Б. Доза лекарственного вещества – это то количество препарата, которое проникает в организм и вызывает эффект. Большинство препаратов дозируется в весовых единицах – граммах. Биологическими единицами действия (ЕД) дозируются препараты животного, растительного происхождения, когда действующее вещество трудно выделить в химически чистом виде (антибиотики, гормоны). В этом случае проводится их биологическая стандартизация.
Предтеча современной фармакологии - знаменитый средневековый целитель, врач и химик Парацельс (настоящие имя и фамилия - Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенхайм, 1493–1541 гг.) утверждал: «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости: одна лишь доза делает яд незаметным». Можно сказать и иначе: нет ядовитых веществ, а есть ядовитые их количества. Ядом может стать и обычная поваренная соль, если десятикратно увеличить ее концентрацию в организме.
Различают терапевтические (лечебные) и токсические (вызывающие отравления) дозы. Терапевтические дозы бывают малыми, средними и высшими, а, кроме того, они бывают разовыми (на один раз), суточными (на сутки) и курсовыми (на курс лечения). Средняя терапевтическая доза приблизительно в 2 раза меньше высшей терапевтической, а малая терапевтическая – в 3- 4 раза. Терапевтическая доза может быть ударной (для быстрого эффекта) и поддерживающей (для поддержания полученного эффекта). Также различаются и токсические дозы: минимальная, средняя и максимальная. Наивысшие токсические дозы называют смертельными. В настоящее время всё большее внимание приобретают проблемы действия лекарств в сверхмалых дозах (Академик РАМН В.И. Петров).
Для оценки фармакологического средства большое значение имеет широта терапевтического действия . Под этим термином понимается кратное от деления величины токсической дозы на величину минимальной терапевтической. Чем больше различие между минимально действующей дозой препарата и его токсической дозой, тем безопаснее это лекарственное средство.
Рис.3. Графическая зависимость выраженности эффекта от дозы препарата
Графически зависимость между дозой и выраженностью эффекта чаще отображается в виде болограмм (рис.3): линейная зависимость (1), гиперболическая или параболическая (2-3), а чаще всего S-образная (4).
Следует помнить, что в общем виде с увеличением дозы скорость воздействия препарата возрастает, сила действия повышается, длительность действия увеличивается, а также может измениться характер действия (нитрат серебра в малых дозах вызывает вяжущее действие, в средних - дезинфицирующее, в высоких – прижигающее).
Понятие о гомеопатии
Говоря о дозах, мы прежде всего указывали на аллопатические дозы, в отличии от гомеопатических. Поэтому несколько слов о ГОМЕОПАТИИ. Термин "гомеопатия" образован от двух греческих слов: homois - подобный и pathos - страдание, болезнь. Дословно гомеопатия переводится как подобная, сходная болезнь. Основатель гомеопатии немецкий ученый Самуэль Ганеман в своей знаменитой книге "Органон врачебного искусства или основная теория гомеопатического лечения" еще в начале XIX столетия (1810 год) изложил основные принципы этой науки. Принципов этих несколько, но 2 из них являются основными:
1) Это закон подобия, который гласит, что лечение болезней необходимо осуществлять подобным, сходным средством. Согласно этому принципу Ганеман советует "подражать природе, которая иногда излечивает хроническую болезнь посредством другой присоединяющейся болезни". Поэтому "против болезни, подлежащей излечению (преимущественно хронической), следует применять такое лекарственное вещество, которое в состоянии вызвать другую, наивозможно сходную искусственную болезнь, и первая будет излечена". Similia similibus (подобное подобным). Например, желтуху следует лечить желтым и т. п.
2) Второй принцип - лечить супермалыми дозами. Разведения лекарственных средств, используемые гомеопатами исчисляются несколькими порядками, иногда доходя до их десятков: 10 в пятой; 10 в десятой; 10 в восемнадцатой и более степени (то есть миллионные и даже менее доли граммов). Чтобы объяснить эффект применения лекарственных веществ в высоких разведениях Ганеман выдвинул умозрительную концепцию: "Малые дозы отличаются особой духовной силой, большей активностью, способностью проникать в пораженные органы и ткани".
Научная жизнь в последнее время предъявила очень серьезные доказательства для справедливости утверждения Ганемана. Так, например, опыты француза Жака Беквениста, произведенные им с разведением веществ в 10 в восьмидесятой степени раз показали, что молекулы воды обладают "памятью" на присутствие данного вещества, вызывая определенный физиологический эффект. О памяти воды свидетельствуют и опыты японского учёного Масару Эмото.
ГРУППА «А»
Предметы и задачи общей и клинической фармакологии, ее структура и место среди других медицинских и биологических наук. Основные этапы развития фармакологии.
Фармакология - это наука, изучающая качественные и количественные изменения, происходящие в организме человека и животного под влиянием лекарственных средств.
Фармакология - это наука о лекарствах, которая занимается изысканием новых лекарственных средств, изучением их действия на организм и внедрением полученных лекарственных препаратов в медицинскую практику. Клиническая фармакология изучает влияние лекарственных средств на больного, процессы всасывания, распределения, биологической трансформации и выделения лекарств, побочные реакции, особенности действия и влияния различных состояний организма (возраст, беременность, заболевания и т. д.) на чувствительность к лекарственным средствам, взаимодействие различных препаратов при их совместном применении, влиянии пищи на фармакологические механизмы действия лекарств и ряд других вопросов, связанных с эффективностью и переносимостью лекарственных средств.
Фармакология - наука бурно прогрессирующая. Прогресс в области лекарствоведения и фармакологии в целом привел к тому, что в последнее время выделился и обособился ряд самостоятельных научных дисциплин и направлений. Синтез отдельных веществ, затем групп соединений создал предпосылки к выделению отдельных направлений лекарственной терапии и профилактики, таких, например, как радиационная фармакология, иммунофармакология, психофармакология, педиатрическая фармакология и др.
В целом же в настоящее время фармакология как базовая наука имеет 4 основных раздела:
1. Фармакокинетика
2. Фармакодинамика
3. Фармакотерапия
4. Токсикология лекарств (нежелательное действие лекарств).
Кроме того, фармакологию еще подразделяют на общую и частную. Если общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами, то частная рассматривает конкретныые фармакологические группы и отдельные препараты.
В обоих разделах особое внимание уделяется фармакодинамике и фармакокинетике лекарств, приводятся сведения о показаниях к их применению и возможных побочных эффектах.
Значение путей введения и дозы для скорости развития, выраженности и продолжительности эффекта. Сравнительная характеристика путей введения. Желудочно-кишечный тракт как путь введения лекарственных веществ.
От того, каким путем ЛВ вводиться в организм, зависит скорость и степень его всасывания, а в конечном итоге скорость наступления эффекта, его величина и продолжительность.
Пути введения ЛВ:
Энтеральные пути введения (через пищеварительный тракт):
a. сублингвальный (под язык);
b. трансбукальный (за щеку);
c. пероральный (внутрь);
d. ректальный (через прямую кишку).
Сублингвальное и трансбукальное введение – введение ЛВ через слизистую оболочку ротовой полости и хорошо всасываются липофильные неполярные вещества (всасывание происходит путем пассивной диффузии) и относительно плохо – гидрофильные полярные. Данные пути введения имеют ряд положительных черт:
· они просты и удобны для больного;
· вещества, введенные данными способами, не подвергаются воздействию соляной кислоты;
· вещества попадают в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью, т.е. устраняется так называемый эффект первого прохождения через печень;
· вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта всасывание ЛВ происходит довольно быстро, что обеспечивает быстрое развитие эффекта – используют при неотложных состояниях.
Из-за небольшой всасывающей поверхности сл.обол.полости рта можно вводить только высокоактивные вещества, применяемые в небольших дозах, такие как нитроглицерин, некоторые стероидные гормоны.
Пероральное введение : механизм всасывания – пассивная диффузия – таким образом легко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпителии ЖКТ. Немногие гидрофильные ЛВ (леводопа, производное пиримидина-фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта. Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловая кислота, барбитураты и др.) начинается в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200м2) и ее интенсивное кровоснабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше, чем слабые кислоты, т.к. в щелочной среде кишечника слабые основания в основном находятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мембраны эпителиальных клеток. Пероральный путь введения используется как для достижения местного действия (терапия кишечных инфекций), так и резорбтивного - после попадания в системный кровоток.
Недостатки : возможное раздражение слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), относительно медленное всасывание, вариабельная скорость адсорбции, инактивация многих препаратов компонентами желудочного сока (белковые, нитроглицерин, некоторые гормоны). Адсорбция лекарственных веществ в ЖКТ зависит от множества факторов: кислотности желудочного сока, определяющей степень ионизации молекул лекарственного вещества, от скорости опорожнения желудка, сопутствующей патологии, полярности и растворимости лекарственного вещества, приема нескольких препаратов одновременно. Значительное влияние на всасывание лекарственных веществ в ЖКТ оказывает прием пищи. Вещества, принятые перорально, после всасывания в кишечнике по системе воротных вен попадают в печень. Здесь лекарственное вещество может либо снижать активность (гормоны), либо образовывать активные метаболиты (действующие или токсичные - амидопирин). Этот процесс носит название "эффект "первичного прохождения" через печень" или "пресистемный метаболизм". Значение его учета для предсказания фармакологического эффекта, побочного действия и дозирования лекарственных препаратов очень велико. Влияние приема пищи на всасывание лекарственных средств. При лекарственной терапии, особенно, когда препарат вводится перорально, необходимо учитывать время приема пищи, а также ее характер.
1. Как уже было сказано, многие лекарственные вещества полностью или частично инактивируются в ЖКТ.
2. В результате взаимодействия составных компонентов пищи с фармакологическими агентами могут образоваться комплексные соединения, которые плохо всасываются или не растворяются (физико-химические взаимодействия, например, тетрациклины).
3. Всасывание и биотрансформация лекарственных препаратов меняется в зависимости от качественного состава и количества пищи. Например, жиры уменьшают выделение желудочного сока и замедляют перистальтику, что приводит к задержке пищеварительных процессов. Под влиянием жирной пищи значительно снижается терапевтическая эффективность антигельминтных препаратов, фурадонина, сульфаниламидов. В то же время пища, богатая жирами, способствует всасыванию жирорастворимых препаратов (жирорастворимые витамины). Углеводы также замедляют эвакуацию желудка, в результате чего замедляется всасывание, например, сульфаниламидов. Если в рационе преобладают белки, то их количество в крови, а также степень связывания с ними лекарственных веществ увеличивается. Это приводит к снижению фармакологической активности ряда препаратов (сердечных гликозидов, тетрациклинов, теофиллина, антикоагулянтов). Наоборот, при недостаточности питания фармакологическая активность препарата, а значит и возможность интоксикации, может значительно увеличиваться. В этом случае вследствие снижения активности ферментных систем может наблюдаться замедленная биотрансформация и выведение препарата, что также повышает риск развития неблагоприятных реакций. При запивании лекарств ягодными соками, тонизирующими напитками, молоком вследствие изменения рН среды всасывание медикаментов может измениться. Кислые соки могут снизить фармакологический эффект эритромицина, циклосерина, ампициллина, усилить эффекты салицилатов, барбитуратов, производных нитрофурана, замедлить всасывание ибупрофена, фуросемида. Присутствие в молоке казеината кальция препятствует всасыванию линкомицина и тетрациклинов.
4. Пищевые массы могут защищать слизистую оболочку желудка от раздражающего действия лекарственных веществ, что широко используется в клинической практике. Так, принимать жаропонижающие и нестероидные противовоспалительные препараты необходимо только после еды.
5. Лекарственные препараты могут оказывать влияние на всасывание пищевых веществ, микроэлементов, витаминов. Так, гиповитаминозы часто вызывают гормональные препараты. Витамин В12 ухудшает всасывание углеводов пищи. При использовании антибиотиков и местных анестетиков ухудшается всасывание жиров. Усилить фармакологический эффект и терапевтическую эффективность лекарственного препарата помогает специально подобранная диета. Например, при лечении парацетамолом нужна диета, обогащенная белками и витаминами. При терапии анаболическими стероидами необходимо повышенное поступление в организм белка.
Ректальный путь введения лекарственных веществ. В прямой кишке пищеварительные ферменты отсутствуют, слабощелочная среда способствует всасыванию многих лекарственных веществ. При введении препарата в нижние отделы прямой кишки эффект пресистемного метаболизма отсутствует, что увеличивает биодоступность лекарственного вещества. Препарат, введенный таким образом, не оказывает раздражающего действия на желудок. Достоинством этого метода является также возможность введения препарата больному, находящемуся без сознания, при рвоте, непроходимости пищевода. Ректальный путь введения используется для достижения местного (терапия язвенного колита, геморроя) либо системного эффекта. Недостатки: способ неудобный, ряд препаратов оказывает раздражающее действие на слизистую прямой кишки. Также возможны выраженные индивидуальные колебания в скорости и полноте всасывания.
Респираторный путь введения лекарственных веществ отличается быстрым наступлением эффекта (средства для ингаляционного наркоза), избирательным действием на дыхательные пути. Данный метод используют для получения местного (антибиотики при бронхите и пневмонии, бронхолитики при бронхиальной астме), и резорбтивного действия (гепарин, средства для наркоза). Прохождение лекарственного вещества по дыхательным путям зависит от размеров частиц и летучести вещества. Сравнительно крупные частицы (размером свыше 60 мкм) проникают только в трахею, размером около 20 мкм - в терминальные бронхиолы, 6 мкм - в респираторные бронхиолы, 1 мкм - в альвеолы. Ингаляционно нельзя вводить раздражающие вещества. Медперсоналу необходимо обучать пациентов правильно пользоваться ингалятором. Данный метод с использованием карманных ингаляторов неприменим у маленьких детей.
Накожный и чрезкожный путь характеризуется в общем плохой абсорбцией лекарственного вещества с поверхности кожи. Отсюда хорошо всасываются жирорастворимые соединения, плохо - ионы и водорастворимые вещества. Необходимо учитывать, что всасывание препаратов через кожу резко повышено у новорожденных и недоношенных детей, при заболеваниях и повреждениях кожи. Накожный путь введения лекарственных веществ используют для достижения местного эффекта либо для системного действия (мазь нитроглицерина). Разновидностью чрезкожного пути введения являетсяэлектрофорез и ионофорез. Таквводят растворы оснований, алкалоидов и кислот. В электрическом поле их заряженные ионы перемещаются к противоположному полюсу, что делает возможным поступление в организм полярных веществ. При этом достигается как местный, так и резорбтивный эффект действия лекарственного препарата.
Введение в конъюнктивальный мешок глаза, в наружный слуховой проходи в полости тела используют для получения местного действия при заболеваниях соответствующих органов. При этом липорастворимые вещества лучше всасываются через слизистые оболочки. Проницаемость слизистых повышается при их воспалении и повреждении.
Пути введения лекарственных веществ с нарушением целостности кожных покровов (парентеральное введение). Так вводят препараты, либо не всасывающиеся в ЖКТ, либо при необходимости получить быстрый эффект. Данный путь введения отличается возможностью введения препарата больному в бессознательном состоянии, при рвоте, при заболеваниях ЖКТ. Но у этих методов существует и ряд недостатков: болезненность, необходимость дополнительных инструментов и квалифицированного персонала. В результате неправильной техники инъекции могут возникнуть инфекционные осложнения, а также повреждение сосудов и нервов.
Подкожное введение лекарственных веществ отличается низкой скоростью и большой продолжительностью всасывания из подкожно-жировой клетчатки. Так вводят лекарственные препараты, когда необходимо создать подкожное депо вещества в расчете на его продолжительное действие (бициллин-5, ретаболил). Нельзя вводить подкожно раздражающие препараты (кальция хлорид, аскорбиновая кислота). В ряду недостатков, кроме раздражающего действия лекарственных веществ можно назвать непостоянную скорость всасывания. Так, при шоке или других нарушениях кровообращения (сердечно-сосудистая недостаточность) всасывание веществ из подкожно-жировой клетчатки может быть очень замедлено.
Привнутримышечном введении всасывание лекарственного вещества идет быстрее, из-за чего в плазме крови быстрее создается его высокая концентрация. Но вследствие процессов метаболизма этот высокий уровень сохраняется более короткий период времени. При данном пути введения возможно как быстрое развитие эффекта (в случае введения водорастворимых препаратов), так и депонирование (масляные растворы, депо-формы). Внутримышечно можно вводить суспензии, которые не применяются подкожно или внутривенно. К недостаткам этого метода можно отнести вариабельность времени всасывания, а также осложнения, характерные для парентерального введения в целом.
Внутривенное введение лекарственных веществ используется при экстренной терапии (так как необходимая концентрация препарата в крови создается очень быстро). При капельном введении возможен постоянный контроль за больным и сравнительно легкая управляемость поступлением лекарственного вещества в кровь. Данный путь введения применяют также для введения в организм больших объемов жидкости (плазмозаменители, растворы для парентерального питания). При этом можно вводить вещества, не всасывающиеся в ЖКТ или с раздражающим ЖКТ действием. Вещество, вводимое внутривенно, должно быть водорастворимым. При нарушении техники инъекции либо длительном введении препарата возможны тромбозы и тромбофлебиты.
Внутриартериальный метод введения позволяет оченьбыстро достичь высокой концентрации препарата в крови. При этом проявляется максимальное воздействие препарата на закрытые органы и ткани. Так вводят вещества, быстро метаболизирующиеся или связывающиеся тканями. Этот метод применим и тогда, когда необходимо избежать системного действия препарата (регионарная терапия опухолей), либо с диагностической целью (рентгеноконтрастные вещества). Внутриартериальный путь введения лекарственных веществ требует высокой квалификации врача и может вызвать тяжелые осложнения (артериальный тромбоз).
Возможно также введение лекарственных веществв спинномозговой канал, что применяется при терапии заболеваний центральной нервной системы, а также с целью анестезии. При этом необходима специальная квалификация врача, возможно и развитие осложнений.
В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, а иногда и характер действия. Обычно с повышением дозы уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта. Дозой называют количество вещества на один прием (разовая доза). Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными,действующими дозами . В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы , в которых препараты у подавляющего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу увеличивают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы , в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы. В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.
Зависимость эффекта от количества действующего вещества, его концентрации. Понятие о лекарственном веществе и «яде».
Химическая структура лекарства определяет следующие особенности его действия:
Пространственную конфигурацию молекул лекарства и его способность активировать или блокировать рецепторы. Так, например, l-энантиомер пропранолола способен блокировать 1 и 2 -адренорецепторы, тогда как егоd-энантиомер в несколько раз более слабый адреноблокатор.
Тип биосубстрата, с которым вещество способно взаимодействовать. Например, стероидные молекулы с ароматизированным кольцом из класса С 18 -стероидов активируют эстрогеновые рецепторы, а при насыщении кольца приобретают способность стимулировать андрогеновые рецепторы.
Характер устанавливаемых с биосубстратом связей и продолжительность действия. Например, ацетилсалициловая кислота образует ковалентную связь с циклооксигеназой, ацетилирует активный центр фермента и необратимо лишает его активности. Напротив салицилат натрия образует с активным центром фермента ионную связь и лишь временно лишает его активности.
Физико-химические свойства лекарства. Данная группа свойств определяет, главным образом, кинетику лекарства и его концентрацию в области биологического субстрата. Ведущую роль здесь играет степень полярности молекулы вещества, сочетание липофильных и гидрофильных свойств. Все эти факторы были уже рассмотрены ранее.
Лекарственная форма. Лекарственная форма определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток и продолжительность его действия. Так, в ряду водный раствор > суспензия > порошок > таблетка скорость поступления в кровоток падает. Данный эффект связан, отчасти, с площадью поверхности лекарственной формы – чем она больше, тем быстрее происходит всасывание, т.к. большая часть лекарства контактирует с биологической мембраной. Данную зависимость можно проиллюстрировать следующим примером: площадь поверхности куба с ребром 1 см составляет 6 см 2 , а если этот куб разделить на меньшие кубики с ребром 1 мм, то площадь поверхности составит 60 см 2 при том же общем объеме.
Иногда размер частиц или вид лекарственной формы являются определяющими факторами для реализации фармакологического эффекта лекарства. Например, абсорбция гризеофульвина или солей лития возможна только в том случае, если они имеют вид мельчайших частиц, поэтому все лекарственные формы этих средств представляют собой микрокристаллические суспензии, таблетки или порошки.
Пути введения. Путь введения также определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток. В ряду внутривенное > внутримышечное > подкожное введение скорость поступления лекарства в организм уменьшается и время развития эффекта лекарства замедляется. Иногда путь введения может определять характер действия лекарства. Например, раствор сульфата магнезии при пероральном введении оказывает послабляющее действие, при введении в мышцу он оказывает гипотензивный эффект, а при внутривенном введении – наркотическое действие.
Проблема биоэквивалентности лекарственных средств
Выше уже упоминалось о том, что каждое лекарство может быть представлено на рынке как в брендовой, так и в генерической форме, причем генерические средства могут иметь несколько вариантов торговых названий. Например, транквилизатор диазепам представлен на рынке 10 генерическими препаратами, противовоспалительное средство диклофенак – 14. Все это многообразие лекарственных средств отличается часто не только внешним видом, но и стоимостью (причем, разница в цене иногда может быть довольно ощутимой).
Естественно, что врач и пациент предполагают, что все это многообразие лекарств должно обеспечить равное по эффективности лечение болезни. Т.е. они исходят из предположения об эквивалентности различных препаратов одного и того же лекарственного средства, произведенного разными фирмами.
Различают 3 вида эквивалентности:
Химическая (фармацевтическая) эквивалентность – означает, что 2 лекарственных препарата содержат одно и то же лекарственное вещество в равных количествах и в соответствии с действующими стандартами (фармакопейными статьями). При этом неактивные ингридиенты лекарственных препаратов могут различаться. Например, таблетки ренитека и энама по 10 мг являются химически эквивалентными, т.к. содержат по 10 мг эналаприла малеата (ингибитора АПФ).
Биоэквивалентность – означает, что два химически эквивалентных лекарственных препарата различных производителей при введении в организм человека в равных дозах и по одинаковой схеме всасываются и поступают в системный кровоток в равной степени, т.е. обладают сопоставимыми показателями биодоступности. Доказательство биоэквивалентности генерического лекарственного препарата его брендовому аналогу – необходимое условие регистрации любого генерического препарата.
Основным критерием биоэквивалентности является отношение площадей под фармакокинетической кривой для двух изучаемых лекарственных средств, а также отношение максимальных концентраций этих лекарств в крови пациента:
и
Считают, что допустимыми колебаниями этих параметров является диапазон 0,8-1,2 (т.е. биодоступность двух сравниваемых лекарств не должна различаться более чем на 20%).
Если генерический лекарственный препарат является небиоэквивалентным его брендовому аналогу то данное лекарство не может быть зарегистрировано и разрешено к применению. Показателен пример с препаратами пиридинолкарбамата. Это средство было представлено на рынке в виде таблеток пармидин (Россия), продектин (Венгрия) и ангинин (Япония) 2 . Разница показателей биодоступности между пармидином и ангинином составляла 7,1%, тогда как та же разница для продектина и ангинина была 46,4%. Неудивительно, что доза продектина должна была быть в 2 раза больше дозы ангинина, чтобы оказать сопоставимое терапевтическое действие.
Доказательств биоэквивалентности не требуется для отдельных лекарственных препаратов: дигоксина, фенитоина, оральных контрацептивов. Это связано с тем, что обеспечить равную биодоступность для этих средств сложно даже в пределах одного производителя – иногда разные серии препарата, изготовленные на одном заводе могут иметь значимые колебания показателей биодоступности.
Следует помнить, что биоэквивалентность лекарств еще ничего не говорит об их терапевтической эквивалентности. Ниже приведен пример подобной ситуации.
Терапевтическая эквивалентность. Данное понятие означает, что 2 лекарственных препарата, содержащих одно и то же лекарственное средство, которые применяют в равных дозах и по одинаковой схеме вызывают сопоставимый терапевтический эффект. Терапевтическая эквивалентность не зависит от биоэквивалентности лекарственных препаратов. Два препарата могут быть биологически эквивалентны, но при этом иметь разную терапевтическую эквивалентность. Примером может служить ситуация, которая сложилась после выхода на рынок лекарств 2 препаратов коллоидного висмута субцитрата – брендового препарата «Де-нол» (YamanouchiEuropeB.V., Нидерланды) и «Трибимол» (TorrentHouse, Индия), которые были биоэквивалентны. Однако, изучение их антигеликобактерной активности показало, что незначительное изменение фирмойTorrentтехнологии производства практически лишило трибимол активности в отношенииH.pylori. Следует отдать должное сотрудникам фирмы – они исправили допущенную ошибку (хотя репутация фирмы при этом несколько пострадала).
Возможна иная ситуация, когда два биологически неэквивалентных препарата оказываются терапевтически эквивалентными. В частности, два оральных контрацептива - новинет (GedeonRichter) и мерсилон (Organon) содержат по 150 мг дезогестрела и 20 мкг этинилэстрадиола. Несмотря на одинаковый состав, они являются бионеэквивалентными, но при этом равноэффективно предупреждают беременность.
6. ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ОТ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И УСЛОВИЙ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
6. ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ОТ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И УСЛОВИЙ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
А) ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Свойства лекарственных средств в значительной степени обусловлены их химическим строением, наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает
наиболее тесный его контакт с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Так, известно, что при ионной связи электростатические силы притяжения двух разноименных зарядов обратно пропорциональны квадрату расстояния между ними, а ван-дер-ваальсовы силы обратно пропорциональны 6-7-й степени расстояния (см. табл. II.3).
Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т.е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Так, по влиянию на артериальное давление D(+)-адреналин значительно уступает по активности L(-)-адреналину. Различаются эти соединения пространственным расположением структурных элементов молекулы, что имеет решающее значение для их взаимодействия с адренорецепторами.
Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними. Так, в ряду бис-четвертичных аммониевых соединений (СН 3) 3 N + - (СН 2) n - N + (СН 3) 3 ? 2Х - для ганглиоблокирующего действия оптимально я=6, а для блока нервно-мышечной передачи - n =10 и 18. Это свидетельствует об определенном расстоянии между анионными структурами н-холинорецепторов, с которыми происходит ионная связь четвертичных атомов азота. Для таких соединений имеют также большое значение радикалы, «экранирующие» катионные центры, величина положительно заряженного атома и концентрация заряда, а также строение молекулы, соединяющей катионные группировки.
Выяснение зависимости между химической структурой веществ и их биологической активностью является одним из наиболее важных направлений в создании новых препаратов. Кроме того, сопоставление оптимальных структур для разных групп соединений с одинаковым типом действия позволяет составить определенное представление об организации тех рецепторов, с которыми взаимодействуют данные лекарственные средства.
Многие количественные и качественные характеристики действия веществ зависят также от таких физико-химических и физических свойств, как растворимость в воде, липидах, для порошкообразных соединений - от степени их измельчения, для летучих веществ - от степени летучести и т.д. Важное значение имеет степень ионизации. Например, миорелаксанты, относящиеся по структуре к вторичным и третичным аминам, менее ионизированы и менее активны, чем полностью ионизированные четвертичные аммониевые соединения.
Б) ДОЗЫ И КОНЦЕНТРАЦИИ
Действие лекарственных средств в большой степени определяется их дозой. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы (концентрации) уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.
Дозой называют количество вещества на один прием (обычно обозначается как разовая доза).
Необходимо быть ориентированным не только в дозе, рассчитанной на однократный прием (pro dosi), но и в суточной дозе (pro die).
Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (например, мг/кг, мкг/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на 1 м 2).
Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными действующими. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у преобладающего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект выражен недостаточно, дозу повышают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы (рис. II.12).
Рис. II.12. Дозы, фармакотерапевтические и неблагоприятные эффекты лекарственных средств (в качестве примера приведены основные, побочные и токсические эффекты морфина).
В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Это особенно важно при применении противомикробных химиотерапевтических средств.
Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.
Для веществ, вводимых ингаляционно (например, газообразные и летучие средства для наркоза), основное значение имеет их концентрация во вдыхаемом воздухе (обозначается в объемных процентах).
В) ПОВТОРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
При повторном применении лекарственных средств действие их может изменяться в сторону как нарастания, так и уменьшения эффекта.
Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции 1 . Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при повторных его назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.
Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты. Функциональная кумуляция происходит также при применении ингибиторов МАО.
Снижение эффективности веществ при их повторном применении - привыкание (толерантность 2) - наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением интенсивности выведения. Возможно, что привыкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности в тканях.
В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повышать или одно вещество заменять другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами (субстратами).
Особым видом привыкания является тахифилаксия 3 - привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения вещества. Так, эфедрин при повторном применении с интервалом 10-20 мин вызывает меньший подъем артериального давления, чем при 1-й инъекции.
К некоторым веществам (обычно к нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость (табл. II.5). Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина, галлюциногенов) вызывает лишь эмоциональный
1 От лат. cumulatio - увеличение, скопление.
2 От лат. tolerantia - терпение.
3 От греч. tachys - быстрый, phylaxis - бдительность, охрана.
Таблица II.5. Примеры веществ, вызывающих лекарственную зависимость
дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции 1 , или явления лишения.
Профилактика и лечение лекарственной зависимости являются серьезной медицинской и социальной проблемой.
Г) ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
В медицинской практике часто используют несколько лекарственных средств одновременно. При этом они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность и характер основного эффекта, его продолжительность, а также усиливая или ослабляя побочные и токсические влияния.
Взаимодействие лекарственных средств можно классифицировать следующим образом.
I. Фармакологическое взаимодействие:
1) основанное на изменении фармакокинетики лекарственных средств;
2) основанное на изменении фармакодинамики лекарственных средств;
3) основанное на химическом и физико-химическом взаимодействии лекарственных средств в средах организма.
II. Фармацевтическое взаимодействие.
Комбинации различных лекарственных средств нередко используют для усиления или сочетания эффектов, полезных для медицинской практики. Например, применяя некоторые психотропные средства совместно с опиоидными анальгетиками, можно существенно повысить болеутоляющее действие последних. Есть препараты, содержащие антибактериальные или противогрибковые средства со стероидными противовоспалительными веществами, что также относится к числу целесообразных комбинаций. Таких примеров немало. Вместе с тем при сочетании веществ может возникать и неблагоприятное взаимодействие, которое обозначается как несовместимость лекарственных средств. Проявляется несовместимость ослаблением, полной утратой или изменением характера фармакоте-
1 От лат. abstinentia - воздержание.
рапевтического эффекта либо усилением побочного или токсического действия (так называемая фармакологическая несовместимость). Это может происходить при совместном применении двух или более лекарственных средств. Например, несовместимость лекарственных средств может быть причиной кровотечений, гипогликемической комы, судорог, гипертензивного криза, панцитопении и др. Несовместимость возможна также при изготовлении и хранении комбинированных препаратов (фармацевтическая несовместимость).
Фармакологическое взаимодействие
Фармакологическое взаимодействие связано с тем, что одно вещество изменяет фармакокинетику или(и) фармакодинамику другого вещества. Фармакокинетический тип взаимодействия может быть связан с нарушением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования и выведения одного из веществ. Фармакодинамический тип взаимодействия является результатом прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, ионных каналов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем. При этом основной эффект может изменяться количественно (усиливаться, ослабляться) или качественно. Кроме того, возможно химическое и физико-химическое взаимодействие веществ при их совместном применении.
Фармакокинетический тип взаимодействия (табл. II.6) может проявляться уже на этапе всасывания веществ, которое может изменяться по разным причинам. Так, в пищеварительном тракте возможны связывание веществ адсорбирующими средствами (активированным углем, белой глиной) или анионобменными смолами (например, гиполипидемическим средством холестирамином), образование неактивных хелатных соединений или комплексонов (в частности, по такому принципу взаимодействуют антибиотики группы тетрациклина с ионами железа, кальция, магния). Все эти варианты взаимодействия препятствуют всасыванию лекарственных средств и соответственно уменьшают их фармакотерапевтические эффекты. Для всасывания ряда веществ из пищеварительного тракта существенное значение имеет рН среды. Так, изменяя реакцию пищеварительных соков, можно существенно повлиять на скорость и полноту абсорбции слабокислых и слабощелочных соединений. Ранее было отмечено, что при снижении степени ионизации повышается липофильность таких веществ, что способствует их всасыванию.
Изменение перистальтики пищеварительного тракта также сказывается на всасывании веществ. Так, повышение холиномиметиками перистальтики кишечника снижает всасывание сердечного гликозида дигоксина, тогда как холиноблокатор атропин, уменьшающий перистальтику, благоприятствует абсорбции дигоксина. Известны примеры взаимодействия веществ на уровне их прохождения через слизистую оболочку кишечника (например, барбитураты уменьшают всасывание противогрибкового средства гризеофульвина).
Угнетение активности ферментов также может влиять на всасывание. Так, противоэпилептический препарат дифенин ингибирует фолатдеконъюгазу и нарушает всасывание фолиевой кислоты из пищевых продуктов. В результате развивается недостаточность фолиевой кислоты.
Некоторые вещества (алмагель, вазелиновое масло) образуют слой на поверхности слизистой оболочки пищеварительного тракта, что может несколько затруднять всасывание лекарственных средств.
Взаимодействие веществ возможно на этапе их связывания с белками крови. В этом случае одно вещество может вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови. Так, противовоспалительные препараты индометацин и бутадион
Таблица II.6. Примеры фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств
Группа комбинируемых препаратов | Результат взаимодействия препаратов I и II групп |
||
эффект | механизм |
||
Алмагель | Алмагель затрудняет всасывание веществ I группы в желудочно-кишечном тракте |
||
Антикоагулянты непрямого действия (варфарин, неодикумарин и др.) | Холестирамин | Ослабление противосвертывающего действия веществ I группы | Холестирамин связывает в просвете кишечника вещества I группы и уменьшает их всасывание |
Салицилаты (кислота ацетилсалициловая и др.) | Фенобарбитал | Ослабление действия салицилатов | Фенобарбитал усиливает биотрансформацию салицилатов в печени |
Опиоидные анальгетики (морфин и др.) | Неизбирательные ингибиторы МАО | Усиление и пролонгирование действия веществ I группы с возможным угнетением дыхания | Неизбирательные ингибиторы МАО угнетают инактивацию в печени веществ I группы |
Синтетические противодиабетические средства (хлорпропамид и др.) | Бутадион | Усиление гипогликемического эффекта вплоть до комы | Бутадион вытесняет вещества I группы из связи с белками плазмы крови, повышая их концентрацию в крови |
Салицилаты (кислота ацетилсалициловая) | Антацидные средства, оказывающие системное действие | Некоторое ослабление действия сали- цилатов | Антацидные средства уменьшают реабсорбцию салицилатов в почках (в щелочной среде), повышая их выведение с мочой. Концентрация салицилатов в крови при этом снижается |
высвобождают из комплекса с белками плазмы крови антикоагулянты непрямого действия (группы кумарина). Это повышает концентрацию свободной фракции антикоагулянтов и может привести к кровотечению. По аналогичному принципу бутадион и салицилаты увеличивают концентрацию в крови свободной фракции гипогликемических средств (типа хлорпропамида) и могут вызвать гипогликемическую кому.
Некоторые лекарственные средства способны взаимодействовать на уровне биотрансформации веществ. Имеются препараты, которые повышают (индуцируют) активность микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, дифенин, гризеофульвин и др.). На фоне действия последних биотрансформация многих веществ протекает более интенсивно, и это снижает выраженность и продолжительность их эффекта (как и самих индукторов ферментов). Однако в клинических условиях это проявляется достаточно отчетливо только при применении индукторов ферментов в больших дозах и достаточно длительное время.
Возможно также взаимодействие лекарственных средств, связанное с ингибирующим влиянием на микросомальные и немикросомальные ферменты. Так, известен ингибитор ксантиноксидазы - противоподагрический препарат аллопуринол, который повышает токсичность противоопухолевого средства меркаптопурина (усиливает его угнетающее действие на кроветворение). Тетурам, при-
меняемый при лечении алкоголизма, угнетает альдегиддегидрогеназу и, нарушая метаболизм этилового спирта, повышает его токсические эффекты.
Выведение лекарственных средств также может существенно изменяться при комбинированном применении веществ. Ранее уже было отмечено, что реабсорбция в почечных канальцах слабокислых и слабощелочных соединений зависит от значений рН первичной мочи. Изменяя ее реакцию, можно повысить или понизить степень ионизации вещества. Чем меньше ионизация, тем выше липофиль- ность вещества и тем интенсивнее протекает его реабсорбция в почечных каналь- цах. Естественно, что более ионизированные вещества плохо реабсорбируются и в большей степени выделяются с мочой. Для подщелачивания мочи используют натрия гидрокарбонат, а для подкисления - аммония хлорид (имеются и другие препараты аналогичного действия). При комбинированном применении лекарственных средств может нарушаться их секреция в почечных канальцах. Так, пробенецид угнетает секрецию пенициллинов в почечных канальцах и тем самым пролонгирует их антибактериальное действие.
Следует иметь в виду, что при взаимодействии веществ их фармакокинетика может изменяться на нескольких этапах одновременно (например, барбитураты влияют на всасывание и биотрансформацию неодикумарина).
Фармакодинамический тип взаимодействия отражает взаимодействие веществ, основанное на особенностях их фармакодинамики (табл. II.7). Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов (см. выше). При этом одно соединение может усиливать или ослаблять действие другого. В случае синергизма 1 взаимодействие веществ сопровождается усилением конечного эффекта.
Таблица II.7. Примеры фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств
1 От греч. synergos - действующие вместе.
Продолжение табл.
Синергизм лекарственных средств может проявляться простым суммированием или потенцированием эффектов. Суммированный (аддитивный 1) эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов (например, так взаимодействуют средства для наркоза). Если при введении двух веществ общий эффект превышает (иногда значительно) сумму эффектов обоих веществ, это свидетельствует о потенцировании (например, антипсихотические препараты потенцируют действие средств для наркоза).
Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия).
Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом. По аналогии с синергизмом выделяют прямой
1 От лат. additio - прибавление.
или косвенный антагонизм (о характере взаимодействия на уровне рецепторов см. выше).
Кроме того, выделяют так называемый синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются. Так, на фоне α-адреноблокаторов стимулирующее действие адреналина на α-адренорецепторы сосудов уменьшается, а на β-адренорецепторы - становится более выраженным.
Химическое и физико-химическое взаимодействие веществ в средах организма чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Так, уже была упомянута способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта. При передозировке антикоагулянта гепарина назначают его антидот - протамина сульфат, который инактивирует гепарин за счет электростатического взаимодействия с ним. Это примеры физико-химического взаимодействия.
Иллюстрацией химического взаимодействия является образование комплексонов. Так, ионы кальция связывает динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б; Na 2 ЭДТА), ионы свинца, ртути, кадмия, кобальта, урана - тетацин-кальций (СаNa 2 ЭДТА), ионы меди, ртути, свинца, железа, кальция - пеницилламин.
Таким образом, возможности фармакологического взаимодействия веществ весьма разнообразны (см. табл. II.6 и II.7).
Фармацевтическое взаимодействие
Возможны случаи фармацевтической несовместимости, при которой в процессе изготовления препаратов и(или) их хранения, а также при смешивании в одном шприце происходит взаимодействие компонентов смеси и наступают такие изменения, в результате которых препарат становится непригодным для практического использования. При этом имевшаяся ранее у исходных компонентов фармакотерапевтическая активность снижается или исчезает. В некоторых случаях появляются новые, иногда неблагоприятные (токсические) свойства.
В монографии обоснована позиция о том, что существуют не только методы лечения, основанные на эффекте лекарственного воздействия, но также принципы лечения, использующие ответную реакцию организма на эти воздействия.
В.В. Корпачев, д.м.н., профессор, руководитель отдела фармакотерапии эндокринных заболеваний Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины
Настоящий материал – это одна из глав книги «Фундаментальные основы гомеопатической фармакотерапии» (Киев, «Четверта хвиля», 2005), автором которой является доктор медицинских наук, профессор Вадим Валерьевич Корпачев.
Различные принципиальные подходы к лечению могут значительно расширить возможности медицины и позволяют добиться успехов там, где применение лекарственных средств на основе общепринятых принципов лечения будет недостаточно эффективно. Книга предназначена для врачей, клинических фармакологов, фармацевтов и специалистов, которых интересуют философские проблемы медицины и фармакотерапии.
Закономерности проявления лекарственных свойств в зависимости от дозы, а также от фазы действия – один из самых важных вопросов фармакологии, фармакотерапии, а возможно, и всей медицины. Знание этих закономерностей может значительно расширить возможности лечения многих заболеваний, сделать его более целенаправленным и физиологичным. Зависимость силы действия лекарственного средства от его дозы всегда привлекала внимание врачей. Еще Ибн-Сина во второй книге «Канона» писал: «Если десять человек переносят за один день ношу на расстояние в один фарсах, из этого не следует, что пять человек могут перенести ее на какое-либо расстояние, а тем более на расстояние в полфарсаха. Из этого не следует также и того, что половину этой ноши можно отделить, чтобы эти пятеро, получив ее отдельно, могли ее нести... Поэтому не всякий раз, как уменьшается масса лекарства и убавляется его сила, ты видишь, что его воздействие во столько же раз становится меньше. Отнюдь не обязательно также, чтобы само это лекарство оказывало действие, соответствующее его малой величине, на то, что поддается воздействию большого количества лекарства».
На заре развития медицины было установлено, что с увеличением дозы увеличивается и сила действия лекарства. Сейчас это известно не только фармакологам, но и каждому врачу-клиницисту. Но в какой степени идет это увеличение? И существует ли какая-либо закономерность вообще, т. е. сопровождается ли увеличение дозы в определенных отношениях таким же правильным нарастанием силы его действия или все обстоит как-то иначе?
Проведя серию исследований на эритроцитах аквариумных рыбок с некоторыми наркотиками, исследователь Джакуфф еще в прошлом веке вывел закон, который гласил, что нарастание силы действия яда не пропорционально нарастанию дозы – оно идет значительно быстрее последнего. Он установил, что с увеличением дозы в два раза сила действия увеличивается не вдвое, а в 11, 14, 15, 30, 50 раз. Но когда в лаборатории Н.П. Кравкова его сотрудник А.М. Лаговский проводил исследования на изолированном сердце с алкалоидами, это не подтвердилось. В защищенной в 1911 г. диссертации на степень доктора медицины «О зависимости силы действия ядов от дозы» он продемонстрировал пропорциональность в большинстве случаев силы действия испытуемого вещества его дозе.
И все-таки в дальнейшем исследователи подтвердили выводы Джакуффа. Было установлено, что непропорциональность выражена четче при малых дозах, чем больших.
Эмпирически было установлено, что каждому лекарству присуща минимальная доза, ниже которой оно уже не действенно. Эта минимальная доза различна у разных средств. При повышении дозы происходит простое усиление действия, либо же в различных органах поочередно наступают токсические эффекты. Для терапевтических целей обычно пользуются первым действием. Различают дозы троякого рода: малые, средние и большие. За терапевтическими дозами идут токсическая и смертельная, которые угрожают жизни или даже прерывают ее. Для многих веществ токсическая и смертельная дозы гораздо выше терапевтической, у некоторых же они разнятся от последней очень незначительно. С целью предотвратить отравления в терапевтических руководствах и учебниках по фармакологии указываются высшие разовые и суточные дозы. Изречение Парацельса «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным» подтвердилось на практике. Многие яды нашли применение в современной медицине при использовании их в нетоксичных дозах. Пример – яды пчел и змей. Даже боевые отравляющие вещества можно использовать с лечебной целью. Известно боевое отравляющее вещество иприт (дихлордиэтилсульфид), ядовитые свойства которого испытал на себе знаменитый химик Н. Зелинский, одним из первых синтезировавший его. Сегодня азотистые иприты – высокоэффективные противоопухолевые препараты.
Фармакологическая реакция изменяется по-разному, в зависимости от свойств лекарственного вещества (рис. 1). Если оно повышает функцию в малых дозах, увеличение дозы может вызвать обратное действие, которое будет проявлением его токсических свойств. Когда фармакологический препарат в низких дозах снижает функцию, увеличение дозы углубляет этот эффект вплоть до токсического.
В 1887 г. первая часть этой закономерности была сформулирована как правило Арндт-Шульца, согласно которому «малые дозы лекарственных веществ возбуждают, средние усиливают, большие угнетают, а очень большие парализуют деятельность живых элементов». Это правило распространяется не на все лекарственные вещества. Диапазон всех доз для одного и того же средства также довольно широк. Поэтому многие исследователи чаще всего изучали закономерности показателя доза–эффект в определенном диапазоне доз, чаще всего в области терапевтических или токсических.
