не нарушаются. При неправильном применении лекарственных средств может наступить смерть в результате механической асфиксии (удушье, кислородное голодание тканей). В лечебных концентрациях миорелаксанты не оказывают негативного действия на органы нервной, кровеносной системы, уровень метаболизма. Расслабление мышц происходит в следующем порядке:

1. Лицо, шея.
2. Конечности.
3. Голосовые связки.
4. Туловище.
5. Диафрагма, межреберные мышцы.

Сфера применения антихолинергических препаратов

В терапевтической практике антихолинергические препараты широко востребованы. Основными показаниями к их применению являются патологии органов дыхательной системы:

• хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ);
• бронхиальная астма (БА);
• бронхообструктивный синдром другого происхождения (например, при оперативном вмешательстве);
• пробы на обратимость бронхообструкции;
• бронхиты;
• подготовка дыхательных путей к введению лекарственных препаратов в виде аэрозолей.

Антихолинергические препараты вызывают спазмолитический эффект, поэтому их применяют и в других отраслях медицины:

• в кардиологии при синусовой брадикардии, блокаде проводящей системы сердца, нарушении сердечного ритма;
• в анестезиологии для торможения секреции слюны, предупреждения тошноты, угнетения ларингоспазма (внезапное сокращение мышц гортани) и других побочных эффектов;
• в гастроэнтерологии при язве желудка, 12-перстной кишки, гиперацидном гастрите (воспаление слизистой желудка, которое сопровождается повышением секреции соляной кислоты), кишечных коликах;
• в офтальмологии для исследования глазного дна, определения рефракции глаза (способность органа к преломлению света, влияет на остроту зрения).

Противопоказания к применению

Механизм действия холиноблокаторов специфичен. Существуют патологические состояния и заболевания, при которых эти фармакологические средства противопоказаны или их назначают с особой осторожностью :

• гиперчувствительность, индивидуальная непереносимость компонентов;
• беременность и лактация;
• детский возраст;
• узкоугольная глаукома (периодическое повышение внутриглазного давления, возникновение дефектов поля зрения, снижение его остроты, атрофия зрительных нервов);
• миастения (аутоиммунное заболевание, при котором наступает быстрая утомляемость скелетных мышц);
• заболевания печени и почек;
• патологии органов сердечно-сосудистой системы (тромбоз, перенесенный инфаркт, гипотензия (снижение артериального давления).

Передозировка

Высокая концентрация холиноблокаторов в организме вызывает тяжелое отравление. Симптомами этого состояния являются:

• повышение температуры;
• покраснение кожных покровов;
• расширение зрачков и нарушение аккомодации (способность к фокусировке взора);
• головокружение;
• галлюцинации;
• сухость слизистых оболочек;
• тахикардия;
• задержка мочи;
• судорожные припадки;
• психоз (острое нарушение психики).

Пациентам проводится инфузионная терапия (введение в кровоток растворов для поддержания гомеостаза) и симптоматические лечебные мероприятия. При легком отравлении больного выписывают после психиатрического освидетельствования. При средней и тяжелой форме интоксикации проводится обязательная госпитализация и постоянный мониторинг состояния больного.

Видео

Нашли в тексте ошибку?
Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим!