Нормативному регулированию данной сферы было посвящено обсуждение участниками секции, прошедшей в рамках "ФармМедОбращения 2015".

В конце прошлого года Президент РФ подписал Федеральный закон №429-ФЗ "О внесении изменений в Федеральный закон №61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (далее — Закон). Данным законом была введена новая процедура мониторинга эффективности и безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении в Российской Федерации, — фармаконадзор. Мониторинг проводится для выявления, оценки и предотвращения нежелательных последствий применения лекарственных препаратов. При получении информации о наличии негативных факторов при применении ЛП, в т.ч. в ходе осуществления фармаконадзора контрольно-надзорными органами иностранных государств, решается вопрос о приостановлении применения лекарственного препарата.

Закон изменил требования к спонтанной отчетности. Субъекты обращения ЛС обязаны сообщать не только о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях (НР). Теперь это более тонко настраиваемый объем срочной и периодической отчетности, который рассматривается в подзаконном нормативном акте, отметил на секции заместитель начальника Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора Сергей Глаголев .

Закон ввел общие стандарты работы в области системы фармаконадзора и придал легальный статус надлежащей практике фармаконадзора (Good Pharmacovigilance Practice, или GVP), которая стала в последнее время неотъемлемым элементом гарантий безопасности, эффективности и качества ЛП во всем мире. Соответственно, держатели или владельцы регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований в РФ, обязаны осуществлять прием, учет, обработку, анализ и хранение поступающих в их адрес от субъектов обращения ЛС и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов.

При выявлении информации о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях, а также других фактов, влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов, держатели или владельцы регистрационных удостоверений ЛП обязаны принять меры для устранения негативных последствий применения таких лекарственных препаратов и дополнительного сбора данных об их эффективности и безопасности.

Кроме того, внесенные изменения позволяют Росздравнадзору приостанавливать обращение препарата при отсутствии исполнения требований фармаконадзора. Это эффективная мера защиты пациентов от применения потенциально опасных лекарственных препаратов.

Во исполнение Закона №429-ФЗ Росздравнадзор разработал проект приказа "Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора". Данный нормативный правовой акт будет распространяться на всех участников обращения лекарственных средств. Основной его целью является установление требований к осуществлению фармаконадзора; определение норм, регулирующих вопросы представления в Росздравнадзор субъектами обращения лекарственных средств информации о нежелательных реакциях и других проблемах безопасности ЛС; деятельность Росздравнадзора по сбору, обработке и анализу данных о безопасности ЛС; а также вопросы исполнения держателями регистрационных удостоверений и организациями, на имя которых выданы разрешения по проведению клинических исследований, обязанностей по обеспечению безопасности ЛП при выявлении новых данных по их безопасности. Проект приказа гармонизирован с руководством по надлежащей практике фармаконадзора (GVP) Евразийского экономического союза (ЕАЭС).

Прежде всего, этот документ регламентирует требования к спонтанной и срочной отчетности. Он содержит детальные требования к срочному сообщению об отдельных видах нежелательных реакций по отдельности для держателей регистрационных удостоверений (РУ), организаций, проводящих клинические исследования, и медицинских организаций.

Проект приказа регламентирует рекомендуемые образцы отчетности. Формы основных документов — извещение о нежелательной реакции на зарегистрированный ЛП, извещение о НР на препарат в клиническом исследовании, периодический отчет по безопасности зарегистрированных ЛП (ПОБ), отчет по безопасности ЛП, изучаемых в клинических исследованиях (РОБ), план управления рисками (ПУР) — гармонизированы с руководствами ICH и GVP ЕАЭС.

При выявлении новых проблем безопасности ЛП держатели РУ обязаны представлять в Росздравнадзор планы управления рисками.

Сообщения о НР направляются в Росздравнадзор в электронном виде либо по почте, факсу, а ПОБ, РОБ и ПУР — в электронном виде. Уже сейчас около 20% информации поступает в таком виде, подчеркнул С.В. Глаголев.

В проекте приказа регламентированы требования к минимуму информации, после сбора которой начинается отсчет регуляторных сроков для спонтанных сообщений о нежелательных реакциях. Это четыре стандартных критерия, подразумевающих идентификацию пациента, симптомов нежелательной реакции, препарата и отправителя данной информации. Срок представления спонтанных сообщений о значимых реакциях держателями РУ и организациями, проводящими клинические исследования, — не более 15 календарных дней начиная с того момента, как сойдутся эти четыре условия.

Кроме того, устанавливаются требования к сообщению о серьезных НР, произошедших в результате неверной интерпретации инструкции к ЛП. Важно, чтобы в случаях, если препарат неправильно применяется врачами из-за, допустим, нечетких указаний о способах его применения, такие сообщения содержали особые сведения.

Требования к спонтанной отчетности подразумевают и самостоятельную работу с научной литературой. Теперь держатели РУ должны направлять в Росздравнадзор информацию о литературных находках, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП.

Еще один аспект, который касается в большей степени транснациональных производителей. При внесении любых изменений в инструкцию, изменении порядка отпуска из аптек, приостановлении применения, отмене государственной регистрации или иных ограничениях обращения ЛП на территории иностранных государств в связи с выявлением НР держатели РУ обязаны отослать в Росздравнадзор срочное сообщение.

Новый стандарт для ПОБ, принятый в документах Евразийского экономического союза, нацелен, что важно, не столько на перечисление индивидуальных нежелательных реакций, сколько на интегральную оценку соотношения пользы и рисков. Другими словами, держатель РУ обязан аргументировать возможность сохранения препарата на рынке в контексте мер по обеспечению его безопасности либо аргументировать принятие дополнительных мер по минимизации рисков.

Периодические отчеты по безопасности зарегистрированных ЛП представляются в Росздравнадзор в течение 100 календарных дней после закрытия периода сбора данных о НР и другой информации по безопасности и эффективности ЛП. Для тех препаратов, сроки и периодичность представления ПОБ на которые не утверждены Росздравнадзором, срок представления отсчитывается от даты первой государственной регистрации препарата в мире.

Росздравнадзор получает право запрашивать у держателя РУ внеочередной ПОБ при выявлении НР, не содержащихся в инструкции и изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП. Он также представляется в течение 100 календарных дней после закрытия периода сбора данных. Это крайне важно для оперативного реагирования на новые данные по безопасности ЛП, считает С.В. Глаголев.

Также проектом приказа Росздравнадзора вводятся требования к отчетам по безопасности ЛП, изучаемых в клинических исследованиях. РОБ подается ежегодно, отсчитывая от даты включения первого пациента в клинические исследования данного препарата в мире. Также вводится норма внеочередного представления данного отчета.

Приказ гармонизирован не только с надлежащей практикой фармаконадзора Евразийского экономического союза, но и с законодательством о техническом регулировании, которое устанавливает прямую ответственность производителя за обеспечение эффективности и безопасности продукции. Исходя из этого, при выявлении информации, создающей угрозу для жизни и здоровья пациента, Росздравнадзор должен направить ее держателю РУ препарата с тем, чтобы он провел самостоятельную проверку достоверности этих фактов и разработал план управления рисками. Причем в период подготовки этого плана держатель РУ также обязан принимать меры, направленные на профилактику или минимизацию рисков, связанных с использованием ЛП.

План управления рисками направляется в Росздравнадзор в течение 60 рабочих дней после получения от регулятора запроса о необходимости его разработки. ПУР должен быть адаптирован к специфике отечественной системы здравоохранения. Меры по минимизации рисков, пригодные для других стран, не всегда могут работать в нашей стране. ПУР согласуется с Росздравнадзором. Регулятор может направлять запросы по изменению и дополнению его структуры.

Выполнение мероприятий по плану управления рисками - это могут быть исследования, меры по профилактике вреда и др. — должно отслеживаться производителем. Отчетность об эффективности этих мероприятий должна храниться в компаниях, а также представляться в Росздравнадзор, в т.ч. в рамках ПОБ.

Росздравнадзор получает возможность проведения проверок в рамках расследования нежелательных реакций. Это могут быть проверки медицинских организаций на соответствие лечения пациентов порядкам и стандартам по оказанию медицинской помощи. Это может быть отбор образцов ЛП, вызвавших реакцию, или архивных образцов в необходимых случаях.

Также Росздравнадзор может посетить фармацевтических производителей с целью оценки исполнения ими законодательных обязанностей по фармаконадзору. Естественно, принципиальные изменения в требованиях к мониторингу безопасности ЛС, увеличение в нем роли производителя диктует необходимость создания системы интегрированных регуляторных требований к системе фармаконадзора предприятий, отметил С.В. Глаголев.

С 1 января 2016 г. вступает в силу Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС. В контексте этого события решающее значение приобретает соответствие работы производителя требованиям надлежащей практики фармаконадзора. Этот документ вступит в силу одновременно как приказ Минздрава России и как документ ЕАЭС (пока разработан проект).

Правила надлежащей практики фармаконадзора базируются на идеологии ISO 9000 — серии международных стандартов, описывающих требования к системе менеджмента качества организаций и предприятий. Это подразумевает предельную стандартизацию всех ключевых моментов работы - подачи спонтанных сообщений, оценки рисков, подготовки планов управления рисками и т.д. Устанавливаются требования к самостоятельному аудиту компании и контролю регуляторными органами. Кроме того, предполагается самостоятельное прогнозирование рисков применения ЛП в пострегистрационном периоде и непрерывное обучение и совершенствование сотрудников.

Вся информация об организации системы фармаконадзора фармацевтической компании теперь должна будет содержаться в отдельном документе — мастер-файле. Это не описание системы фармаконадзора, подаваемое ранее в регистрационном досье. Это документ, который постоянно пересматривается производителем и находится на территории Таможенного союза. Он может храниться в бумажном или электронном виде. Мастер-файл может быть проверен в ходе инспекции и затребован в ходе регистрации ЛП.

Также документ содержит требования к уполномоченному лицу по фармаконадзору. Идеология GVP во многом основана не только на качественной обратной связи, но и на единоначалии. Соответственно, на территории Таможенного союза должен быть такой уполномоченный, который несет персональную ответственность за выполнение требований фармаконадзора. Он должен быть доступен регуляторным органам, образно говоря, 24 часа в сутки 7 дней в неделю. На него возлагаются обязанности по поддержанию системы фармаконадзора в работоспособном состоянии.

Очевидно усиление роли производителя в системе фармаконадзора. Теперь она не сводится к подаче сообщений, это самостоятельная работа производителя с угрозами изменения соотношения пользы и риска лекарственного препарата на рынке.

А.Н. МИРОНОВ, В.А. МЕРКУЛОВ, И.В. САКАЕВА, Н.Д. БУНЯТЯН, В.К. ЛЕПАХИН, Б.К. РОМАНОВ, А.П. ПЕРЕВЕРЗЕВ , ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России

Оценку потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков необходимо проводить на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства. В данной статье приводится обзор некоторых из существующих в настоящее время количественных, полуколичественных и качественных методов анализа соотношения «польза -- риск», а также предпринимается попытка поиска универсального способа, который мог бы с успехом применяться как регуляторными органами разных стран, так и фармацевтическими компаниями и организациями, проводящими клинические исследования лекарственных средств.

После талидомидовой трагедии 1960 г. проблема объективной оценки ожидаемой пользы и потенциальных рисков (особенно непредвиденных, серьезных и редких), ассоциированных с фармакотерапией, встала перед специалистами здравоохранения особенно остро. Для ее решения требовалось проведение большой работы по поиску эффективных методов и моделей, которые позволили бы дать научное обоснование потенциальной пользы и возможных рисков фармакотерапии на всех этапах обращения ЛС. В ходе этой работы были созданы глобальная (VigiBase, 1968) и локальная базы данных нежелательных реакций на ЛС, сформирован терминологический словарь нежелательных реакций (НР) WHO-ART (1968), реализована Программа ВОЗ по международному мониторингу ЛС (1968), дано определение нежелательного явления и нежелательной реакции (1969), но настоящий прорыв в этой области был совершен только в последние 10--15 лет.

В 1998 г. Советом международных научно-медицинских организаций (The Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) был подготовлен доклад рабочей группы (Report of CIOMS Working Group IV) под названием «Баланс между пользой и риском для находящихся в обращении ЛС: оценка сигналов о безопасности» (Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals).

Этот документ имел большое значение для проведения дальнейших исследований в области оценки потенциальных рисков и пользы лекарственной терапии, т. к. представлял собой систематизацию имеющихся на тот момент знаний. В данном докладе термин «польза» (benefit) от применения ЛС определяется как «любой положительный результат (эффект) для индивидуума или популяции», а «риск» (risk) -- как «вероятность наступления негативного события (вреда)».
Экспертами CIOMS уточняется, что ожидаемая польза может иметь числовое выражение, отражающее вероятность наступления положительного эффекта, а при описании рисков необходимо указывать на их тяжесть, продолжительность и временной интервал, в рамках которого они могут развиться.

Данные определения актуальны по сей день и включены в «Словарь терминов, используемых в фармаконадзоре», опубликованный Центром мониторинга лекарственных средств в Упсале, Швеция (Uppsala Monitoring Centre, UMC) .

Существуют, однако, и другие, расширенные определения понятий «польза» и «риск». Так, в англоязычной литературе можно встретить следующие трактовки:

 Польза -- это «любые положительные изменения в состоянии здоровья человека, улучшение качества жизни или экономических показателей, вызванные применением ЛС у индивидуума или группы лиц» .
 Риск -- это «вероятность развития нежелательных или неблагоприятных исходов и характеристика тяжести вреда, причиненного здоровью индивидуумов в определенной популяции вследствие применения определенной медицинской технологии для терапии патологического состояния при определенных условиях» .

Оценка соотношения «польза -- риск», согласно директивам Европейского союза DIR 2001/83/EC Art 1(28a) и DIR 2001/83/EC Art 1(28), подразумевает «сопоставление положительных терапевтических эффектов и возможных рисков, связанных с использованием ЛС», что необходимо для «подготовки научно обоснованного заключения о безопасности использования ЛС в медицинской практике».

Основными принципами данного анализа являются использование сопоставимых величин, сбор и оценка всей значимой информации, касающейся рисков и пользы (объективность), «прозрачность» процедуры, ее воспроизводимость и универсальность.

Схематично процесс проведения анализа соотношения «польза -- риск» на любом этапе обращения ЛС представлен на рисунке 1 . На основании результатов анализа принимается одно из возможных решений: оставить все без изменений; внести ЛС в перечень медикаментов, требующих пристального наблюдения (т. н. тактика «наблюдения и ожидания»); провести дополнительные клинические исследования; внести изменения в инструкцию по медицинскому применению; ограничить применение препарата; приостановить действие регистрационного удостоверения; изъять препарат из обращения .

Для достижения объективности анализа и облегчения принятия решения авторами был предложен целый ряд методов оценки соотношения «польза -- риск»: количественных, полуколичественных и качественных. В Report of CIOMS Working Group IV представлено подробное описание и примеры двух таких методов: «метод троек» (Edwards R. et al., 1996) и TURBO-model .

Эти методы были первыми из описанных, они просты в использовании и экономически доступны, однако по причине низкой информативности они ограничены в применении и не используются на практике ни регуляторными органами, ни заявителями .

Сегодня, спустя 15 лет, арсенал методов оценки соотношения «польза -- риск», используемых фармацевтическими компаниями и регуляторами (основными заинтересованными сторонами), значительно расширился и насчитывает уже несколько десятков. Анализ литературных источников, проведенный Guo et al. , выявил не менее 12 только количественных методов оценки соотношения «польза -- риск»:

1. Quantitative Framework for Risk and Benefit Assessment (QFRBA).
2. Benefit-less-risk analysis (BLRA).
3. Quality-adjusted Time Without Symptoms and Toxicity (Q-TWiST).
4. Number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH).
5. Relative value adjusted number needed to treat (RV-NNT).
6. Minimum clinical efficacy (MCE).
7. Incremental net health benefit (INHB).
8. Risk-benefit plane (RBP) and risk-benefit acceptability threshold (RBAT).
9. Probabilistic simulation methods (PSM) and Monte Carlo simulation (MCS).
10. Multicriteria decision analysis (MCDA).
11. Risk-benefit contour (RBC).
12. Stated preference method (SPM) or maximum acceptable risk (MAR).

При этом в данный анализ не были включены качественные и полуколичественные методы, такие как PrOACT, PhRMA Benefit Risk Action Team (BRAT) , CMR CASS study и др. Каждый из них имеет как сильные, так и слабые стороны, но ни один не отвечает всем требованиям, предъявляемым экспертами к методам проведения анализа соотношения «польза -- риск».

«Экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки «польза -- риск» при применении ЛС. Кажется маловероятным, что количественные методы могут полностью заменить качественные» .

В 2013 г. J. Leong et al. было проведено международное исследование с целью выявить наиболее информативные методы, которые могли бы применяться в работе субъектов обращения ЛС разных стран (регуляторные органы и фармацевтические компании), а также определить условия создания и использования универсальной модели (universal framework) оценки соотношения «польза -- риск». В исследовании приняли участие 11 регуляторных органов (EMA, National agencies of Belgium, Denmark, Ireland, Netherlands, Sweden, MHRA, US FDA, TGA, Health Canada, Health Sciences Authority of Singapore) и 20 фармацевтических компаний (в т. ч. Abbott, AstraZeneca, Bayer, Biogen, Bristol-Myers Squibb, Celgen, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, GSK и др.).

Было установлено, что ни один регуляторный орган и ни одна фармацевтическая компания не используют в настоящее время только количественные методы оценки соотношения «польза -- риск».

Пять из 11 регуляторных органов применяют качественные, а остальные 6 -- полуколичественные методы оценки. Сходное соотношение было отмечено и в фармацевтических фирмах (10 и 9 компаний соответственно). Два из 5 регуляторов и 8 из 10 компаний, использующих исключительно качественные методы, не планируют внедрять количественные или полуколичественные методы.

И регуляторные органы, и фармацевтические компании согласны использовать универсальную модель оценки соотношения «польза -- риск» (если такая будет создана) и считают, что данная модель должна содержать качественно подготовленную документацию, предоставлять возможность для коммуникаций между субъектами обращения ЛС, быть максимально «прозрачной», воспроизводимой и объективной.

Основными препятствиями для разработки, внедрения и использования универсальной модели были названы: отсутствие консенсуса в отношении целей и методов модели; культурные различия между странами; различия в подходах к терапии заболеваний; ограниченность ресурсов; ограничения и недостатки самой модели .

Таким образом, из большого количества предложенных на сегодняшний день методов оценки соотношения «польза -- риск» ни один не может считаться универсальным или стандартным.

Необходимо проведение дальнейших исследований в данной области, а также разработка нормативно-правовой базы, регламентирующей применение тех или иных методов.

Это позволит повысить качество проводимой экспертизы и, самое главное, улучшить ситуацию с обеспечением безопасности лекарственной терапии.

Источники:
1. Leong J et al.. Is there a need for a universal benefit-risk assessment framework for medicines? Regulatory and industry perspectives. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Sep;22(9):1004-12.
2. Glossary of terms used in Pharmacovigilance. Available at: http://www.who-umc.org.
3. Benefit, Risk and Cost Management of Drugs. Report of the CPHA National Advisory Panel on Risk/Benefit Management of Drugs. Canadian Public Health Association, January 1993.
4. Report of CIOMS Working Group IV. Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals., Geneva, 1998.
5. Benefit-risk methodology project: Work package 2 report EMA/549682/2010
6. Guo JJ et al. A review of quantitative risk-benefit methodologies for assessing drug safety and efficacy-report of the ISPOR risk-benefit management working group. Value Health. 2010 Aug;13(5):657-66.
7. CHMP working group on benefit -- risk assessment methods, 2008.

В результате изучения главы студент должен:

знать

• механизмы действия лекарственных средств;
• принципы диагностики, коррекции и профилактики нежелательных лекарственных реакций, взаимодействия лекарственных средств;
• анатомо-физиологические особенности детского организма и их влияние на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов;

уметь

• предупреждать нежелательные лекарственные реакции;
• прогнозировать взаимодействие лекарственных средств с пищей, алкоголем;
• предупреждать действие факторов риска лекарственного взаимодействия;
• оценивать комбинации препаратов для лечения конкретных заболеваний (опасная, потенциально опасная, индифферентная, суммация, потенцирование, антагонизм);
• определять рациональные, нерациональные и опасные комбинации лекарственных средств;
• находить взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой;

владеть навыками

• определения факторов риска развития нежелательных лекарственных реакций;
• диагностики, первой помощи, применения основных принципов терапии токсических эффектов лекарственных средств;
• прогнозирования видов взаимодействия лекарственных средств;
• использования возможного фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств (прямого и косвенного) для усиления эффекта;
• расчета дозы лекарственного средства для детей.

Нежелательные побочные реакции. Синдром отмены

Развитие высоких технологий обеспечило получение новых поколений препаратов с помощью методов генной инженерии. Совершенствуются методы синтеза, очистки лекарственных веществ, разрабатываются новые лекарственные формы с управляемой длительностью эффекта. Но процесс повышения специфической активности лекарств не всегда сопровождается повышением их безопасности. Напротив, число и тяжесть лекарственных осложнений с каждым годом возрастают. От осложнений лекарственной терапии, по данным экспертов ВОЗ, ежегодно погибает около 1% жителей земного шара. По данным американских врачей, в США каждый четвертый больной госпитализируется по поводу лекарственных осложнений. Нежелательные лекарственные реакции наблюдаются у 4–29% больных, получающих различные лекарственные средства. У половины из этих пациентов побочные реакции служат причиной прекращения терапии, а в трети случаев сами требуют лечения. С увеличением числа одновременно вводимых лекарств частота развития побочных явлений возрастает, что, как правило, наблюдается при патологиях, требующих применения нескольких средств и длительных курсов лечения (злокачественные новообразования, сердечные, психические заболевания, некоторые инфекции). Риск нежелательных реакций возрастает при использовании нелицензированных и назначаемых не по строгим показаниям лекарств. Наиболее распространенные неблагоприятные эффекты лекарственных средств: токсические влияния, побочные действия, аллергические реакции, вероятные аллергические реакции. Согласно определению ВОЗ к нежелательным побочным реакциям (НПР) относится любая реакция на ЛС, вредная и нежелательная для организма, которая возникает при его использовании для лечения, диагностики и профилактики заболеваний. По предложению ВОЗ для описания НПР была предложена унифицированная терминология.

• 1. Побочные эффекты – любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, который развивается при использовании в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическим действием.
• 2. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) – вредные и непредвиденные эффекты вследствие применения лекарственного препарата в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека.
• 3. Нежелательный случай – любое неблагоприятное событие, которое возникает на фоне лечения лекарственным препаратом и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с его применением .

Примеры нежелательных побочных реакций (эффектов), обусловленных фармакологическими свойствами Л С, приведены на рис. 3.1.

В 1971 г. Л. Клугг выделил следующие группы патологических реакций на введение ЛС:

• 1) легкие лекарственные реакции, не требующие специального лечения и не увеличивающие времени пребывания пациента в стационаре;
• 2) реакции средней выраженности, при которых необходимы специальная терапия и продолжительное пребывание в стационаре;
• 3) тяжелые реакции, угрожающие жизни больного;
• 4) смертельные реакции.

К тяжелым и смертельным реакциям относятся:

• желудочно-кишечные кровотечения и другие осложнения пептических язв (при использовании глюкокортикоидов, НПВС, антикоагулянтов);
• другие кровотечения (при применении цитостатиков);
• апластическая анемия и агранулоцитоз (при назначении хлорамфеникола, цитостатиков, препаратов золота, НПВС-производных пиразолона);
• поражения печени (противотуберкулезные и психотропные средства, цитостатики, тетрациклин);
• анафилактический шок на антибактериальные лекарственные средства (особенно группы пенициллина) и новокаин;
• поражения почек (при использовании нестероидных противовоспалительных средств, аминогликозидов);
• иммуносупрессия (цитостатики, глюкокортикоиды).

Рис. 3.1.

Классификация по этиопатогенстическому принципу (В. Г. Кукес, 2004)

• 1. Токсические реакции.
• 1.1. Абсолютное увеличение концентрации Л С (передозировка Л С).
• 1.2. Относительное увеличение концентрации Л С, обусловленное генетическим изменением либо фармакокинетики, либо фармакодинамики (клеток-мишеней) ЛС.
• 1.3. Негенетические изменения фармакокинетики, обусловленные сопутствующей патологией органов и систем, взаимодействием нескольких ЛС при одновременном назначении, и фармакодинамики, обусловленные нарушением чувствительности молекул-мишеней.
• 1.4. Отдаленные реакции без существенного изменения концентрации ЛС (тератогенные и канцерогенные).
• 2.1. Прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты (гепарин вызывает кровотечение, β-блокатор может вызвать бронхоспазм, гормоны надпочечников провоцируют иммунодефицит, атропин вызывает сухость во рту).
• 2.2. Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты – суперинфекция и дисбактериозы; синдром отмены; лекарственная зависимость.
• 3. Истинные аллергические реакции.
• 4. Псевдоаллергическая реакция.
• 5. Идиосинкразия – генетически обусловленный извращенный фармакологический ответ на первое введение ЛС.
• 6. Психогенные побочные реакции.
• 7. Ятрогенные побочные эффекты.

Очень частые ПЛР возникают более чем у 10% пациентов, принимающих ЛС. Частые ПЛР развиваются у 1–10% больных, менее частые – у 0,1–1% пациентов, редкие – в 0,01–0,1% случаев, очень редкие – в менее 0,01% случаев.

Побочные действия ЛС подразделяются:

• на достоверные – возникают на фоне приема препарата, проходят после отмены, вновь возникают при повторном назначении;
• возможные – возникают на фоне приема, проходят после отмены, но препарат не назначают повторно, поэтому нельзя убедиться в наличии связи его назначения и симптомов, возникших на фоне его приема;
• сомнительные:
  • а) возникают на фоне приема, исчезают в процессе лечения,
  • б) возникают на фоне приема, но трудно исключить случайный характер.

Ряд ученых предложили распределить ПД ЛС по системному принципу, приведенному ниже.

• 1. Полиорганные нарушения: анафилаксия, ангионевротический отек, васкулит, индуцированная медикаментами СКВ, злокачественный нейролептический синдром и злокачественная гипертермия, лихорадка, отек Квинке, сывороточная болезнь.
• 2. Эндокринные нарушения : синдром, сходный с болезнью Аддисона, галакторея (иногда аменорея), гинекомастия, нарушения эякуляции, приапизм, нарушение полового влечения и потенции, угнетение сперматогенеза и оогенеза, нарушения функции щитовидной железы, обратимая надпочечниковая недостаточность, рак влагалища.
• 3. Нарушения обмена веществ : гипербилирубинемия, гиперкальциемия, гииер- и гипогликемия, гипер- и гипокалиемия, гиперурикемия, гипонатриемия (вследствие разведения крови из-за истощения запаса солей), метаболический ацидоз, обострение порфирии.
• 4. Поражения кожи : крапивница, алопеция, экзема, контактный дерматит, некроз кожи, акне, геморрагическая сыпь, гиперпигментация, гипертрихоз. Возможны полиморфная эритема или синдром Стивенса – Джонсона, синдром Лайелла, поражение ногтей, синдром Рейно. Сыпь (напоминающая красный плоский лишай), узловатая эритема, эксфолиативный дерматит (эритродермия), стойкая лекарственная сыпь (фиксированная токсикодермия), лихеноидные высыпания, фотодерматиты, фототоксические и фотоаллергические реакции, пурпура, неспецифическая сыпь (другие виды), эпидермальный токсический некролиз (буллезный).
• 5. Гематологические нарушения : агранулоцитоз (табл. 3.1), нарушения свертываемости или гипотромбинемия, эозинофилия, гемолитическая анемия (в том числе при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), лейкоцитоз, лимфаденопатия, мегалобластическая анемия, панцитопения (апластическая анемия), изолированная аплазия эритроцитарного ростка, тромбоцитопения. ЛС, нарушающие эритропоэз, представлены в табл. 3.2.

Таблица 3.1

Группы ЛС, наиболее часто вызывающие агранулоцитоз

Таблица 3.2

ЛС, нарушающие эритропоэз

• 6. Сердечно-сосудистые нарушения : стенокардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада, боль в груди (неишемическая), кардиомиопатия. Задержка жидкости в организме или застойная сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, перикардит и перикардиальный выпот, тромбоэмболия. Противоаритмические ЛС 1а и III классов могут спровоцировать развитие блокад и аритмий; трициклические антидепрессанты, дигоксин, прокаинамид – ишемию миокарда; метилксантины и дипиридамол – синдром обкрадывания (ухудшение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда). При одномоментном назначении антигистаминных препаратов с ингибиторами цитохрома Р450 ЗА4 (эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, хинидин) у пациентов с заболеваниями печени может развиться удлинение интервала Q – Т. Удлинение интервала Q – Т на 0,3-0,6 см/с в ответ на прием ЛС должно вызывать настороженность. Увеличение более чем на 0,6 см/с считается абсолютным риском развития полиморфной желудочковой тахикардии по типу "пируэт".
• 7. Нарушения функций дыхательной системы, бронхоспазм, инфильтраты в легких, кашель, легочная гипертензия, обструкция дыхательных путей, отек легких, отек слизистой оболочки носа, угнетение дыхания. Холиномиметики, β-блокаторы, соли золота, ацетилцистеин, симпатолитики, НВПС могут привести к развитию обструкции бронхов. Ингибиторы АПФ и кромоглициевая кислота нарушают метаболизм биогенных аминов и приводят к развитию кашля. При применении антибиотиков, сульфаниламидов, нитрофуранов развивается эозинофильная инфильтрация. При назначении амиодарона его метаболиты связывают липиды лизосом альвеолярных макрофагов, нарушая метаболизм фосфолипидов, которые откладываются в альвеолах. В результате развивается "амиодароновое легкое".
• 8. Желудочно-кишечные нарушения : желчные камни, сгущение и застой желчи, холестатический гепатит, токсическое поражение печени, холестатическая желтуха, диффузная гепатоцеллюлярная недостаточность. Возможны запор или кишечная непроходимость, диарея или колит, изъязвления кишечника, тошнота или рвота. Развиваются также изменения в полости рта (гиперплазия десен, воспаление слюнных желез, извращение вкуса, язвы слизистой оболочки рта, желтый окрас зубов), синдром нарушенного всасывания, панкреатит, язвы желудка и кишечника, желудочно- кишечное кровотечение. Наиболее часто НПР проявляются нарушением моторики желудочно-кишечного тракта и диспепсией, иногда возникает боль в животе, диарея. При назначении НВПС и глюкокортикостероидов развиваются гастропатии, изъязвления слизистой оболочки кишечника, в тяжелых случаях – желудочно-кишечные кровотечения.

Риск развития гастропатии при назначении НВПС представлен в табл. 3.3.

Таблица 3.3

Риск развития гастропатии при назначении НВПС

Антагонисты фолиевой кислоты снижают защитные свойства муцина, что приводит к поражению тонкого кишечника. Подобным механизмом обладают и цитостатики. Бета-блокаторы, в том числе и кардиоселективные, с разной частотой вызывают диспепсические нарушения. Антибиотики нарушают биоценоз в кишечнике, приводя к развитию дисбактериоза. ЛС, вызывающие гепатотоксические реакции, представлены в табл. 3.4.

Таблица 3.4

ЛС, вызывающие гепатотоксические реакции

9. Поражения почек и мочевыделительной системы; геморрагический цистит, дисфункция мочевого пузыря (нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, недержание мочи), интерстициальный нефрит, камнеобразование, кристаллурия, нарушение концентрационной способности почек с полиурией (или нефрогенный несахарный диабет), нефротический синдром, обструктивная уропатия (экстраренальная, интраренальная), острый канальцевый некроз почек, почечная дисфункция (почечная недостаточность), почечный канальцевый ацидоз. Нефротоксические ЛС: аллопуринол, амиодарон, 5-аминосалициловая кислота, ампициллин, амфотерицин В, ацетилцистеин, ацикловир, Бутадион, ванкомицин, гентамицин, декстраны с низкой молекулярной массой, фенитоин, железа сульфат, изониазид, каптоприл, Левомицетин, напроксен, Новокаинамид, парацетамол, бензилпенициллин, пероральные контрацептивы, препараты золота, препараты висмута, препараты йода, рентгеноконтрастные средства, рифампицин, салицилаты, сульфаниламиды, тиазиды, фуросемид и др.

Среди препаратов, провоцирующих камнеобразование, в зависимости от механизма камнеобразования выделяют несколько групп:

• 1) ЛС, метаболиты которых плохо растворимы в воде: сульфадимезин, сульфацетамид;
• 2) ЛС, повышающие содержание в моче эндогенных метаболитов, выпадающих в осадок: 6-меркаптопурин, триамтерен;
• 3) ЛС, повышающие концентрацию кальция в моче: фуросемид, тиазиды, этакриновая кислота, витамин Д.

Для профилактики камнеобразования такие ЛС необходимо запивать большим количеством воды.

• 10. Неврологические нарушения; головная боль, тремор, судороги (эпилептические припадки), экстрапирамидные расстройства. Асептический менингит, блокада нервно-мышечного проведения, инсульт (геморрагический, ишемический), обострение миастении. Периферическая нейропатия, псевдоопухоль головного мозга (или внутричерепная гипертензия).
• 11. Нарушения зрения: боль в глазах, глаукома, катаракта, нарушения восприятия цвета, отек роговицы, помутнение роговицы, неврит зрительного нерва, ретинопатия.
• 12. Нарушения слуха : вестибулярные нарушения, глухота (тугоухость).
• 13. Патология опорно-двигательного аппарата : подагра, поражение костей (остеопороз, остеомаляция, миопатия или миалгия), рабдомиолиз, разрывы сухожилий и связок. Лекарственные болезни костной и хрящевой тканей (изониазид, циклофосфан, хлорохин). Синдром лекарственной красной волчанки (анрессин, производные гидразида изоникотиновой кислоты, пенициллины, аминогликозиды, тетрациклины, дифенин, новокаинамид, производные тиоурацила).
• 14. Психические расстройства (могут проявляться от легких нарушений сна до тяжелых психических состояний): возбуждение, делирий или спутанность сознания, депрессия, сонливость, галлюцинаторные состояния, гипомания, мания или возбуждение, параноидные или шизофреноподобные реакции, расстройства сна (табл. 3.5).

В настоящее время современному уровню знаний в большей степени соответствует классификация, в основу которой положены предложения

О. Л. Уэйда и Л. Бейли , М. Ролинса и В. Томпсона , модифицированные впоследствии Р. Д. Ройером . Данная классификация одобрена ВОЗ, часто называется "алфавитной" (А, В, С, D, Е ), используется как в работе национальных и региональных центров по изучению ПД ЛС разных стран мира, так и в Программе ВОЗ по международному мониторингу лекарств. Согласно этой Программе НПР условно подразделяются на следующие типы.

• Тип А. Наиболее распространены (90% НЛР). Неблагоприятные побочные реакции, зависимые от дозы (фармакологические побочные эффекты, токсические побочные эффекты, вторичные эффекты). Связаны с фармакодинамикой ЛС или токсичностью самой молекулы. Зависят от концентрации ЛС и (или) от чувствительности молекул-мишеней. Предсказуемое, дозозависимое действие. В основе НЛР типа А лежат "неспецифические" механизмы, такие как повреждение клеточных мембран, нарушение клеточного дыхания, угнетение синтеза белков, нарушение функционирования клеточного цикла и т.д. В некоторых случаях токсичность молекулы ЛС селективна по отношению к определенным органам (органотоксичность), а в других случаях возникает полиорганное поражение. Частоту и тяжесть определяют генетические факторы (фармакогенетика), иол и возраст, тяжесть течения основного заболевания. Зависят от длительности применения и способа введения ЛС. Характеризуются увеличением концентрации препарата в плазме выше терапевтического диапазона.
• Тип В. Неблагоприятные побочные реакции иммуноаллергического генеза. Возникают по типу аллергических реакций (иммунологический механизм). Непредсказуемы, не зависят от дозы, часто имеют серьезные последствия, обычно требуется прекращение приема ЛС. Патогенетически выделяют анафилактические реакции, цитотоксические реакции, реакции иммунных комплексов, гиперчувствительность замедленного типа.

Таблица 3.5

ЛС, вызывающие психические расстройства

Анафилактические реакции связаны с продукцией IgE, дегрануляцией тучных клеток и выделением медиаторов (гистамин, серотонин, лейкотриены). Вызываются антибиотиками, сульфаниламидами, НПВС и др. Проявляются в виде анафилактического шока, отека Квинке, крапивницы, бронхоспазма, кожных сыпей, конъюктивита.

Цитотоксические реакции связаны с активацией системы комплемента. Вызываются сульфаниламидами, производными пиразолона, фенотиазина, барбитуратами. Проявляются гемолитической анемией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией.

Реакции иммунных комплексов обусловлены образованием IgG и иммунных комплексов. Сопровождаются поражением различных тканей (артриты, нефрит, васкулит, миокардит, гепатит). Проявляются волчаночноподобным синдромом при применении новокаинамида и др.

Гиперчувствительность замедленного типа проявляется дерматотоксикозом или токсическим эпидермальным некролизом (синдром Лайелла). Синоним – синдром ошпаренной кожи, может возникнуть на фоне приема ЛС, таких как хлорпротиксен, и проявляется скарлатинозной эритемой, образованием булл и отторжением пораженных участков кожи. В тяжелых случаях человек может потерять до 80% кожных покровов. Другое проявление – синдром Стивенса – Джонсона (дермато-стоматоофтальмит), например, при применении доксициклина. Предотвратить его поможет тщательный сбор фармакологического анамнеза, в том числе и аллергологический, учитывая перекрестную аллергию.

Сравнение реакций первых двух типов приводится в табл. 3.6.

Таблица 3.6

Сравнительная характеристика НЛР типа А и типа В

• Тип С. Толерантность. Подавление выработки гормонов. Кумулятивные эффекты.
• Тип D. Канцерогенные и мутагенные ПД. Тератогенные ПД. "Талидомидовая" трагедия – применение талидомида у беременных в качестве седативного средства (1960-е гг.).

По степени риска ЛС для плода (тератогенность, эмбриотоксичность и фетотоксичность) ВОЗ использует шесть категорий: А, В, С, D, E, X.

Категория В: экспериментальные исследования не выявили тератогенного действия либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали лекарственные препараты, входящие в эту группу (инсулин, аспирин, метронидазол).

Категория С: на животных выявлено тератогенное или эмбриотоксическое действие препарата, контролируемых испытаний не проводилось либо действие препарата не изучено (изониазид, фторхинолоны, гентамицин, противопаркинсонические препараты, антидепрессанты).

Категория Е: синдром отмены – реакция организма, возникающая при прекращении или снижении приема ЛС и проявляющаяся ухудшением состояния пациента (развитием симптомов или состояний, на устранение которых было направлено действие препарата, а порой и возникновением качественно новых симптомов или состояний, отсутствовавших у пациента прежде). Примеры: повышение артериального давления после отмены гипотензивного препарата; усиление стенокардии после отмены антиангинальных средств, синдром отмены после внезапной отмены кортикостероидов. Механизм возникновения синдрома отмены при длительном приеме кортикостероидов, связанный с нарушением регуляции выделения эндогенных гормонов, представлен на рис. 3.2.

Рис. 3.2.

Категория X: доказано тератогенное действие препаратов этой группы, их прием противопоказан до и во время беременности (изотретиноин, карбамазепин, стрептомицин). К числу препаратов, применение которых противопоказано во время кормления грудью, относят:

• ципрофлоксацин (артропатии);
• хлорамфеникол (подавление костного мозга);
• радиоактивный йод (деструкция щитовидной железы);
• препараты золота (сыпь, нефрит, гепатит);
• циклофосфамид (нейтропения);
• йодсодержащие препараты;
• амиодарон (поражение щитовидной железы);
• андрогены;
• эрготамин (рвота, диарея);
• слабительные препараты (диарея).

Кроме того, необходимо помнить, что некоторые лекарственные препараты подавляют лактацию (бромкриптин, тиазидовые диуретики, комбинированные оральные контрацептивы), поэтому их применять у кормящих женщин также не следует.

Абстинентное состояние (синдром отмены) входит в структуру средней и конечной стадий зависимости от психоактивных веществ. Абстинентное состояние – группа симптомов различного сочетания и степени тяжести, возникающих при полном прекращении приема вещества или снижении его дозы после неоднократного, обычно длительного и (или) в высоких дозах употребления данного вещества. Начало и течение синдрома отмены ограничены во времени и соответствуют типу вещества и дозе, непосредственно предшествующей воздержанию. Синдром отмены может быть осложнен судорогами. Физические нарушения могут варьироваться в зависимости от употребляемого вещества. Также характерны для синдрома отмены психические расстройства (например, беспокойство, депрессия, расстройства спа). Обычно пациент указывает, что синдром отмены облегчается последующим употреблением вещества.

Например, синдром отмены, вызванный употреблением алкоголя, проявляется желанием употреблять алкоголь. Характерны тремор языка, век или вытянутых рук; потливость; тошнота или рвота. Отмечаются тахикардия или артериальная гипертензия, психомоторное возбуждение, головная боль, бессонница. Типично чувство недомогания или слабости. Возможны эпизодические зрительные, тактильные, слуховые галлюцинации или иллюзии; большие судорожные припадки; депрессивные и дисфорические расстройства.

Выделяются следующие диагностические критерии абстинентного состояния (синдрома отмены).

• 1. Должны иметься четкие данные о недавнем прекращении приема или снижении доз вещества после употребления этого вещества обычно в течение длительного времени и (или) в высоких дозах.
• 2. Симптомы и признаки соответствуют известным характеристикам состояния отмены конкретного вещества или веществ.
• 3. Симптомы и признаки не обусловлены медицинским расстройством, не имеющим отношения к употреблению данного вещества, и не могут быть лучше объяснены другим психическим или поведенческим расстройством.

Диагноз состояния отмены должен быть уточнен соответствующими пятизначными кодами. Синдром отмены соответствует классу V (психические расстройства и расстройства поведения, F10 – F19) Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Синдром отмены может быть вызван употреблением алкоголя, опиоидов, каннабиноидов, седативных или снотворных средств, кокаина, других стимуляторов (включая кофеин). Синдром отмены вызывает употребление табака, летучих растворителей, галлюциногенов, одновременное употребление нескольких наркотических средств и использование других психоактивных веществ. Диагноз наркомании ставится, если удается определить зависимость от психоактивных веществ, включенных в официальный Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации (Списки I, II, III) (постановление Правительства РФ от 30 июня 1998 г. № 681). К наркоманиям относится зависимость от опиоидов (F11), каннабиноидов (F12), кокаина (F14). Идентификация употребляемых психоактивных веществ осуществляется на основе заявления самого пациента, объективного анализа мочи, крови и т.д. или других данных (наличие у пациента наркотиков, клинические признаки и симптомы, сообщения из информированных третьих источников). Всегда желательно получить подобные данные более чем из одного источника. Объективные (лабораторные) анализы дают наиболее очевидные доказательства употребления психоактивных веществ в настоящее время или в недавнем прошлом, хотя возможности этого метода ограничены по отношению к прошлому употреблению или уровню употребления в настоящем.

Ряд заболеваний могут изменять тканевую чувствительность. Некоторые примеры приведены в табл. 3.7.

Таблица "3.7

Тканевая чувствительность

Необходимо помнить, что использование дешевых генериков, отличающихся от оригинальных препаратов содержанием вспомогательных веществ, также может повышать риск развития НПР. В стационаре НПР связаны чаще всего с назначением антибиотиков (до 25–30% всех побочных эффектов), химиотерапевтических средств, анальгетиков, психотропных средств, сердечных гликозидов, мочегонных антидиабетических ЛС, препаратов калия.

В амбулаторной практике НПР чаще вызывают следующие препараты:

• сердечные гликозиды;
• ГК-гормоны;
• гипотензивные средства;
• антикоагулянты;
• некоторые диуретики;
• антибиотики;
• нестероидные противовоспалительные средства;
• оральные контрацептивы.

Методы диагностики НПР.

• 1. Лекарственный анамнез. Диагностика НПР включает в себя сбор лекарственного анамнеза с установлением факта приема ЛС и биологически активных добавок (БАД) и установлением связи между НПР и фактом приема ЛС или БАД. Федеральный закон от 2 января 2000 г. № 29-ФЗ "О качестве и безопасности пищевых продуктов" утверждает, что БАД отнесены к пищевым продуктам, и определяет их как "...природные (идентичные природным) биологически активные вещества, предназначенные для употребления одновременно с пищей или введения в состав". Согласно приказу Минздрава России от 26 марта 2001 г. № 89 "О государственной регистрации новых пищевых продуктов, материалов и изделий парфюмерной и косметической продукции, средств и изделий для гигиены полости рта, табачных изделий" БАД не только выделены в отдельную группу, но и классифицированы па основе различных источников. Избыточное потребление БАД, содержащих эссепциальиые липиды (рыбий жир), природные минералы (йод), лекарственные растения, может сопровождаться НПР.
• 2. Установление связи между развившимся НПР и фактом приема. Необходимо установить время приема ЛС и время появления НПР. Определить соответствие вида НПР фармакологическому действию ЛС, а также частоту развития предполагаемого НПР в популяции и частоту регистрации НПР подозреваемого препарата. Лабораторное исследование.
• 3. Определение концентрации ЛС в плазме крови пациента. Проведение провокационных тестов с оценкой реакции на подозреваемый ЛС (подозреваемый препарат отменяют, с повторным назначением через 2–3 дня). При использовании препаратов с высокой молекулярной массой полезно использовать кожные тесты. Положительный результат подтверждает наличие антител IgE. Осторожно надо относиться к отрицательному результату, так как он может свидетельствовать либо об отсутствии специфических антител IgE, либо о неспецифичности реагента. При поражении органов проводят необходимый спектр лабораторных исследований (например, при поражении почек – анализ мочи, биохимический анализ крови и т.д.). Проводят комплекс исследований на маркеры активизации иммунобиологических механизмов – антинуклеарные антитела (лекарственная волчанка), метаболит гистамина в моче (реакции гиперчувствительного типа), определение триптазы (маркер активации тучных клеток), тест трансформации лимфоцитов.
• 4. Инструментальное исследование. В зависимости от клинического проявления НПР проводят дополнительные инструментальные исследования (электрокардиография, эхокардиография, электроэнцефалография, гастродуоденоскопия, спирометрия, рентгенография и т.д.).
• 5. Клиническое состояние больного в динамике. Ежедневная оценка самочувствия, с контролем объективного состояния больного.

Этапы исследований НЛР:

• доклинические (экспериментальные) исследования – изучение острой и хронической, а также специфической токсичности нового ЛС;
• клинические испытания;
• пострегистрационные исследования;
• спонтанные сообщения.

Вот некоторые примеры ППР, выявленные методом спонтанных сообщений:

• β-блокаторы – диплопия;
• циннаризин – экстрапирамидные расстройства;
• эналаприл – ангионевротический отек;
• фенилбутазон – агранулоцитоз;
• астемизол – аритмии.

Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его территориальным органам обо всех случаях нежелательных лекарственных реакций и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям, содержащимся в инструкциях по их применению. За несообщение или сокрытие сведений лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или уголовную ответственность в соответствии с законодательством РФ.

В России активно работают 20 региональных центров мониторинга за безопасностью (нс во всех регионах); Федеральный центр мониторинга за безопасностью ЛС находится в Москве. Международный центр НЛР находится в Упсале (Швеция).

• Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств / под ред. А. Т. Бурбелло. СПб., 2008.
• Wade О. L. Beeley L. Adverse reaction to drugs. 2πί| ed. London, 1976.
• Rawlins M., Thompson U". Mechanisms of adverse drug reactions // Davies D. (ed.). Textbook of adverse drug reactions. N. Y.: Oxford University Press 1991. P. 18–45.
• Royer R. J. Mechanism of action of ADRs: an overview // Pharmacoepidemiology and Drug Saf. 1997. 6. Suppl. 3. P. 843-850.