Можно выделить три закономерности:
- cила действия увеличивается пропорционально нарастанию дозы, например у наркозных веществ жирного ряда (хлороформа, эфира, алкоголей);
- увеличение фармакологической активности наблюдается при небольшом увеличении начальных пороговых концентраций, а в дальнейшем возрастание дозы вызывает лишь слабое усиление эффекта (такую закономерность, например, проявляют морфин, пилокарпин и гистамин);
- с возрастанием дозы фармакологический эффект вначале повышается незначительно, а затем сильнее.
Эти закономерности изображены на рисунке 2. Как видно из приведенных на нем кривых, фармакологическая реакция не всегда возрастает пропорционально дозе. В некоторых случаях эффект увеличивается в большей степени или меньшей. S-образная форма кривой чаще всего встречается при исследовании токсических и смертельных доз, в диапазоне терапевтических доз она встречается редко. Необходимо отметить, что кривые, изображенные на рисунке 2, являются частью графика, приведенного на рисунке 1.
Советский фармаколог А.Н. Кудрин доказал существование ступенеобразной зависимости фармакологического эффекта от дозы, когда переход от одной величины реакции к другой иногда происходит скачкообразно, а иногда постепенно. Такая закономерность характерна для терапевтических доз.
Эффекты, обусловленные введением токсических доз, зависят не только от величины самой дозы или концентрации вещества, но также от времени его воздействия. На основе анализа различных соотношений между концентрацией и временем все яды разделили на две группы: хроноконцентрационные и концентрационные. Эффект последних зависит от их концентрации и не определяется временем действия (таковы летучие наркотики и местноанестезирующие вещества – кокаин, кураре). Токсический эффект хроноконцентрационных ядов существенно зависит от времени их действия. К ним относятся вещества, оказывающие влияние на обмен веществ и на некоторые ферментные системы.
На основе экспериментальных данных удалось значительно расширить номенклатуру используемых доз.
Различают такие виды доз:
- субпороговая – не вызывающая физиологического эффекта по избранному показателю;
- пороговая – вызывающая начальные проявления физиологического действия по регистрируемому показателю;
- терапевтическая – диапазон доз, вызывающих лечебный эффект в условиях экспериментальной терапии;
- токсическая – вызывающая отравление (резкое нарушение функций и структуры организма);
- максимально переносимая (толерантная) (ДМТ) – вызывающая отравление без смертельных исходов;
- эффективная (ЕД) – вызывающая программируемый эффект в определенном (заданном) проценте случаев;
- ЛД50 – вызывающая гибель 50% подопытных животных;
- ЛД100 – вызывающая гибель 100% подопытных животных.
Известно, что одни и те же вещества могут не оказывать действия на здоровый организм или орган и, наоборот, проявлять выраженный физиологический эффект в отношении больного. Например, здоровое сердце не реагирует так на дигиталис, как больное. Малые дозы некоторых гормональных веществ оказывают выраженное действие на больной организм, не проявляя активности на здоровом.
Объяснить подобное явление, вероятно, можно исходя из учения Н.Е. Введенского: при действии различных внешних раздражителей наступает такое состояние, когда на малый стимул биологические объекты отвечают повышенной реакцией (парадоксальная фаза). Аналогичная закономерность наблюдалась не только при действии физических факторов, но также многих лекарственных веществ. Парадоксальная фаза характеризуется еще и значительным снижением способности к ответу на более сильные воздействия. В механизме действия лекарств это явление также, вероятно, имеет важное практическое значение.
В конце прошлого столетия немецкие фармакологи Г. Нотнагель и М. Россбах в «Руководстве к фармакологии» (1885) писали, что в кураризованном состоянии в некоторых стадиях отравления при легчайшем прикосновении к коже, например при слабом проведении по ней пальцем, при дуновении на нее ртом, наблюдалось продолжительное повышение давления крови; зато сильнейшие болезненные вмешательства на тех же местах (прижигание горчичным спиртом, концентрированными кислотами, каленым железом и т. п.) не оказывали ни малейшего повышающего кровяное давление действия – мало того, изредка наблюдалось даже понижение давления. Они также отмечали, что у здоровых неотравленных животных ни легкие тактильные раздражения кожи, ни даже сильнейшие болезненные вмешательства не влияли на кровяное давление; ни электрические, ни химические или «каустические» раздражения не давали ожидаемых эффектов.
Итак, повышение дозы лекарственного вещества усиливает его фармакологический эффект в диапазоне как терапевтических, так и токсических доз. Если лекарство стимулирует функцию, то в диапазоне токсических доз наблюдается обратный эффект – угнетение. На фоне измененной реактивности организма могут наблюдаться извращенные реакции на введение малых и больших доз лекарственных веществ.
Но не только величина дозы определяет фармакологический эффект. Оказалось, что лекарственное вещество проявляет неоднозначное действие – угнетение функции или усиление ее, оно вызывает фармакологическую реакцию, которая во времени состоит из нескольких фаз. Понятие о фазах действия лекарств сформулировано еще в начале века, когда изучалось влияние мускарина на изолированное сердце. После погружения сердца в раствор мускарина оно вначале останавливалось в фазе расслабления (диастолы), а затем опять начинало сокращаться. После промывания в чистой питательной среде (когда ткань отмывалась от яда) отмечалось вторичное ослабление сердечной деятельности. Исследователи пришли к выводу, что момент выхода яда – это также фармакологически активная фаза.
Впоследствии было доказано, что подобная реакция наблюдается также при воздействии других веществ (пилокарпина, ареколина, адреналина) и на другие изолированные органы.
В 1911 г. Н.П. Кравков писал, что подобно тому, как при изучении действия электрического тока на нерв приходится считаться с моментом его замыкания и размыкания, так и при изучении действия яда необходимо принимать во внимание не только момент вхождения его в ткани и их насыщения, но и выход из них. В лаборатории Н.П. Кравкова позже было установлено, что не всегда исследуемое вещество дает одинаковый эффект в «фазе вхождения» и в «фазе выхождения». Например, вератрин и стрихнин суживают сосуды изолированного уха кролика в «фазе вхождения» и расширяют в «фазе выхождения». Алкоголь суживает сосуды в «фазе вхождения» и расширяет их в «фазе выхождения». При однозначном действии в обеих фазах часто эффект в «фазе выхождения» был значительно выше. В одной из своих работ Кравков писал, что при изучении действия какого-либо яда следует различать фазу его вхождения в ткани, фазу насыщения тканей (или пребывания в них) и, наконец, фазу выхождения из них. Заметим, что эти результаты были получены на изолированных органах и, значит, их нельзя полностью переносить на целостный организм. В настоящее время трудно ответить, будут ли подобные закономерности проявляться, например, при насыщении организма каким-либо фармакологическим препаратом. Гипотеза Кравкова имеет лишь историческое значение.
Продолжение в следующих номерах.